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1、骨标志物评价骨质疏松骨标志物评价骨质疏松 疗效早期指标疗效早期指标保定市第一中心医院内分泌科保定市第一中心医院内分泌科 张云良张云良主主 要要 内内 容容v骨转换生化标志物概述骨转换生化标志物概述v骨转换生化标志物分类骨转换生化标志物分类v骨转换生化标志物临床应用骨转换生化标志物临床应用骨的组成骨的组成v骨组织的构成成分：无机物和有机物。骨组织的构成成分：无机物和有机物。v无机物：占骨重无机物：占骨重70%，也称为骨盐，这些骨盐大都沉积在胶原纤维中。也称为骨盐，这些骨盐大都沉积在胶原纤维中。95%是钙和磷，次要矿物质是镁、钠、钾等。是钙和磷，次要矿物质是镁、钠、钾等。v有机物：占骨重有机物：占
2、骨重30%，胶原胶原(型胶原型胶原)占有机物占有机物90%，形成胶原纤维，形成胶原纤维 非胶原占非胶原占10%，骨联结蛋白、骨钙素、骨桥蛋白和骨涎蛋白骨联结蛋白、骨钙素、骨桥蛋白和骨涎蛋白等等骨转换生化标志物骨转换生化标志物 -骨标志物定义骨标志物定义v在骨转换过程中产生的一些骨合成与分解的代谢产在骨转换过程中产生的一些骨合成与分解的代谢产物，叫骨代谢生化标志物或骨转换标志物。物，叫骨代谢生化标志物或骨转换标志物。v可用于评价骨吸收和骨形成是否正常，提示潜在的可用于评价骨吸收和骨形成是否正常，提示潜在的骨骼疾病。骨骼疾病。v骨转换标志物还可预测骨折风险，监测骨骼疾病患骨转换标志物还可预测骨折风
3、险，监测骨骼疾病患者的疗效，者的疗效，型型前胶前胶原氨原氨基端基端前肽前肽 型型胶原胶原羧基羧基端肽端肽N 端骨钙素端骨钙素骨代谢周期骨代谢周期：转换：转换&重建重建骨转化指标：反应成骨细胞活性骨转化指标：反应成骨细胞活性骨吸收指标骨吸收指标骨形成指标骨形成指标主主 要要 内内 容容v骨转换生化标志物概述骨转换生化标志物概述v骨转换生化标志物分类骨转换生化标志物分类v骨转换生化标志物临床应用骨转换生化标志物临床应用骨代谢生化标志物分类一般生化标志物血钙血磷尿钙尿磷骨代谢调控激素维生素D及代谢产物甲状旁腺素成纤维生长因子23骨转换标志物骨形成标志物骨吸收标志物中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.
4、骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.骨形成标志物反映成骨细胞功能状态骨形成时，成骨细胞中的型前胶原被分泌到细胞外，裂解为型前胶原N端前肽(P1NP)、型前胶原C端前肽(P1CP)和型胶原3个片段。型胶原被组装在类骨质中，形成胶原纤维，而P1NP和P1CP则作为代谢产物进入血液和尿液中。检测P1NP和P1CP可以反映骨形成水平。骨矿化过程中，成骨细胞分泌骨特异性碱性磷酸酶。肝功能正常时，肝脏和骨骼来源的碱性磷酸酶各占血液总ALP的一半。总碱性磷酸酶可部分反映骨形成状态。型前胶原N端前肽PINP型前胶原C端前肽PICP骨钙素（OC）是骨基
5、质中含量最丰富的标志物，由成骨细胞合成类骨质时释放到细胞外基质。骨钙素的大N端片段（N-Mid OC）比OC全段更稳定，检测敏感性和重复性更佳。骨钙素除了反映骨形成状态外，更代表骨转化水平的综合状态。碱性磷酸酶骨钙素中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.2015,8(4):283-293.1 1型胶原型胶原前胶原前胶原 =PINP+1 1型胶原型胶原 +PICPPINP-1型前胶原氨基端前肽型前胶原氨基端前肽骨吸
6、收标志物反映全身骨骼代谢状态和动态变化v骨吸收过程中由破骨细胞分泌的或被代谢的骨组织产物。型胶原氨基端肽（NTX）和型胶原羧基端肽（CTX）、羟脯氨酸（HOP）、吡啶啉（Pry）、脱氧吡啶啉（D-Pry）反映骨吸收过程中胶原降解水平的5个标志物由破骨细胞产生的非胶原蛋白，与骨吸收水平呈正相关抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.I型胶原型胶原C端肽及端肽及N端肽端肽主主 要要 内内 容容v骨转换生化标志物概述骨转换生化标志物概述v骨转换生化标志物分类骨转换生化
7、标志物分类v骨转换生化标志物临床应用骨转换生化标志物临床应用骨代谢生化标志物临床意义协助代谢性骨病的诊断与鉴别诊断评估代谢性骨病病情变化评估代谢性骨病治疗的效果预测骨丢失和骨折风险骨代谢生化标志物中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.PINP-1型前胶原氨基端前肽临床意义型前胶原氨基端前肽临床意义vPINP是是1型胶原沉集于基质之前释放出的物质，可型胶原沉集于基质之前释放出的物质，可反映反映1型胶原形成速率型胶原形成速率v当成骨细胞活性增强时，当成骨细胞活性增强时，I型胶原合成增多，型胶原合成增多，P
8、INP在血液中浓度增高在血液中浓度增高vP1NP 升高：骨代谢疾病、肾功能不全患者。儿童发育期、升高：骨代谢疾病、肾功能不全患者。儿童发育期、妊娠晚期、骨肿瘤、妊娠晚期、骨肿瘤、肿瘤肿瘤骨转移、畸形性骨炎、酒精性骨转移、畸形性骨炎、酒精性肝炎、绝经后妇女、肺纤维化、严重肝损害等。肝炎、绝经后妇女、肺纤维化、严重肝损害等。vP1NP 在预测在预测OP的发生、评价骨量、监测抗的发生、评价骨量、监测抗OP 疗效等都疗效等都有较高的特异性和敏感性有较高的特异性和敏感性。P1NP-1型前胶原氨基端前肽临床意义型前胶原氨基端前肽临床意义v临床意义：疗效监测临床意义：疗效监测vPTH类药物治疗患者类药物治疗
9、患者:三个月后三个月后tPINP可上升可上升150v相对于基础值，如果相对于基础值，如果PINP再次检测时上升再次检测时上升40%提提示促进骨合成治疗成功示促进骨合成治疗成功P1NP-1型胶原氨基端前肽临床意义型胶原氨基端前肽临床意义I型胶原型胶原C端肽（端肽（-CTX）v-CTX又称又称-Crosslaps（胶原降解产物）胶原降解产物）v存在于成熟的骨胶原中，存在于成熟的骨胶原中，当破骨细胞活性增强时当破骨细胞活性增强时 骨胶原溶骨胶原溶解释放解释放I型胶原蛋白，再分解为型胶原蛋白，再分解为NTX，CTX。v它们均为胶原纤维降解产物，均可在血清和尿液中检测到。它们均为胶原纤维降解产物，均可在
10、血清和尿液中检测到。I型胶原型胶原C端肽端肽vv骨基质的有机成分中，骨基质的有机成分中，骨基质的有机成分中，骨基质的有机成分中，90%90%是由是由是由是由I I型胶原组成的。型胶原组成的。型胶原组成的。型胶原组成的。vv在正常的骨代谢过程中，骨基质进行着有序的合在正常的骨代谢过程中，骨基质进行着有序的合在正常的骨代谢过程中，骨基质进行着有序的合在正常的骨代谢过程中，骨基质进行着有序的合 成与分解。因此，成与分解。因此，成与分解。因此，成与分解。因此，I I型胶原在骨中合成，同时也被型胶原在骨中合成，同时也被型胶原在骨中合成，同时也被型胶原在骨中合成，同时也被分解成碎片释放入血流中，其检测水平
11、是相对稳定分解成碎片释放入血流中，其检测水平是相对稳定分解成碎片释放入血流中，其检测水平是相对稳定分解成碎片释放入血流中，其检测水平是相对稳定的。的。的。的。vv检测检测检测检测-CTXCTX可以了解骨转换的程度。可以了解骨转换的程度。可以了解骨转换的程度。可以了解骨转换的程度。I I型胶原型胶原C C端肽端肽v 在生理性或病理性（如年老或骨质疏松症）骨吸在生理性或病理性（如年老或骨质疏松症）骨吸收增强时，收增强时，I型胶原的降解也增高，相应的分解片型胶原的降解也增高，相应的分解片段在血中的含量随之升高。重要的段在血中的含量随之升高。重要的I型胶原分解片型胶原分解片段是段是C端肽（端肽（-CT
12、X）。）。v 检测血清检测血清C端肽可用于监测骨质疏松症或其它骨端肽可用于监测骨质疏松症或其它骨疾病的抗吸收治疗，疗效可在几周后反应出来。疾病的抗吸收治疗，疗效可在几周后反应出来。检测检测-CTXCTX临床应用临床应用v-CTXCTX升高的意义：升高的意义：原发性骨质疏松患者高转换型升高原发性骨质疏松患者高转换型升高 女性绝经后高于绝经前；女性绝经后高于绝经前；老年妇女骨折患者明显高于非骨折妇女。老年妇女骨折患者明显高于非骨折妇女。代谢性骨病、原发性甲旁亢、甲亢等疾病明代谢性骨病、原发性甲旁亢、甲亢等疾病明显升高。显升高。v骨转换标志物增高表示骨高转换状态，骨丢失速率加快。骨转换标志物增高表示
13、骨高转换状态，骨丢失速率加快。绝经后妇女由于雌激素缺乏，骨转换增高绝经后妇女由于雌激素缺乏，骨转换增高vBGP、CTX增加增加1倍倍,小梁骨流失速度增加小梁骨流失速度增加1.8-2.0倍；倍；标志物的临床应用标志物的临床应用1.监测骨监测骨丢失速丢失速率率2.预测骨折风险预测骨折风险高转换状态与骨密度在预测骨折风险度具有同等价值：高转换状态与骨密度在预测骨折风险度具有同等价值：高转换状态与骨密度在预测骨折风险度具有同等价值：高转换状态与骨密度在预测骨折风险度具有同等价值：-CTX CTX每增高每增高每增高每增高1 1倍，髋骨骨折的风险增高倍，髋骨骨折的风险增高倍，髋骨骨折的风险增高倍，髋骨骨折
14、的风险增高1.71.7倍。倍。倍。倍。对于绝经后妇女：可作为独立于对于绝经后妇女：可作为独立于对于绝经后妇女：可作为独立于对于绝经后妇女：可作为独立于BMDBMD预测骨折风险，并对预测骨折风险，并对预测骨折风险，并对预测骨折风险，并对BMDBMD起到补充作用；骨吸收指标较骨形成指标的预测更可起到补充作用；骨吸收指标较骨形成指标的预测更可起到补充作用；骨吸收指标较骨形成指标的预测更可起到补充作用；骨吸收指标较骨形成指标的预测更可靠。靠。靠。靠。标志物的临床应用标志物的临床应用 3 3 3 3，监测药物治疗反应监测药物治疗反应uu抗骨抗骨抗骨抗骨吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨密度吸收药物治
15、疗后，骨转换指标的变化大于骨密度吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨密度吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨密度uu骨转换指标的变化往往发生骨转换指标的变化往往发生骨转换指标的变化往往发生骨转换指标的变化往往发生在骨密度变化之前在骨密度变化之前在骨密度变化之前在骨密度变化之前uu骨吸收指标通常骨吸收指标通常骨吸收指标通常骨吸收指标通常3-63-6个月出现下降个月出现下降个月出现下降个月出现下降uu骨形成指标变化晚于骨吸收指标，治疗骨形成指标变化晚于骨吸收指标，治疗骨形成指标变化晚于骨吸收指标，治疗骨形成指标变化晚于骨吸收指标，治疗6-126-12个月出现变化个月出现变化个月出现变化个月出现
16、变化uu下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快于口服）、具体检测指标于口服）、具体检测指标于口服）、具体检测指标于口服）、具体检测指标uu骨转换指标的变化和骨密度的变化骨转换指标的变化和骨密度的变化骨转换指标的变化和骨密度的变化骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性存在相关性存在相关性存在相关性Adapted from Looker AC et al.Osteoporos Int 11:467-480;2000标志物的临床应用标志物
17、的临床应用 平均百分比改变平均百分比改变尿尿尿尿NTXNTXBALPBALP阿仑膦酸钠治疗阿仑膦酸钠治疗1010年骨转换指标变化年骨转换指标变化-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-10 0 0 年数年数 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 1010ALN 10 mgALN 10 mgALN 20 mg/ALN 5 mg/ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂安慰剂ALN 5 mgALN 5 mg 年数年数 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 1010-90-
18、90-80-80-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-10 0 0 Adapted from Bone HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.NTx=NTx=尿尿1 1型胶原型胶原N N端肽端肽 BSAP=BSAP=血浆骨骼特异性碱性磷酸酶血浆骨骼特异性碱性磷酸酶骨转换率降低至绝经前的正常范围内骨转换率降低至绝经前的正常范围内特立帕肽治疗后特立帕肽治疗后PICP/PINPPICP/PINP变化变化与
19、腰椎骨密度改善相关与腰椎骨密度改善相关 药物治疗三个月后药物治疗三个月后PINP即可判断治疗效果即可判断治疗效果合成治疗：合成治疗：v用用特立帕肽特立帕肽治疗治疗 在开始治疗后在开始治疗后3个月总个月总P1NP即即显示显示150的增加。的增加。v增加增加40表明治疗是成功的。表明治疗是成功的。抗骨吸收治疗：抗骨吸收治疗：v用双膦酸盐（阿仑唑奈）治疗用双膦酸盐（阿仑唑奈）治疗总总P1NP下降下降80%，骨形成标志，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。个治疗是成功的。v对于抗再吸收治疗骨形成标志对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。物和骨再吸
20、收标志物均下降。总总P1NP下降超过下降超过40就表明就表明抗再吸收治疗是成功的。抗再吸收治疗是成功的。用用P1NPP1NP监测治疗监测治疗 抗再吸收治疗三个月后抗再吸收治疗三个月后-CTX即即可判断治疗效果（可判断治疗效果（治疗监测）治疗监测）期望值：期望值：3 3个月后从基础值至少降低个月后从基础值至少降低35-55%35-55%抗骨吸收治疗：用二膦酸盐治疗抗骨吸收治疗：用二膦酸盐治疗3 3周周-CTX-CTX明显下降。明显下降。突然停止治疗导致突然停止治疗导致-CTX-CTX即刻升高即刻升高 对治疗有反应的患者维持在低水对治疗有反应的患者维持在低水平上。平上。而对治疗无反应的患者或从未接
21、而对治疗无反应的患者或从未接受治疗的患者则停留在基线水平。受治疗的患者则停留在基线水平。治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后3 3个月，之后每个月，之后每6 61212个月个月监控一次监控一次治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后3 3个月，之后每个月，之后每6 61212个月个月监控一次监控一次至少下降至少下降4040至少增加至少增加4040抗再吸收治疗抗再吸收治疗合成代谢治疗合成代谢治疗骨形成骨形成标志物标志物total P1NP total P1NP 治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后3 3个月，每个月，每6 61212个个月监控一次月监控一次至少下降至少下降35355555
22、抗再吸收治疗抗再吸收治疗骨再吸收骨再吸收标志物标志物-CrossLaps-CrossLaps（-CTX）检测间隔检测间隔期望值期望值治疗治疗类型类型Elecsys Elecsys P1NP/P1NP/-CTX-CTX的临床应用和使用建议的临床应用和使用建议（IOFIOF）P1NP/-CTX监测监测骨质疏松治疗推荐流程骨质疏松治疗推荐流程诊断骨质疏松诊断骨质疏松开始治疗开始治疗,检测标志物的基础值检测标志物的基础值-CTX-CTX-抗再吸收治疗抗再吸收治疗P1NP-P1NP-合成代谢治疗合成代谢治疗3 3个月后监测骨标志物个月后监测骨标志物P1NPP1NP或或-CTX-CTX抗再吸收治疗后抗再吸
23、收治疗后-CTX-CTX无明显降低无明显降低抗再吸收治疗后抗再吸收治疗后-CTX-CTX下降下降大于大于35-55%35-55%或或P1NPP1NP下降小于下降小于40%40%合成代谢治疗后合成代谢治疗后P1NPP1NP无明显升高无明显升高合成代谢治疗后合成代谢治疗后P1NPP1NP明显上升明显上升（大于（大于40%40%）维持目前治疗维持目前治疗继续监控继续监控每隔每隔6-126-12个月一次个月一次询问依从性、胃肠道副作用询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案必要时调整治疗方案总总 结结v骨转换标志物骨转换标志物P1NP/P1NP/-CTX-CTX是评估骨质疏松的敏感指标，在是评估骨质
24、疏松的敏感指标，在早期比早期比BMDBMD有更好的敏感性有更好的敏感性v骨转换标志物骨转换标志物P1NP/P1NP/-CTX-CTX可以：可以：在治疗后三个月即能监测治疗是否有效在治疗后三个月即能监测治疗是否有效帮助鉴别服药依从性差的患者帮助鉴别服药依从性差的患者帮助鉴别对治疗方案无效的患者帮助鉴别对治疗方案无效的患者预测患者治疗后骨折风险的降低和预测患者治疗后骨折风险的降低和BMDBMD的改变情况的改变情况帮助鉴别骨量丢失的患者帮助鉴别骨量丢失的患者骨标志物检测的血样采集在清晨空腹情况下骨标志物检测的血样采集在清晨空腹情况下9 9：0000前采取，前采取，能减少昼夜节律及食物的影响，提高检测准确率能减少昼夜节律及食物的影响，提高检测准确率