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1、参考系统在临床检验质量控制和改进中的作用陈文祥卫生部临床检验中心卫生部北京医院老年医学研究所临床检验标准化的必要性临床工作的需要临床检验行业的工作目标国际发展趋势肌酐测定正确性验证“欧洲市场实际肌酐分析正确性验证显示令人失望、需大幅改进的变异性”Delanghe,et al.Clin Chem Lab Med 2008;46:13196种血清酶正确性验证和溯源性评价Jansen,et al.Clin Chim Acta 2006;368:160临床检验三质量环节方法建立与生产(研发者,厂家)方法使用(临床实验室)外部质量评价(室间质评机构)参考系统的作用方法建立与生产(研发者,厂家)方法使用(
2、临床实验室)外部质量评价(室间质评机构)参考系统的作用方法建立与生产(研发者,厂家)方法使用(临床实验室)外部质量评价(室间质评机构)临床化学准确性：谁将吻醒“睡美人”？Accuracy in clinical chemistry who will kiss Sleeping Beauty awake?Thienpont,et al.Clin Chem Lab Med 2008;46(9):12201222临床化学准确性：“睡美人”哪儿去发现那个王子？面临那些挑战？概念、技术和组织挑战(组织方面)原动力来自何方？显然，行业呼吁是不够的，即便欧洲法规也没起到预期作用原动力应来自方法提供者“方法建
3、立者王子们”，吻醒临床化学“睡美人”欧盟关于体外诊断器具指令Directive 98/79/EC of the European Parliament and of the Council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices(for implementation in the member states by December 2003)ANNEX IESSENTIAL REQUIREMENTSA.GENERAL REQUIREMENTS.3.(The devices)must achieve the perfor
4、mances,in particular,where appropriate,in terms of analytical sensitivity,diagnostic sensitivity,analytical specificity,diagnostic specificity,accuracy,repeatability,reproducibility,including control of known relevant interference,and limits of detection,stated by the manufacturer.The traceability o
5、f values assigned to calibrators and/or control materials must be assured through available reference measurement procedures and/or available reference materials of a higher order“器具必须达到声称的分析和诊断灵敏度、特异性、准确性、重复性、重现性等性能，包括已知干扰的控制、检测限等。”“校准物和/或质控物的定值，必须通过已有的高一级的参考测量程序和/或参考物质，保证其溯源性。”体外诊断试剂注册管理办法(试行)(200
6、7)首次注册申报资料要求(15项).3.综述资料(2)产品描述：包括产品所采用的技术原理，主要原材料的来源及制备方法，主要生产工艺过程，质控品、标准品(校准品)的制备方法及溯源情况。.9.分析性能评估资料(1)一般情况下，分析性能评估包括分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、批内不精密度、批间不精密度等项目。溯源性的建立,ISO 17511基本上是参考系统应用过程(校准)所有方法测量相同的量(常规方法有足够特异性)校准物对有关方法须有互通性溯源性确认与准确度有关的方法性能临床检验测量溯源链,ISO 17511参考系统(方法或物质)的作用(1)：常规方法校准 两种HDLC直接法与 UC/
7、HPLC法比较方法特异，但存在校准偏差可通过溯源使结果准确方法不特异不能通过溯源解决结果不准确问题参考系统(方法)的作用(2)：常规方法特异性评价EP14方案；胆固醇市售校准物、质控物，自制水溶液参考系统(方法)的作用(3)：物质互通性评价HPLC(mmol/L)Enzymatic B(mmol/L)121086420121086420HPLC(mmol/L)Enzymatic D(mmol/L)121086420121086420为什么互通性？(a)互通？互通？为什么互通性？(b)互通！互通！为什么互通性？(c)互通！互通！为什么互通性？17511情况a情况c情况b互通性问题不仅仅是物质问题
8、，更是方法问题(特异性、测量能力等)参考系统(方法)的作用(4)：溯源性确认ID-GC/MSEnzymaticR2=122201816141210864202220181614121086420血清尿素，酶法 vs.ID-GC/MS HDL-C，直接法 vs.UC/HPLC参考系统的作用方法建立与生产(研发者,厂家)方法使用(临床实验室)外部质量评价(室间质评机构)CNAS CL-002(ISO 15189)5.5 检验程序使用经确认的程序，性能适合其预期用途(5.5.2)用于检验之前予以评估，证实可给出满意结果(5.5.2)5.6 检验程序的质量保证运行内部质量控制体系(5.6.1)适用且可
9、能时，评定检验结果的不确定度(5.6.2)实施校准和正确度验证计划，保证结果溯源性。如果无法实现或不适用，采用其他方式保证结果的可信度(5.6.3)参加如外部质量评价计划(5.6.4)The U.S.CLIA RulesSec.493.1253 Standard:Establishment and verification of performance specifications(a)Applicability.Laboratories are not required to verify or establish performance specifications for any tes
10、t system used by the laboratory before April 24,2003.(b)-(1)Verification of performance specifications.Each laboratory that introduces an unmodified,FDA-cleared or approved test system must do the following before reporting patient test results:(i)Demonstrate that it can obtain performance specifica
11、tions comparable to those established by the manufacturer for the following performance characteristics:(A)Accuracy(B)Precision(C)Reportable range of test results for the test system(ii)Verify that the manufacturers reference intervals(normal values)are appropriate for the laboratorys patient popula
12、tion.(2)Establishment of performance specifications.Each laboratory that modifies an FDA-cleared or approved test system,or introduces a test system not subject to FDA clearance or approval(including methods developed in-house and standardized methods such as text book procedures,Gram stain,or potas
13、sium hydroxide preparations),or uses a test system in which performance specifications are not provided by the manufacturer must,before reporting patient test results,establish for each test system the performance specifications for the following performance characteristics,as applicable:(i)Accuracy
14、.(ii)Precision.(iii)Analytical sensitivity.(iv)Analytical specificity to include interfering substances.(v)Reportable range of test results for the test system.(vi)Reference intervals(normal values).(vii)Any other performance characteristic required for test performance.a)修改FDA批准方法b)未经FDA批准方法c)经批准，但
15、厂家未提供性能指标FDA批准方法医疗机构临床实验室管理办法(2006)第三章 医疗机构临床实验室质量管理.第二十四条 医疗机构临床实验室应当保证检测系统的完整性和有效性，对需要校准的检验仪器、检验项目和对临床检验结果有影响的辅助设备定期进行校准。医疗机构临床实验室管理办法三级甲等医院考核检查表3章24条：20.1 是否对检测系统(仪器设备、试剂、校准品)进行了有效性的评价？包括对准确度、精密度、分析测量范围、参考范围、分析干扰等的评估。20.2 每个项目是否具备详尽的校准程序？是否记录了校准结果?20.3 是否能提供校准品的溯源证明?20.4 是否建立了分析测量范围的验证程序?20.5 是否验
16、证了分析测量范围?20.6 对于定性试验，在首次用于检测患者标本之前，是否建立了临界值？在此之后，是否每6个月进行一次临界值的验证?20.7 实验室是否至少用20份健康人群标本验证现所使用的参考区间?20.8 如果由实验室制定参考值区间，每一分层的参考人群是否至少有120例样本?20.9 是否建立了稀释（或浓缩）程序、明确了稀释剂和稀释方法，用于处理临床可报告范围超过可测量范围的情况?Appendix C of the State Operation Manual(SOM)Survey Procedures and Interpretive Guidelines for Laboratorie
17、sand Laboratory ServicesD5421准确度验证方式 分析参考(标准)物质 与参考方法对比 与能给出临床有效结果的方法进行分割样品对比关于准确性验证方式与参考方法对比理想方式分析可互换的标准物质方便、有效的方式常规方法对比不少情况下目前唯一可行的方式准确性验证：参考方法的作用美国疾病控制预防中心(CDC)胆固醇参考方法实验室网络(CRMLN)临床实验室认证计划(http:/www.cdc.gov/labstandards/crmln.htm)美国临床化学会(AACC)糖化血红蛋白标准化计划(NGSP)水平I和水平II实验室认证计划(http:/www.ngsp.org/ng
18、sp.html)与参考方法对比，新鲜样品，定期进行准确性验证：标准物质的作用美国疾病控制预防中心(CDC)血脂标准化计划(LSP)(http:/www.cdc.gov/labstandards/lsp.htm)美国病理工作者协会(CAP)准确性调查(Accuracy Based Surveys)(http:/www.cap.org/apps/cap.portal)新鲜冰冻样品，参考方法定值参考系统的作用方法建立与生产(研发者,厂家)方法使用(临床实验室)外部质量评价(室间质评机构)关于外部质量评价通用质量保证和改进措施获得机构/方法间结果可比性信息临床实验室检验质量评价检验试剂/方法上市后质量
19、监测教育功能管理功能外部质量评价及其现状需多水平质评材料，需运输，需足够频率成本和可行性因素多为冻干材料(稳定性和成本)含外援性添加物(稳定性、多水平、成本)互通性问题同系统/方法组评价靶值可靠性问题理想的外部质量评价多水平实际病人样品参考方法定值可行性(样品和运输成本，样品来源)?ISO 175111 ScopeThis European Standard specifies how to assure the metrological traceability of values assigned to calibrators and control materials intended
20、to establish or verify trueness of measurement.The calibrators and control materials are those provided by the manufacturers as part of,or to be used together with,in vitro diagnostic medical devices.EQA(survey)samples,with proven commutability,whose values have been assigned by means of internation
21、ally agreed reference measurement systems or internationally agreed conventional reference measurement systems fall within the scope of this European Standard.1 范围.具有被证实的互通性，用国际认同的参考测量系统或国际承认的约定参考测量系统定值,用于外部质量评价的样品，属本标准范围EN 14136:2004 Use of external quality assessment schemes in the assessment of t
22、he performance of IVD procedures4 Design requirements for EQAS4.1 The EQAS organization shall provide survey samples that simulate as closely as possible the relevant properties of the samples on which the diagnostic procedures are intended to be used.4.4 Note 2 The EQA organization should have,if a
23、ppropriate,access to laboratories.which can assign reference measurement procedure values.质评样品应尽量接近实际样品用参考方法定值Original Intent of CLIA88 was to Standardize Results amongst LaboratoriesTarget value for quantitative tests:1.Mean of Participants 2.Definitive or Reference MethodExceptions(peer-group eval
24、uated):1.No Reference Method Available 2.Biases not observed with patient samplesCDC Proficiency Testing Working Group(PTWG)2008 Review of Proficiency Testing Services for Clinical Laboratories in the United StatesRecommendations12.PT Providers should provide samples that mimic patient samples as mu
25、ch as possible with a minimum of artificial matrix effects.13.Small adjunct studies using fresh frozen samples from a single patient should be conducted in conjunction with routine PT to identify and characterize unrecognized testing problems.外部质量评价研究课题计划设计互通性：有无?多大？物质原因还是方法原因?靶值确定参考方法的作用几个有关问题以上讨论主要针对部分定量检验项目参考方法仅限小分子和少量蛋白类检验项目(但包括了多数常规检验项目)无参考方法项目标准化尚面临较大困难互通标准物质目前尚十分有限参考方法和物质建立和应用是主要研究课题之一参考系统应用机制的建立分析质量指标的制定谢谢关注欢迎批评指正