《药物杂质检查 PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物杂质检查 PPT课件.ppt（47页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、检查药物中遇检查药物中遇H2SO4易炭化或易氧化易炭化或易氧化呈色呈色的微量的微量有机有机杂质杂质。这类杂质多数结构未知，常采用这类杂质多数结构未知，常采用加硫酸加硫酸呈色后与对呈色后与对照液比较的方法进行检查。照液比较的方法进行检查。方法：药物加方法：药物加H2SO4炭化后与对照液比较，同置白色炭化后与对照液比较，同置白色背景前，背景前，平视观察平视观察比较比较九、九、易炭化物检查法易炭化物检查法标准比色液标准比色液由由CoClCoCl2 2,K,K2 2CrCr2 2OO7 7,CuSO,CuSO4 4 配制配制KMnOKMnO4 4液液对照液为：对照液为：控控制制药药物物在在生生产产过过
2、程程或或贮贮藏藏过过程程中中产产生生有有色色杂杂质质限限量的方法量的方法（一）目视比色法（一）目视比色法K2CrO7、CoCl2、CuSO4溶液溶液6种色调标准贮备液种色调标准贮备液6种色调各种色调各10个色号标准比色液个色号标准比色液十、溶液颜色检查法十、溶液颜色检查法 不同比例不同比例不同量水稀释不同量水稀释十、溶液颜色检查法十、溶液颜色检查法 对乙酰氨基酚乙醇溶液的颜色检查对乙酰氨基酚乙醇溶液的颜色检查 取本品取本品1.0g，加乙醇，加乙醇10ml溶解后，如显色，与溶解后，如显色，与棕红色棕红色2号或橙红色号或橙红色2号标准比色液比较，不得号标准比色液比较，不得更深更深（二）分光光度法（
3、二）分光光度法单一波长定量单一波长定量(限量限量)（三）色差计法（三）色差计法全波长范围定量全波长范围定量本本法法是是通通过过色色差差计计直直接接测测定定溶溶液液的的透透视视三三刺刺激激值值，对其颜色进行定量表述和分析的方法对其颜色进行定量表述和分析的方法测色仪器一般为光电积分型色差计测色仪器一般为光电积分型色差计 十、溶液颜色检查法十、溶液颜色检查法 检检查查药药物物中中的的微微量量不不溶溶性性杂杂质质，用用作作注注射射剂剂的的原原料料药一般应作此项检查药一般应作此项检查检查方法：比浊法，检查方法：比浊法，供试品溶液与浊度标准液对照。对照液：浊度标准液对照液：浊度标准液十一、澄清度检查法十一
4、、澄清度检查法 澄清澄清：系指供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂或未：系指供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂或未超过超过0.50.5号浊度标准液号浊度标准液与浊度标准液比较与浊度标准液比较 浊度标准贮备液：硫酸肼乌洛托品浊度标准贮备液：硫酸肼乌洛托品甲醛腙甲醛腙 （白色混浊）（白色混浊）浊度标准原液浊度标准原液 浊度标准液：浊度标准液：5个级号个级号H2OH2O（原理）（原理）Page 8 浊浊 度标准液制备原理：度标准液制备原理：(CH2)6N4 +6H2O 6HCHO +4NH3 HCHO +H2N-NH2 H2C=N-NH2 +H2O （一一）酸酸碱碱滴滴定定法法：以以消消耗耗酸酸或或碱碱滴
5、滴定定液液的的毫毫升升数数作为限度标准。作为限度标准。十二、酸碱度检查法十二、酸碱度检查法 NaCl酸碱度检查酸碱度检查溴麝香草酚兰溴麝香草酚兰2dNaCl5g水水50mlpH=6.07.6黄色黄色蓝色蓝色NaOH（0.02M）0.10ml蓝色蓝色HCl（0.02M）0.2ml黄色黄色（二二）指示剂指示剂法：法：指示剂的变色指示剂的变色pHpH范围范围十二、酸碱度检查法十二、酸碱度检查法 纯化水的酸碱度检查纯化水的酸碱度检查10ml纯化水纯化水甲基红甲基红2滴滴溴麝香草酚兰溴麝香草酚兰5滴滴pH=4.2-6.2不得显红不得显红pH=6.0-7.6不得显蓝不得显蓝10ml纯化水纯化水（三三）pH
6、测定法：更测定法：更准确准确 药药典典中中规规定定对对于于酸酸碱碱度度要要求求较较严严的的注注射射液液、供供配配制制注注射射剂剂用用的的原原料料药药以以及及酸酸碱碱度度会会影影响响其其稳稳定定性性的的药药物必须用酸度计测定物必须用酸度计测定pH值值 注射用水的注射用水的pH值应为值应为5.07.0 十二、酸碱度检查法十二、酸碱度检查法 残残留留溶溶剂剂：原原料料药药或或辅辅料料生生产产以以及及制制剂剂制制备备过过程程中中使用的、在工艺过程中未能完全去除的使用的、在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂有机溶剂测定方法：测定方法：GC十三、残留溶剂测定法十三、残留溶剂测定法 中国药典中国药典规定：某些
7、中药及其制剂需要进行灰规定：某些中药及其制剂需要进行灰分检查分检查生理灰分生理灰分：将纯净而无杂质的中药或其制剂经粉碎：将纯净而无杂质的中药或其制剂经粉碎后高温炽灼至灰化，其细胞组织及其内含物（各种后高温炽灼至灰化，其细胞组织及其内含物（各种盐类盐类 ）成为灰烬而残留）成为灰烬而残留在生理灰分相对稳定的前提下，如果总灰分含量超在生理灰分相对稳定的前提下，如果总灰分含量超限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅酸盐）等限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅酸盐）等外来杂质外来杂质十四、灰分检查法十四、灰分检查法 总灰分总灰分：主要为生理灰分和少量允许存在的外来无：主要为生理灰分和少量允许存在的外来无机
8、杂质（泥沙等）机杂质（泥沙等）酸不溶性灰分酸不溶性灰分：总灰分加盐酸处理后，得到的不溶：总灰分加盐酸处理后，得到的不溶于盐酸的灰分于盐酸的灰分灰分检查灰分检查：总灰分和酸不溶性灰分：总灰分和酸不溶性灰分按按化化学学成成分分分分为为：有有机机氯氯化化合合物物、有有机机磷磷化化合合物物、氨氨基基甲甲酸酸酯酯、有有机机氮氮化化合合物物、拟拟除除虫虫菊菊酯酯、有有机机氟氟化合物、有机锡化合物化合物、有机锡化合物等等采采用用气气相相色色谱谱法法测测定定中中药药及及其其制制剂剂中中部部分分有有机机氯氯类类、有机磷类和拟除虫菊酯类农药的限量有机磷类和拟除虫菊酯类农药的限量十五、农药残留量检查法十五、农药残留
9、量检查法 第第三三节节 特殊特殊杂质检查杂质检查（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则1.1.新药中的杂质检查项目新药中的杂质检查项目 经质量研究和稳定性考经质量研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。制剂中主要控制在制备和贮藏过程中产生的降解产制剂中主要控制在制备和贮藏过程中产生的降解产物等杂质，物等杂质，一般不再检查原料中已检查的杂质一般不再检查原料中已检查的杂质。一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度(自学自学)（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则2.2.仿制药中的杂质检查项目仿
10、制药中的杂质检查项目 根据已有标准确定，根据已有标准确定，如发现其杂质检查模式与其原始开发药品不同或与如发现其杂质检查模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准不同，需增加新的杂质检查项目，已有法定质量标准不同，需增加新的杂质检查项目，并申报并申报一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则3.3.确定药品中的杂质检查项目的原则确定药品中的杂质检查项目的原则 （1 1）对于表观含量在）对于表观含量在0.1%0.1%及其以上的杂质以及表观及其以上的杂质以及表观含量在含量在0.1%0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂以下的具强烈生物作
11、用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构质，予以定性或确证其结构。一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则3.3.确定药品中的杂质检查项目的原则确定药品中的杂质检查项目的原则 （2 2）共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质）共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质，必要时规定其比例。对检查项目，作为共存物质，必要时规定其比例。对于单一对映体，其可能共存的其他对映体应作为杂于单一对映体，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量
12、标准时，应在该消旋体药物的质量标准中法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。设旋光度检查项目。一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则3.3.确定药品中的杂质检查项目的原则确定药品中的杂质检查项目的原则 （3 3）对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目）对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度（二）质量标准中杂质限度制订依据（二）质量标准中杂质限度制订依据1.1.应考虑的因素应考虑的因素 杂质及含一定限量杂质的药品的毒理杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂
13、量；给药人群；杂质药学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力所需成本和消费者对药品价格的承受力一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度（二）质量标准中杂质限度制订依据（二）质量标准中杂质限度制订依据2.2.药品质量标准对毒性杂质和毒性残留溶剂应严格药品质量标准对毒性杂质和毒性残留溶剂应严格规定限度规定限度3.3.药品质量标准中一般应有单个杂质限量和总杂质药品质
14、量标准中一般应有单个杂质限量和总杂质限量的规定限量的规定一、一、杂质检查项目与限度杂质检查项目与限度杂质限量：杂质限量：专属性强、灵敏度和准确度高专属性强、灵敏度和准确度高杂质定量：杂质定量：准确度、精密度、专属性、定量限、线准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性性、范围和耐用性二、二、检查方法的选择与要求检查方法的选择与要求（一）物理法（一）物理法利用药物和杂质在物理性质上的差异利用药物和杂质在物理性质上的差异1.臭味及挥发性的差异臭味及挥发性的差异2.颜色的差异颜色的差异三、常用的三、常用的检查方法检查方法3.3.溶解行为的差异溶解行为的差异 4.4.旋光法差异旋光法差异（二）
15、化学法（二）化学法1.1.酸碱性的差异酸碱性的差异三、常用的三、常用的检查方法检查方法硫酸阿托品中其他生物碱的检查硫酸阿托品中其他生物碱的检查阿托品的碱性大于其他碱：阿托品山莨菪碱东莨菪碱、阿托品的碱性大于其他碱：阿托品山莨菪碱东莨菪碱、樟柳碱樟柳碱要求：不得出现浑浊要求：不得出现浑浊（二）化学法（二）化学法2.2.氧化还原性的差异氧化还原性的差异三、常用的三、常用的检查方法检查方法（二）化学法（二）化学法3.3.杂质与一定试剂产生颜色杂质与一定试剂产生颜色三、常用的三、常用的检查方法检查方法盐酸吗啡中罂粟酸的检查盐酸吗啡中罂粟酸的检查取本品取本品0.15g，加水，加水5ml溶解后，加稀盐酸溶
16、解后，加稀盐酸5ml与三与三氯化铁试液氯化铁试液2滴，不得显红色。滴，不得显红色。（三）分光光度法（三）分光光度法1.紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法2.原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法3.红外分光光度法红外分光光度法三、常用的三、常用的检查方法检查方法1.1.紫外分光光度法紫外分光光度法 在在药物无吸收而杂质有吸收药物无吸收而杂质有吸收的波长测定吸收度，的波长测定吸收度，规定测得的吸收度不得超过某一限值规定测得的吸收度不得超过某一限值 杂质和药物在一定波长范围内都有吸收是，可杂质和药物在一定波长范围内都有吸收是，可用药物在某两个波长处的吸光度比值用药物在某两个波长处的吸光度比值肾上
17、腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查规定：规定：A310nm 0.0552.2.原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法用于超微量用于超微量金属金属元素的测定元素的测定 3.3.红外分光光度法红外分光光度法 用于药物中用于药物中无效或低效晶型无效或低效晶型的测定的测定Page 33Page 34 A A 晶型晶型 C C 晶型晶型 在在640640cmcm-1 -1 有强吸收有强吸收 吸收很弱吸收很弱 在在662662cmcm-1 -1 吸收很弱吸收很弱 有强吸收有强吸收 662 662cmcm-1-1 640 640cmcm-1 -1 662662cmcm-1-1 640 640cmcm
18、-1-1 10%10%A A晶型对照品晶型对照品 A A2 2 A A1 1 供试品供试品 A A2 2 A A1 1 R=DR=D1 1/D/D2 2 R=D R=D1 1/D/D2 2（四）色谱法（四）色谱法 1.薄层色谱法薄层色谱法（1）灵敏度法）灵敏度法三、常用的三、常用的检查方法检查方法异烟肼中游离肼的检查异烟肼中游离肼的检查药物前方与硫酸肼相同药物前方与硫酸肼相同R Rf f值处，值处，不得有黄色斑点不得有黄色斑点显色：对二甲氨基苯甲醛显色：对二甲氨基苯甲醛（四）色谱法（四）色谱法 1.薄层色谱法薄层色谱法（2）限量法（杂质对照法）限量法（杂质对照法）三、常用的三、常用的检查方法检
19、查方法杂质对照法杂质对照法杂质斑点不得比对照品斑点更深杂质斑点不得比对照品斑点更深（3）选用可能存在的某种物质作为杂质对照品适用：杂质未完全确认，或多种杂质，能推断出可适用：杂质未完全确认，或多种杂质，能推断出可能存在的杂质，并能获得该杂质对照品能存在的杂质，并能获得该杂质对照品（4）供试品溶液自身稀释对照法供试品溶液自身稀释对照法当杂质结构不能确定、或无杂质对照品时采用当杂质结构不能确定、或无杂质对照品时采用限于：杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近限于：杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近供试液供试液稀释稀释对照液对照液点样、展开、干燥、显色点样、展开、干燥、显色（高）（高）（低）
20、（低）供试品溶液自身稀释法供试品溶液自身稀释法比较：供试品溶液所显杂质斑点颜色比较：供试品溶液所显杂质斑点颜色不得深于对照溶液所显主斑点颜色不得深于对照溶液所显主斑点颜色（或荧光强度）（或荧光强度）（5 5）对照药物法）对照药物法适用：无合适杂质对照适用：无合适杂质对照品，或供试品杂质斑点品，或供试品杂质斑点颜色与主成分斑点颜色颜色与主成分斑点颜色有差异有差异可用与供试品可用与供试品相同的药相同的药物作为对照品物作为对照品，此药物，此药物所含待检杂质需符合限所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好量要求，且稳定性好2.高效液相色谱法(HPLC)（1）外标法）外标法（2）加校正因子的主成分自身对照
21、法）加校正因子的主成分自身对照法（3）不加校正因子主成分对照法）不加校正因子主成分对照法（4）峰面积归一化法峰面积归一化法（5）内标法加校正因子测定）内标法加校正因子测定（1）外标法）外标法需要杂质对照品需要杂质对照品，进样量需精确控制，进样量需精确控制供试液：供试液：A A杂杂对照液：对照液：A A对对（2）面积归一化法面积归一化法适合于所有杂质都能出峰，适合于所有杂质都能出峰，粗略测定杂质峰面积粗略测定杂质峰面积可求出各峰（各组分）占可求出各峰（各组分）占总量的百分数总量的百分数（3）不加校正因子的主成分自身对照法）不加校正因子的主成分自身对照法分别分别测定测定供试液供试液对照液：供试液稀
22、释成与对照液：供试液稀释成与L L相当的溶液相当的溶液（4 4）加校正因子的主成分自身对照法）加校正因子的主成分自身对照法建立方法时，需要杂质对照品；建立方法时，需要杂质对照品；杂质检查时，杂质检查时，不需不需杂质对照品（杂质对照品（校正因子及相对保留时校正因子及相对保留时间直接载入各品种质量标准间直接载入各品种质量标准中）中）供试液供试液 对照液：供试液稀释成与对照液：供试液稀释成与L L相当的溶液相当的溶液 分别分别测定测定Page 46（5）内标法加校正因子测定供试品中主成分含量）内标法加校正因子测定供试品中主成分含量对照品对照品+内标物内标物对照溶液，进样，测定，计算校正因子对照溶液，进样，测定，计算校正因子 供供试试品品+内内标标供供试试品品溶溶液液，进进样样，测测定定供供试试品品和和内内标物质的峰面积或峰高，计算含量标物质的峰面积或峰高，计算含量校正因子校正因子（f）=As/CsAR/CR3.气相色谱法气相色谱法主要用于药物中主要用于药物中挥发性杂质挥发性杂质及及有机溶剂有机溶剂残留量的检查残留量的检查