《抗菌药物药代药效及其不良反应—刘世霆教授 PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗菌药物药代药效及其不良反应—刘世霆教授 PPT课件.ppt（90页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、抗菌药物药代抗菌药物药代/药效动力学药效动力学及不良反应及不良反应刘世霆刘世霆南方医科大学南方医院药学部南方医科大学南方医院药学部2011.09.27内容内容药物代谢动力学药物代谢动力学药物效应动力学药物效应动力学抗菌药物药代抗菌药物药代/药效动力学药效动力学抗菌药物不良反应及附加损害抗菌药物不良反应及附加损害药物代谢动力学药物代谢动力学 简称药动学简称药动学，主要研究药物主要研究药物的的体内过程体内过程及及体内药物浓度随时体内药物浓度随时间变化的规律间变化的规律。药物的体内过程药物的体内过程药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物体内过程包括药物的
2、药物体内过程包括药物的吸收吸收(absorption)absorption)、分布分布(distribution)distribution)、代谢代谢(metabolism)metabolism)和和排泄排泄(excretion)excretion)，即即ADMEADME四个基本过程。四个基本过程。代谢和排泄代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除统称为消除(elimination)elimination)。药物的体内过程药物的体内过程 药物转运药物转运主动转运主动转运 Active TransportActive Transport简单扩散简单扩散易化
3、扩散易化扩散被动转运被动转运Passive Transport胃肠道给药胃肠道给药方式 吸收部位口服（per per osos）小肠粘膜舌下（sublingualsublingual）颊粘膜直肠（per rectumper rectum）直肠粘膜首过消除首过消除 first pass elimination药物的体内过程药物的体内过程加替沙星片n加替沙星的平均血清浓度在0.25h时为(0.210.11)mg/L,n1.5h时迅速升至(1.120.24)mg/L,n以后逐步降低,在36h时为(0.0310.010)mg/Ltmax(1.080.38)hCmax=(1.090.18)mg/L肠外给
4、药肠外给药静脉注射静脉注射 intravenous injection,iv静脉滴注静脉滴注 intravenous infusion,iv in drop肌内注射肌内注射 intramuscular injection，im皮下注射皮下注射 subcutaneous injection,sc药物的体内过程药物的体内过程克林霉素磷酸酯注射液nt1/2=11h分布分布 药物通过血液循环向全身各部输送的过程药物通过血液循环向全身各部输送的过程 影响因素影响因素：与组织蛋白的亲和力与组织蛋白的亲和力局部血流量局部血流量血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率特殊细胞屏障特殊细胞屏障（血脑血脑、血眼血眼、胎盘胎盘
5、 ）药物的体内过程药物的体内过程生物转化生物转化药物作为外源性物质在体内发生化学结构药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢的改变称为生物转化或药物代谢主要器官主要器官肝脏肝脏本质：药物在体内温和环境中经酶促作用本质：药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物产生生物化学反应形成新的化合物药物的体内过程药物的体内过程生物转化生物转化相 氧化、还原氧化、还原、水解水解，极性增加，极性增加，大多数药物失活大多数药物失活 主要酶：主要酶：肝药酶肝药酶(cytochrome P450,CYP)相 结合结合(conjugation)conjugation)，极性
6、进一步增加，极性进一步增加 主要酶：葡萄糖醛酸转移酶主要酶：葡萄糖醛酸转移酶药物的体内过程药物的体内过程排泄排泄药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。主要器官：肾脏大多为被动转运，少数属于主动转运少数属于主动转运药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成不良反应值，同时又会造成不良反应 药物的体内过程药物的体内过程基本参数生物利用度（生物利用度（F F）达峰时间（达峰时间（T Tmaxmax）血药峰浓度（血药峰浓度（C Cmaxmax）表观分布容积（表观分布容积（V Vd d）消除半衰期（消除半衰期（t t 1/21/2）稳
7、态浓度稳态浓度(CssCss)浓度曲线下面积（浓度曲线下面积（AUC)AUC)药物浓度-时间曲线 药物效应动力学药物效应动力学研究药物对机体的作用与浓度的关系研究药物对机体的作用与浓度的关系在整体、系统、器官、细胞及分子水平在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制上阐明药物的作用和作用机制机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化药理效应药理效应药药物物靶点靶点结合结合药物作用药物作用药物的作用机制药物的作用机制用药剂量用药剂量体循环中药物浓度体循环中药物浓度作用位点药物浓度作用位点药物浓度毒性毒性疗效疗效转运常数转运常数K K12 12 K K2121分
8、布于组织分布于组织中的药物中的药物药物的体内处置过程消除消除(KeKe)Cl=Ke/C药效学药效学(PD)(PD)药动学药动学(PK)(PK)吸收吸收KaKa药理效应药理效应代谢代谢临床反应临床反应排泄排泄conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc.Effect药动药动/药效动力学药效动力学药动药动/药效动力学药效动力学药动学/药效动力学参数AUC024/MIC(AUIC)Cmax/MICTMICPAEPK/PDPK/PD参数与临床
9、疗效关系参数与临床疗效关系 根据根据PK/PDPK/PD参数的特点参数的特点按抗菌活性分类按抗菌活性分类第一类：时间依赖性抗菌剂第一类：时间依赖性抗菌剂-内酰胺类内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类霉烯类)，克林和大环、四环、万古霉素。，克林和大环、四环、万古霉素。在在 MIC4-5 MIC4-5 倍时倍时,杀菌率即处于饱和杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过血药浓度超过MICMIC时间（时间（TMIC)TMIC)是与临床疗效是与临床疗效相关的主要参数相关的主要参数第二类：浓度依赖性抗菌药物第二类：浓度依
10、赖性抗菌药物有持续的后效应有持续的后效应氨基糖苷类、氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大菌率及杀菌范围也越大2424小时小时AUC/MICAUC/MIC、峰浓度峰浓度/MIC/MIC是疗效相关是疗效相关的主要参数的主要参数PK/PD参数与临床疗效关系参数与临床疗效关系氨氯地平和硝苯地平引起的兔基底动脉松弛作用氨氯地平和硝苯地平引起的兔基底动脉松弛作用Gaviraghi&Trist,1995K+60mM氨氯地平氨氯地平 1nMK+60mM清洗清洗60分钟分钟硝苯地平硝苯地平 10nMK+6
11、0mMK+60mM清洗清洗30分钟分钟1min1min1g1g手术时间长短与用药对手术时间长短与用药对SSISSI的影响的影响手手术术持持续续时时间间头孢唑啉头孢唑啉#头孢唑啉头孢唑啉头孢替坦头孢替坦#1g iv,单次单次1g iv,2次次1g iv,单次单次3hr6.1%*1.3%1.3%*与其它两组相比与其它两组相比，p0.05#半衰期半衰期1.52hr#半衰期半衰期3.54hr（surgical site infection,SSI)surgical site infection,SSI)，Scher Scher Scher Scher 观察观察观察观察801801801801例例例例清
12、洁清洁清洁清洁-污染手术，发现若手术时间长于污染手术，发现若手术时间长于污染手术，发现若手术时间长于污染手术，发现若手术时间长于3hr3hr3hr3hr，追加，追加，追加，追加1 1 1 1个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率（个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率（个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率（个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率（Am J Am J Am J Am J Surg,1997,63:59Surg,1997,63:59Surg,1997,63:59Surg,1997,63:59）静脉注射青霉素静脉注射青霉素G G 日剂
13、量日剂量800WU800WU（4790mg4790mg）下的下的药效时间特性药效时间特性浓度依赖性药物浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类氨基糖苷类、氟喹诺酮类主要评价参数：主要评价参数：AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)、C Cmaxmax/MIC/MIC抗菌药物应用的有效性抗菌药物应用的有效性浓度依赖型的抗生素浓度依赖型的抗生素ForrestForrest研究发现，研究发现，6464例使用喹诺酮类治疗的例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中肺炎患者中AUCAUC0-240-24/MIC/MIC125125时，疗效和细菌时，疗效和细菌清除率为清除率为42%42%和
14、和26%,26%,当当AUCAUC0-240-24/MIC/MIC125125时，时，两者分别为两者分别为8080和和82%82%，因此认为，因此认为,AUC,AUC0-0-2424/MIC/MIC为为125125时为抗肺炎链球菌的最低有效值时为抗肺炎链球菌的最低有效值抗菌药物应用的有效性抗菌药物应用的有效性浓度依赖型的抗生素浓度依赖型的抗生素抗菌药物的不良反应和附加损害抗菌药物的不良反应和附加损害抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应抗菌药物的附加损害抗菌药物的附加损害抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应源于化学药物的结构特征，类似一般药物源于化学药物的结构特征，类似一般药物不良反应，不良反应
15、，包括：毒性作用、过敏反应、特异性遗传素质反应、致癌、致畸、致突变等。抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应根据根据WHO：因药品不良反应而住院的病人：因药品不良反应而住院的病人：0.3%0.5%住院病人住院病人ADR的发生率：的发生率：10%20%住院病人因药物不良反应死亡者：住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%2.9%抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应药物药物不良反应不良反应5 54.2%4.2%6-106-107.6%7.6%11-1511-1524.2%24.2%16-2016-2040%40%2006年北京市药品不良反应报表情况分析年北京市药品不良反应报表情况分析报表总数：报表总
16、数：12740份药品不良反应报表份药品不良反应报表涉及药品涉及药品880种。种。按照药品分类统计：按照药品分类统计：化学药累计化学药累计15506例，占例，占87.0；中（成）药累计中（成）药累计2242次，占次，占12.6%，生物制品累计生物制品累计68次，占次，占0.4%。化学药中排在前三位的：化学药中排在前三位的：抗微生物药，分别占全部累计频次的抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的.%。循环系统用药，循环系统用药，6.1%。南方医院不良反应前南方医院不良反应前10位药品位药品药品名称药品名称频次频次头孢美
17、唑注射剂头孢美唑注射剂33氯化钠注射液氯化钠注射液20克林霉素注射液克林霉素注射液15葡萄糖注射液葡萄糖注射液15炎琥宁注射剂炎琥宁注射剂12左氧氟沙星注射液左氧氟沙星注射液12头孢哌酮他唑巴坦注射剂头孢哌酮他唑巴坦注射剂11洛美沙星粉针洛美沙星粉针10头孢硫咪注射剂头孢硫咪注射剂10头孢替安注射剂头孢替安注射剂10青霉素类主要不良反应青霉素类主要不良反应青霉素青霉素哌拉西林哌拉西林苯唑西林苯唑西林青霉素类主要不良反应青霉素类主要不良反应过敏性反应过敏性反应泌尿系统反应泌尿系统反应青霉素类主要不良反应青霉素类主要不良反应过敏反应过敏反应内酰胺类抗生素过敏反应发生率。内酰胺类抗生素过敏反应发生率
18、。大多数为迟发型过敏反应大多数为迟发型过敏反应。主要表现为皮疹、发热、溶血。主要表现为皮疹、发热、溶血及血清病样反应。及血清病样反应。少数为速发型过敏反应少数为速发型过敏反应：万分之一发病率其中是：万分之一发病率其中是致命的。主要表现：给药后致命的。主要表现：给药后1 1小时内出现的荨麻疹、血管小时内出现的荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛或过敏症状等。这类患者禁用神经性水肿、支气管痉挛或过敏症状等。这类患者禁用内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。口服青霉素类过敏反应：口服青霉素类过敏反应：方世平方世平1,1,杨宝玉杨宝玉2,2,潘振宇潘振宇1,1,王燕平王燕平3 3，青霉素类口服制剂不良反应系统
19、性定量分，青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析，中国药房析，中国药房2004 2004 年第年第15 15 卷第卷第9 9 期期青霉素类口服制剂不良反应青霉素类口服制剂不良反应(阿莫西林、青霉素阿莫西林、青霉素钾和氨苄西林钾和氨苄西林)所致的所致的ADR 共计共计334 例，其中男性例，其中男性121 例例,女性女性213 例；例；ADR 以药疹为主以药疹为主(74.155%)；73.15%过过敏性休克是首次服药后敏性休克是首次服药后30 分钟以内发生；以阿莫西林分钟以内发生；以阿莫西林的的ADR 报道最多。报道最多。73.15%是首次口服后是首次口服后30 分钟以内发生分钟以内发生,具有典
20、型具有典型的过敏性休克的特征的过敏性休克的特征血压下降。发生最早的是口服血压下降。发生最早的是口服1 分钟后，血压迅速下降至零。多次口服后迟发性过分钟后，血压迅速下降至零。多次口服后迟发性过敏性休克最长时间为口服后敏性休克最长时间为口服后6h，继皮疹后发生休克症，继皮疹后发生休克症状。状。31 例经及时抢救恢复，例经及时抢救恢复，3 例死亡。例死亡。青霉素类药物致泌尿系统不良反应青霉素类药物致泌尿系统不良反应方方法：对近法：对近10年来国内公开发表的有关青霉素类药物致泌年来国内公开发表的有关青霉素类药物致泌尿系统不良反应文献进行整理、分析。尿系统不良反应文献进行整理、分析。结果：不良反应病例共
21、结果：不良反应病例共57 例例,包括急性肾功能衰竭包括急性肾功能衰竭12 例例（死亡（死亡1例）、血尿例）、血尿3 例、尿蛋白异常例、尿蛋白异常29 例、尿崩症和例、尿崩症和尿潴留尿潴留5 例、肾绞痛例、肾绞痛3 例、急性间质性肾炎例、急性间质性肾炎5 例。例。曹健曹健*,张恩娟张恩娟#,卢来春卢来春,刘同华，青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析，中国药房刘同华，青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析，中国药房2006 年第年第17 卷第卷第4 期期头孢菌素类主要不良反应头孢菌素类主要不良反应头孢噻吩头孢噻吩头孢孟多头孢孟多头孢哌酮头孢哌酮头孢拉定头孢拉定头孢菌素类主要不良反应头孢菌素类主要不良反应
22、过敏反应过敏反应 头孢菌素类药物可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、头孢菌素类药物可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等不良反应。头孢血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等不良反应。头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应的交叉过敏反应(36%)(36%)。因此，对青霉素过敏及过敏体质者应慎。因此，对青霉素过敏及过敏体质者应慎用，用，胃肠道反应和菌群失调胃肠道反应和菌群失调 多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。头孢菌素类药物对肠
23、道菌群有较强的抑制作用，长期振等反应。头孢菌素类药物对肠道菌群有较强的抑制作用，长期或大剂量使用头孢菌素类抗生素可致菌群失调，引起维生素或大剂量使用头孢菌素类抗生素可致菌群失调，引起维生素B B族族和和K K缺乏。另外，也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感缺乏。另外，也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。肝毒性肝毒性 多数头孢菌素大剂量使用可导致氨基转移酶、碱性磷酸多数头孢菌素大剂量使用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值的升高。酯酶、血胆红素等值的升高。造血系统毒性造血系统毒性 头孢菌素偶可致红细胞或白细胞减少
24、、血小板减头孢菌素偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。以及急性溶血性贫血、再生障碍性贫血、少、嗜酸性细胞增多等。以及急性溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜。紫癜。肾损害肾损害 绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氨、血肌绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表现为血尿、尿潴留、尿频尿酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表现为血尿、尿潴留、尿频尿急、急性肾炎、肾功能衰竭等。其中头孢噻啶的肾损害作用最显急、急性肾炎、肾功能衰竭等。其中头孢噻啶的肾损害作用最显著。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素、右旋糖苷合用，著。头孢菌素与高效利尿药
25、或氨基糖苷类抗生素、右旋糖苷合用，肾损害显著增强。肾损害显著增强。神经系统损害神经系统损害:表现为头痛、三叉神经痛、锥体外系反应、脑水表现为头痛、三叉神经痛、锥体外系反应、脑水肿、颅内压增高、神经炎、癫痫、惊厥、抽搐，产生幻觉、兴奋肿、颅内压增高、神经炎、癫痫、惊厥、抽搐，产生幻觉、兴奋多语等。（亚胺培南有中枢兴奋反应）多语等。（亚胺培南有中枢兴奋反应）与乙醇联用产生与乙醇联用产生“双硫醒双硫醒”样反应样反应 双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生不适反应而用于戒酒。含硫甲基四氮使饮酒者体内乙醛蓄积产生不适反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒
26、的功能。当与乙醇联合应用时（喝唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇联合应用时（喝酒或者接触酒精等），也可引起体内乙醛蓄积而呈酒或者接触酒精等），也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状醉酒状”。头孢菌素类药物头孢菌素类药物653 例不良反应分析例不良反应分析收集、分析近收集、分析近10 年（年（1991 2002）国内文献报道的）国内文献报道的653 例例头孢菌素类药物致不良反应病例。头孢菌素类药物致不良反应病例。不良反应类型不良反应类型 例数例数泌尿系统损害172过敏反应合计144（其中9例由于过敏性休克致死）神经系统损害62二重感染55消化系统损害46肤皮及粘膜损害43血液系统损害33心血管
27、系统损害29呼吸系统损害13其他56合计合计 653彭芳辰1,史岑2,史双来，头孢菌素类药物头孢菌素类药物653 例不良反应分析例不良反应分析，中国药房2003年第14卷第6期头孢菌素类主要不良反应头孢菌素类主要不良反应头孢哌酮导致严重胃出血头孢哌酮导致严重胃出血患者：男，患者：男，5252，椎管脓肿伴不全瘫。，椎管脓肿伴不全瘫。核磁确定脓肿部位，胃镜正常。核磁确定脓肿部位，胃镜正常。白细胞：白细胞：111011109 9/L/L，凝血酶时间正常凝血酶时间正常(12.8s)(12.8s)。头孢哌酮钠头孢哌酮钠 4g4g，bid.bid.静滴。手术日开始使用。静滴。手术日开始使用。用药一周后，胃
28、管内出现新鲜血。出血第二天凝血酶用药一周后，胃管内出现新鲜血。出血第二天凝血酶时间时间58.4s58.4s。使用止血敏、止血芳酸、洛赛克、凝血使用止血敏、止血芳酸、洛赛克、凝血酶等治疗。输血酶等治疗。输血2400ml2400ml。头孢哌酮钠共使用头孢哌酮钠共使用1515天，才改为头孢他定和万古霉素。天，才改为头孢他定和万古霉素。改药改药3 3天后，患者死于成人呼吸窘迫综合症。天后，患者死于成人呼吸窘迫综合症。氨基糖苷类主要不良反应氨基糖苷类主要不良反应耳毒性：耳毒性：前庭功能失调：卡那霉素、链霉素、庆大霉素。前庭功能失调：卡那霉素、链霉素、庆大霉素。耳蜗神经损害：卡那霉素、阿米卡星。耳蜗神经损
29、害：卡那霉素、阿米卡星。肾毒性：主损害近端肾小管，可出现蛋白尿、管型尿，红细胞、尿量减少或肾毒性：主损害近端肾小管，可出现蛋白尿、管型尿，红细胞、尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多。联用头孢菌素以及右旋增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多。联用头孢菌素以及右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。糖酐可加强本类药物的肾毒性。卡那卡那=西索庆大阿米妥布链霉素西索庆大阿米妥布链霉素神经肌肉阻滞：具有类似箭毒的阻滞乙酰胆碱和络合钙离子作用，能引起心神经肌肉阻滞：具有类似箭毒的阻滞乙酰胆碱和络合钙离子作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。可用新斯的明和钙剂对抗。以链霉素和卡那霉素发生肌抑
30、制、呼吸衰竭等。可用新斯的明和钙剂对抗。以链霉素和卡那霉素发生率为多。肌无力症和接受肌肉松驰药者禁用。率为多。肌无力症和接受肌肉松驰药者禁用。其它：唇、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。菌群失调、胆红素其它：唇、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。菌群失调、胆红素上升。口服可引起脂肪性腹泻。上升。口服可引起脂肪性腹泻。大环内酯类不良反应大环内酯类不良反应肝损害肝损害胃肠道反应胃肠道反应克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素ADR 表现表现 例数例数 构成比构成比(%)胃肠道反应胃肠道反应 9 2.94过敏反应过敏反应 26 8.50过敏性休克过敏
31、性休克 8 2.61过敏性紫癜过敏性紫癜 6 1.96肝损害肝损害 218 71.24心脏毒性心脏毒性 9 2.94肾损害肾损害 9 0.65耳毒性耳毒性 2 1.96神经系统毒性神经系统毒性 6 1.96静脉炎静脉炎 6 2.29出血性结肠炎出血性结肠炎 7 0.33上消化道出血上消化道出血 1 0.98黑舌黑牙黑舌黑牙 1 0.33低血压低血压 1 0.33血液系统血液系统 3 0.98总例数总例数 306 100红霉素、白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素ADR 表现表现 例数例数 构成比构成比(%)胃肠道反应胃肠道反应 1114 81.61上消化道出血上消化道出血 2 0.15过敏反应过敏反应
32、107 7.84过敏性休克过敏性休克 31 2.27过敏致死过敏致死 3 0.22 过敏性紫癜过敏性紫癜 7 0.51 过敏性肺炎过敏性肺炎 4 0.29过敏性结膜炎过敏性结膜炎 3 0.22肝损害肝损害 5 0.37心脏毒性心脏毒性 19 1.39肾损害肾损害 9 0.66耳毒性耳毒性 9 0.66 神经系统毒性神经系统毒性 28 2.05肥厚性幽门狭窄肥厚性幽门狭窄 7 0.51呼吸系统损害呼吸系统损害 4 0.29黑舌黑牙黑舌黑牙 1 0.07急性关节炎急性关节炎 2 0.15血液系统血液系统 2 0.15其它其它 8 0.59总计总计 1365 100四环素类主要不良反应四环素类主要不
33、良反应消化道反应消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。肝损害：肝损害：恶心、呕吐、黄疸、肝酶升高、呕血、便血等，恶心、呕吐、黄疸、肝酶升高、呕血、便血等，严重者可致昏迷而死亡。严重者可致昏迷而死亡。肾损害：肾损害：血尿素氮、肌酐值升高、多见于原有肾功能不血尿素氮、肌酐值升高、多见于原有肾功能不良者。良者。影响牙和骨骼发育：影响牙和骨骼发育：8岁以下儿童禁用、孕妇禁用、哺岁以下儿童禁用、孕妇禁用、哺乳期妇女慎用。乳期妇女慎用。过敏反应：过敏反应：皮疹、荨麻疹、药热、哮喘、光感性皮炎。皮疹、荨麻疹、药热、哮喘、光感性皮炎。菌群失调：菌群失调：由于为广谱抗菌药。由于为广谱抗菌
34、药。林可胺类不良反应林可胺类不良反应胃肠道反应：胃肠道反应：口服或注射给药均可发生，表现为纳差、恶心、呕口服或注射给药均可发生，表现为纳差、恶心、呕吐、胃部不适、舌尖或肛门瘙痒和腹泻，后者多于用药后吐、胃部不适、舌尖或肛门瘙痒和腹泻，后者多于用药后310 d内发生，严重者可引起伪膜性肠炎。内发生，严重者可引起伪膜性肠炎。肝脏损害：肝脏损害：大剂量可致转氨酶升高、胆红素升高和肝脏病理改变。大剂量可致转氨酶升高、胆红素升高和肝脏病理改变。过敏反应：过敏反应：药疹、皮炎、黏膜溃疡、血管神经性水肿、血清病及药疹、皮炎、黏膜溃疡、血管神经性水肿、血清病及日光过敏等。有时致哮喘、嗜酸粒细胞增多、血小板减少
35、性紫癜日光过敏等。有时致哮喘、嗜酸粒细胞增多、血小板减少性紫癜等。等。心血管反应：心血管反应：大剂量快速静脉注射可致血压下降、心电图改潮红大剂量快速静脉注射可致血压下降、心电图改潮红及发热感等及发热感等,甚至可致心跳骤停。本药不可直接静脉推注甚至可致心跳骤停。本药不可直接静脉推注,宜稀释宜稀释后静脉点滴后静脉点滴,滴速要慢。滴速要慢。有神经肌肉阻滞作用。有神经肌肉阻滞作用。其他其他:可致口周麻木、耳鸣、眩晕等。可致口周麻木、耳鸣、眩晕等。林可霉素不良反应林可霉素不良反应 2003 2003 年第年第1 1 季度季度,国家药品不良反应监测中心报道该药国家药品不良反应监测中心报道该药ADR ADR
36、 病病例例144 144 例。其中严重例。其中严重ADR:ADR:呼吸困难呼吸困难2 2 例。例。听力下降听力下降7 7 例例(18(左氧氟沙星左氧氟沙星 加替沙星加替沙星 莫西沙星莫西沙星 其它：头孢三、四代，碳青霉烯类有明显的突变选择窗其它：头孢三、四代，碳青霉烯类有明显的突变选择窗现象现象附加损害导致的耐药菌株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(MRSA)耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLsESBLs)菌株菌株产产AmpCAmpC酶菌株酶菌株多重耐药多重耐药(MDR)(MDR)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌
37、多重耐药多重耐药(MDR)(MDR)不动杆菌不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌真菌真菌抗菌药物与附加损害的相关性抗菌药物与附加损害的相关性MRSAMRSAVREVRE产产ESBLsESBLs 菌株菌株MDRMDR铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MDRMDR不动杆菌不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南)三代头孢菌素喹诺酮真菌的定植和感染真菌的定植和感染附加损害与医生关注的的相关性MRSAMRSAVREVRE产产ESBLsESBLs 菌株菌株MDRMDR铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MDRMDR不动杆菌不动杆菌中长期附加损害中长期附
38、加损害（损害院内生态大环境）（损害院内生态大环境）难辨梭状芽孢杆菌难辨梭状芽孢杆菌(CDAD)(CDAD)真菌的定植和感染真菌的定植和感染近期附加损害近期附加损害（损害病患个体）（损害病患个体）处方医生关注处方医生关注专家关注专家关注抗生素近期附加损害的机制抗生素近期附加损害的机制使用抗生素使用抗生素影响肠道微生态环境影响肠道微生态环境CDCD细菌过度生长细菌过度生长分泌毒素分泌毒素分解产生分解产生VitVit K K细菌减少细菌减少VitVit K K吸收减少吸收减少引发引发CDADCDADVitVit K K缺乏，凝血障碍缺乏，凝血障碍出血倾向出血倾向菌群紊乱菌群紊乱真菌过度生长真菌过度生
39、长真菌二重感染真菌二重感染所有三、四代头孢所有三、四代头孢头孢哌酮头孢哌酮碳青酶烯碳青酶烯MRSAMRSA的发生率与三代头孢使用量的关系的发生率与三代头孢使用量的关系三代头孢菌素与三代头孢菌素与产产ESBLsESBLs菌株菌株的相关性的相关性三代头孢菌素的消费量与产三代头孢菌素的消费量与产ESBLsESBLs 菌株的相关性研究菌株的相关性研究OR=17.8OR=17.8Asensio A,et al.Clin Infect Dis.2000 Jan;30(1):55-60.减少三代头孢菌素用量减少三代头孢菌素用量,可显著降低产可显著降低产ESBLsESBLs菌株的出现菌株的出现三、四代头孢吡肟
40、与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性三、四代头孢吡肟与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性 头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关 头孢吡肟：头孢吡肟：(OR 1.030,95%CI 1.0-6.2,p=0.0033)(OR 1.030,95%CI 1.0-6.2,p=0.0033)头孢他啶：头孢他啶：(OR 1.095,95%CI 2.0-6.2,p 0.0001)(OR 1.095,95%CI 2.0-6.2,p 0.0001)头孢曲松：头孢曲松：(OR 1.051,95%CI 1.0-10.5,p=0.0270)(OR 1.051,95%CI
41、1.0-10.5,p=0.0270)Mendez MN,Pharmacotherapy.2006 Jan;26(1):61-7.Mendez MN,Pharmacotherapy.2006 Jan;26(1):61-7.四代头孢菌素与四代头孢菌素与VREVRE的相关性的相关性 一项抗菌药物消费量与耐药趋势的相关性研究一项抗菌药物消费量与耐药趋势的相关性研究 抗菌药物消费量的变化抗菌药物消费量的变化:头孢他啶头孢他啶:9600 g 99 g:9600 g 99 g 头孢噻肟头孢噻肟:6314 g 732 g:6314 g 732 g 头孢吡肟头孢吡肟:0 g 5396 g:0 g 5396 g
42、结果：结果：VREVRE的检出率的检出率:19%26%:19%26%结论：结论：VREVRE检出率的增加与头孢吡肟使用量增加相关检出率的增加与头孢吡肟使用量增加相关KM.KM.Empey,etEmpey,et al.Pharmacotherapy 2002,22(1):81-87.al.Pharmacotherapy 2002,22(1):81-87.碳青霉烯类与碳青霉烯类与MDRMDR绿脓的相关性绿脓的相关性亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉与铜绿假单胞菌对哌拉/三唑巴坦和头孢他啶的耐药
43、显著相关三唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关1.Philipp M.Lepper et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.29202925.鲍曼不动杆菌和碳青霉烯药物的使用鲍曼不动杆菌和碳青霉烯药物的使用-X Corbella et al,JCM 38:4086,20002 2、3 3阶段是早阶段是早期和晚期干预期和晚期干预92喹诺酮与喹诺酮与MRSAMRSA的相关性的相关性一项病例一项病例-对照研究，分析对照研究，分析MRSA/MSSAMRSA/MSSA感染前抗菌药物感染前抗菌药物的使用的使用结果显示：结果显示：结论：结论：
44、喹诺酮类药物是喹诺酮类药物是MRSAMRSA产生的危险因素产生的危险因素抗菌药物抗菌药物MRSA(%)(nMRSA(%)(n=121=121)MSSA(%)(nMSSA(%)(n=123=123)ORORP P值值 左氧氟沙星左氧氟沙星41.341.35.75.77.37.30.0010.001Graffunder EM,Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002 Jun;49(6):999-1005.FQFQ与与MDRPMDRP的相关性的相关性 一项病例一项病例-对照研究，分析多重耐药铜绿假单胞菌对照研究，分析多重耐药铜绿假单胞菌（MDRPMDRP）产生的危
45、险因素）产生的危险因素 结果结果:结论：结论：喹诺酮类药物与产生喹诺酮类药物与产生MDRMDR铜绿假单胞菌具有相关性铜绿假单胞菌具有相关性1515天前使用过的抗菌药天前使用过的抗菌药MDRPMDRP组组(n(n=4444)敏感组敏感组 (n=(n=6868)P P值值氟喹诺酮氟喹诺酮151510100.0160.0162011-6-232011-6-23静脉血静脉血肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种=8 (S)=8 (S)阿米卡星阿米卡星1 (S)1 (S)厄他培南厄他培南=1 (S)=1 (S)美罗培南（美平）美罗培南（美平）1 (S)1 (S)头孢美唑（先锋美他醇）头孢美唑（先锋
46、美他醇）=1 (S)=1 (S)亚胺培南亚胺培南=1 (S)16/8 (R)16/8 (R)阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸16/8 (R)16/8 (R)氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦16 (R)16 (R)氨曲南氨曲南16 (R)16 (R)氯霉素氯霉素64 (R)64 (R)哌拉西林哌拉西林8 (R)8 (R)庆大霉素庆大霉素16 (R)16 (R)头孢吡肟（马斯平）头孢吡肟（马斯平）16 (R)16 (R)头孢他啶头孢他啶痰液痰液2011-7-52011-7-5洋葱伯克霍尔德氏菌洋葱伯克霍尔德氏菌20 (S)20 (S)米诺环素米诺环素6 (R)6 (R)帕尼培南帕尼培南(克倍宁克倍宁)6 (R)6 (R)阿米卡星阿米卡星6 (R)6 (R)氨苄西林氨苄西林6 (R)6 (R)复方新诺明复方新诺明6 (R)6 (R)环丙沙星环丙沙星6 (R)6 (R)氯霉素氯霉素10 (R)10 (R)美罗培南（美平）美罗培南（美平）6 (R)6 (R)庆大霉素庆大霉素6 (R)6 (R)舒普深舒普深6 (R)6 (R)头孢吡肟（马斯平）头孢吡肟（马斯平）6 (R)6 (R)头孢美唑（先锋美他醇）头孢美唑（先锋美他醇）6 (R)6 (R)头孢他啶头孢他啶12 (R)12 (R)亚胺培南亚胺培南