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1、菌群失调与微生态制剂刘萍刘萍 2016-5-20主要内容主要内容菌群失菌群失调的定的定义、类型、相关型、相关检查菌群失菌群失调的治的治疗不同微生不同微生态制制剂的特点比的特点比较正常肠道菌群概况正常肠道菌群概况10001150 种菌种，种菌种，10131014 个，个，1kg左右。左右。厌氧菌占氧菌占99%以上，以上，仅双歧杆菌和双歧杆菌和类杆菌就占杆菌就占细菌菌总数的数的90%以上。可分以上。可分为：有益菌，如双歧杆菌、消化球菌等，在有益菌，如双歧杆菌、消化球菌等，在肠道内占道内占绝对优势且且对宿宿主有益的主有益的细菌；菌；条件致病菌，如大条件致病菌，如大肠杆菌等，在杆菌等，在肠道特定位置以
2、及道特定位置以及肠道微生道微生态平平衡衡时对人体人体为无害的，一旦脱离无害的，一旦脱离肠道道环境或宿主免疫力下降等特境或宿主免疫力下降等特定条件下，就会定条件下，就会变为具有侵具有侵袭性的致病菌；性的致病菌；病原菌，如病原菌，如变形杆菌、假形杆菌、假单胞菌等，也称胞菌等，也称过路菌路菌，不会在，不会在肠道道长期定植，一般不会致病，但如果数量超出人体能期定植，一般不会致病，但如果数量超出人体能够代代偿的水平，的水平，便可致病。便可致病。正常肠道菌群功能正常肠道菌群功能免疫功能免疫功能肠相关淋巴相关淋巴组织发育有关，分泌型育有关，分泌型 IgA 的的浆细胞，胞，CD4 阳性阳性T 细胞，胞，肠道道
3、 T 细胞有关。胞有关。细菌菌细胞壁成分激活宿主免疫系胞壁成分激活宿主免疫系统使免疫使免疫细胞活化，胞活化，通通过调理吞噬增加干理吞噬增加干扰素素产生等提高机体免疫力。生等提高机体免疫力。肠道菌群道菌群诱发的低度炎症反的低度炎症反应能能够促促进宿主免疫系宿主免疫系统更好的防御致病菌的入侵。更好的防御致病菌的入侵。定植防御功能定植防御功能代代谢功能功能其它：神其它：神经系系统发育和功能育和功能菌群失调的定义菌群失调的定义定定义：正常情况下，正常情况下，肠道菌群在体内与外部道菌群在体内与外部环境保持境保持着着动态平衡，并平衡，并对人体的健康起着重要作用。人体的健康起着重要作用。如果如果这种平衡在某
4、些情况下被打破，便形成种平衡在某些情况下被打破，便形成肠道菌群失道菌群失调(intestinal dysbacteriosis，ID)，其，其表表现为肠道道菌群在种菌群在种类、数量、比例、定位和、数量、比例、定位和生物学特性上的改生物学特性上的改变。肠道菌群失道菌群失调的病因的病因原原发于于肠道的疾病：如道的疾病：如肠道的急慢性感染、炎症性道的急慢性感染、炎症性肠病、小病、小肠细菌菌过度生度生长综合征等。合征等。全身性疾病：如感染性疾病、全身性疾病：如感染性疾病、恶性性肿瘤、代瘤、代谢综合征、合征、结缔组织病、肝病、肝肾功能受功能受损等慢性消耗性疾病。等慢性消耗性疾病。其他：如抗生素其他：如抗
5、生素应用不合理、化学治用不合理、化学治疗、放射治、放射治疗后、后、各种各种创伤、多、多脏器功能衰竭、胃器功能衰竭、胃肠道改道手道改道手术后、后、营养不良、免疫功能低下等。养不良、免疫功能低下等。菌群失调的病因菌群失调的病因临床表床表现在原在原发病的基病的基础上出上出现腹泻、腹腹泻、腹胀、腹痛、腹部不适，、腹痛、腹部不适，少数伴少数伴发热、恶心、呕吐，并心、呕吐，并产生水、生水、电解解质紊乱、紊乱、低蛋白血症，重症患者可出低蛋白血症，重症患者可出现休克症状。休克症状。腹泻腹泻为肠道菌群失道菌群失调的主要症状，大多的主要症状，大多发生在抗生素生在抗生素使用使用过程中，少数程中，少数见于停用后。于停
6、用后。轻者每天者每天23次稀便，次稀便，短期内可短期内可转为正常；重者多正常；重者多为水水样泻或泻或带黏液。可达黏液。可达每日数十次，且持每日数十次，且持续时间较长。菌群失调的临床表现菌群失调的临床表现菌群失调的实验室检查菌群失调的实验室检查定性分析以直接涂片法定性分析以直接涂片法为主，定量主，定量检查以以细菌培养菌培养为主主(需需氧菌与氧菌与厌氧菌培养氧菌培养)。直接涂片是通直接涂片是通过显微微镜观察革察革兰染色染色粪便涂片的菌群像，便涂片的菌群像，估估计细菌菌总数、球菌与杆菌比例，革数、球菌与杆菌比例，革兰阳性菌与革阳性菌与革兰阴性阴性菌的比例正常（菌的比例正常（1:10-1:20）。）。
7、培养法是将新培养法是将新鲜粪便直接接种于多种不同的培养基上，便直接接种于多种不同的培养基上，对生生长出来的菌落出来的菌落进行菌种行菌种鉴定，通定，通过控制接种控制接种粪便重量的便重量的方法可以方法可以对肠道菌群道菌群进行定量培养。将每种行定量培养。将每种细菌的数量与菌的数量与参考参考值进行比行比较，或，或计算双歧杆菌算双歧杆菌/肠杆菌杆菌(B/E)值，B/E值1表示表示肠道菌群道菌群组成正常，成正常，B/E值1表示表示肠道菌群失道菌群失调，B/E值越低，提示菌群失越低，提示菌群失调越越严重。重。菌群失调的严重程度分级菌群失调的严重程度分级轻度：度：为潜伏型，菌群失潜伏型，菌群失调较轻，只能从，
8、只能从细菌定量上菌定量上发现变化，化，临床上常无不适或有床上常无不适或有轻微排便异常。微排便异常。为可逆性改可逆性改变，即去除病因后，不即去除病因后，不经治治疗也可恢复。也可恢复。中度：中度：临床主要症状床主要症状为慢性腹泻，慢性腹泻，类似慢性似慢性肠炎、慢性痢炎、慢性痢疾、疾、溃疡性性结肠炎等。一般不能自然恢复，即使消除炎等。一般不能自然恢复，即使消除诱因，因，仍保持原来的菌群失仍保持原来的菌群失调状状态，需治，需治疗后才能后才能纠正。正。重度：重度：肠道的原籍菌大部分被抑制，而少数菌种道的原籍菌大部分被抑制，而少数菌种过度繁殖，度繁殖，占占绝对优势，例如，例如伪膜性膜性肠炎炎。重度。重度肠
9、道菌群失道菌群失调的患者的患者必必须及及时积极治极治疗。积极治极治疗原原发病，病，纠正正诱发因素因素调整机体的免疫功能和整机体的免疫功能和营养不良状况养不良状况合理合理应用微生用微生态制制剂菌群失调的治疗菌群失调的治疗菌群失调时微生态制剂使用的原则菌群失调时微生态制剂使用的原则提倡提倡应用原籍菌制用原籍菌制剂不同不同时使用抗生素，特使用抗生素，特别是口服制是口服制剂，不能停用抗生素，不能停用抗生素时，可，可加大微生加大微生态制制剂的的剂量和服量和服药次数，也可加服益生元制次数，也可加服益生元制剂。对轻度菌群失度菌群失调的患者在尽可能去除的患者在尽可能去除诱因的基因的基础上，上，视病情决病情决定
10、是否使用微生定是否使用微生态制制剂。中度患者需中度患者需积极合理使用微生极合理使用微生态制制剂，加，加强综合治合治疗，改善全，改善全身情况。身情况。重度菌群失重度菌群失调应在中度菌群失在中度菌群失调治治疗的基的基础上，使用上，使用针对二重二重感染的病原菌或条件致病菌的感染的病原菌或条件致病菌的抗生素抗生素，纠正水、正水、电解解质紊乱和紊乱和低蛋白血症，低蛋白血症，加大微生加大微生态制制剂用量用量，使之迅速恢复正常，使之迅速恢复正常肠道菌道菌群。群。益生菌益生菌益生元益生元一一类非消化性物非消化性物质,但可作但可作为底物被底物被肠道正常菌群利用道正常菌群利用,能能够选择性地刺激性地刺激肠内内 1
11、 种或几种已存在的益生菌的种或几种已存在的益生菌的生生长和活性和活性,抑制有害抑制有害细菌生菌生长,因而益生元因而益生元对恢复恢复肠道菌群生道菌群生态平衡有很重要的作用。平衡有很重要的作用。这类物物质通常是寡通常是寡糖糖类,如乳果糖、果寡糖、葡萄糖、半乳糖、大豆糖等如乳果糖、果寡糖、葡萄糖、半乳糖、大豆糖等合生元合生元/素素微生态制剂的分类微生态制剂的分类乳酸菌（乳酸菌（厌氧）氧）发酵糖酵糖类主要主要产物物为乳酸的一乳酸的一类 无芽无芽孢、G+细菌的菌的总称。称。主要主要应用的有双歧杆菌属、用的有双歧杆菌属、乳杆菌属、乳杆菌属、粪链球菌等。球菌等。在微需氧或在微需氧或厌氧条件下氧条件下产生乳酸
12、，生乳酸，调节肠道内的微生道内的微生态环境、酸碱度及各境、酸碱度及各项有益菌群的比例。有益菌群的比例。代代谢过程中会程中会产生生许多有益物多有益物质,如乳酸菌素有效抑制大如乳酸菌素有效抑制大肠杆菌、沙杆菌、沙门氏菌的生氏菌的生长。耐酸、不耐耐酸、不耐热。微生态制剂的品种及特点微生态制剂的品种及特点芽芽孢杆菌（需氧）杆菌（需氧）能形成芽能形成芽孢(内生内生孢子子)的杆菌或球菌。的杆菌或球菌。G+细菌菌地衣芽胞杆菌、枯草芽胞杆菌、蜡地衣芽胞杆菌、枯草芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌芽胞杆菌以以孢子的形式子的形式进入入肠道并在消化道的生境中由休眠状道并在消化道的生境中由休眠状态复活复活,在在短期内繁殖成短期内
13、繁殖成优势种群，可以消耗种群，可以消耗肠道中氧气，造成一种利于道中氧气，造成一种利于有益菌生有益菌生长的的厌氧氧环境。境。可与乳酸菌混合使用，可与乳酸菌混合使用，产生生协同作用，同作用，获得得较好效果，并好效果，并产生生乳酸等有机酸乳酸等有机酸类，降低，降低肠道道 pH值，间接抑制其他致病菌生接抑制其他致病菌生长。耐酸、耐耐酸、耐盐、耐高温（、耐高温（100）微生态制剂的品种及特点微生态制剂的品种及特点生理性真菌（需氧）生理性真菌（需氧）布拉德酵母菌。布拉德酵母菌。酵母菌群酵母菌群进入入肠道后在道后在肠道内膜迅速吸附和定植道内膜迅速吸附和定植,倍增繁殖，倍增繁殖，能能够显著改善著改善肠道的菌群
14、比例，参与消化道内的代道的菌群比例，参与消化道内的代谢,具有具有广泛的广泛的酶活性，特活性，特别是是对复复杂的的细胞壁胞壁结构物构物质具有具有较强的降解能力。布拉酵母菌的降解能力。布拉酵母菌还可在可在肠道中道中产生一种生一种针对大大肠杆菌等有害菌的杆菌等有害菌的杀菌菌素。菌菌素。不耐不耐热，富含蛋白，富含蛋白质、维生素生素微生态制剂的品种及特点微生态制剂的品种及特点芽胞菌可提供芽胞菌可提供厌氧氧环境，利于其他有益境，利于其他有益厌氧菌氧菌(如双歧杆如双歧杆菌菌)生生长，同，同时抑制需氧性病原菌的生抑制需氧性病原菌的生长;乳酸菌可提供酸乳酸菌可提供酸性性环境，有利于喜生境，有利于喜生长在多糖偏酸
15、在多糖偏酸环境中的酵母菌的生境中的酵母菌的生长，同同时可抑制病原微生物生可抑制病原微生物生长。可制可制备不同益生菌不同益生菌组分分药物，也可采用不同益生菌制物，也可采用不同益生菌制剂的的联合合应用，如含用，如含厌氧菌制氧菌制剂与含芽胞杆菌的制与含芽胞杆菌的制剂联合等合等,使使益生作用达到最大化。益生作用达到最大化。微生态制剂的品种及特点微生态制剂的品种及特点微生态制剂服药注意事项微生态制剂服药注意事项不宜用不宜用热水送服活菌制水送服活菌制剂,应用低于用低于 40 的温开水送服。培菲的温开水送服。培菲康、整康、整肠生均可将胶囊打开后生均可将胶囊打开后药粉溶于温开水或奶送服。粉溶于温开水或奶送服。
16、保存在阴凉干燥保存在阴凉干燥处,应在在 2 8 冷藏冷藏不能与抗生素、磺胺不能与抗生素、磺胺类等抗菌等抗菌药物同物同时服用，若病情需要必服用，若病情需要必须合用合用时,一定要分开服用一定要分开服用,大大约要要间隔隔 2-4 h。但死菌制。但死菌制剂和酪和酪酸菌均可与抗生素等酸菌均可与抗生素等联合合应用。用。不宜与吸附不宜与吸附剂如活性炭和收如活性炭和收敛剂如鞣酸蛋白、次碳酸如鞣酸蛋白、次碳酸铋、鞣酸、鞣酸、药用炭及酊用炭及酊剂、蒙脱石散同、蒙脱石散同时使用，因使用，因为它它们能抑制、吸附活能抑制、吸附活菌菌,而减弱或降低而减弱或降低疗效。效。对牛奶牛奶过敏者敏者,应避免服含乳酸菌的微生避免服含
17、乳酸菌的微生态制制剂。肠道微生态制剂及其临床应用和研究进展微生态制剂与抗菌药物微生态制剂与抗菌药物酪酸菌酪酸菌对多种抗生素有多种抗生素有较强的耐受性，故可与抗生素同用的耐受性，故可与抗生素同用整整肠生生对黄黄连素、氨素、氨苄西林西林钠、乙、乙酰螺旋霉素等耐受，螺旋霉素等耐受，对头孢唑林、林、头孢噻肟、红霉素、克林霉素、霉素、克林霉素、庆大霉素等不大霉素等不敏感，可以同敏感，可以同时使用；而使用；而对环丙沙星、丙沙星、诺氟沙星、氟沙星、呋喃喃唑酮、亚胺培南胺培南/西司他丁不耐受，不宜同西司他丁不耐受，不宜同时使用。使用。聚克（复方乳酸菌胶囊）聚克（复方乳酸菌胶囊）对青霉素青霉素类、头孢菌素菌素类
18、、大、大环内内酯类、氨基糖苷、氨基糖苷类、四、四环素素类、喹诺酮类等多种抗菌等多种抗菌药物具有耐物具有耐药性，可以合用并性，可以合用并产生生协同作用。同作用。金双歧金双歧对青霉素、氨青霉素、氨苄青霉素、青霉素、头孢菌素等敏感菌素等敏感,则不不应同同时服用。服用。微生态制剂的安全性微生态制剂的安全性当机体当机体处于易感状于易感状态时,有些益生菌株会成有些益生菌株会成为条件致病菌引条件致病菌引起感染，如起感染，如婴儿、机体儿、机体处于免疫力低下状于免疫力低下状态(如如 H I V感感染者染者)。鼠李糖乳酸杆菌似乎更易鼠李糖乳酸杆菌似乎更易转变成致病菌，需要引起注意。成致病菌，需要引起注意。有引起感
19、染的个例有引起感染的个例报道：道：1例例 74岁的老年女性患者的老年女性患者,患有高血患有高血压和糖尿病和糖尿病,同同时有肺炎和有肺炎和脓胸胸,进而又并而又并发肝肝脓肿。在。在该患者的肝患者的肝脓肿中分离出鼠李糖乳酸杆中分离出鼠李糖乳酸杆菌菌,该菌株与其菌株与其长期期饮用的益生菌奶中所含的鼠李糖乳酸杆菌相同。用的益生菌奶中所含的鼠李糖乳酸杆菌相同。1例例 67岁的老年男性患者的老年男性患者,患有二尖瓣狭窄患有二尖瓣狭窄,在在 1次拔牙后引起心次拔牙后引起心内膜炎内膜炎,其血培养其血培养结果果为鼠李糖乳酸杆菌阳性鼠李糖乳酸杆菌阳性,并与并与该患者所服的益患者所服的益生菌胶囊中的菌种一致。生菌胶囊
20、中的菌种一致。参考文献参考文献肠道菌群失道菌群失调诊断治断治疗建建议2009刘慧等刘慧等.肠道菌群失道菌群失调的研究的研究进展展.J 医学医学综述述,2014:20(3):468-471庞超等超等.肠道菌群与微生道菌群与微生态制制剂.J 河北医河北医药,2015:37(1):108-110贾天野等天野等.美国美国艰难梭菌感染梭菌感染临床床诊治相关指南摘要治相关指南摘要.J 传染病信息染病信息,2015:28(4):193-196吴斌等吴斌等.临床常用微生床常用微生态制制剂的的组成分析与合理用成分析与合理用药.J 临床床药物治物治疗杂志志:2010:8:(5)21-25张婧等婧等.肠道微生道微生
21、态制制剂及其及其临床床应用和研究用和研究进展展.J 中国中国普外基普外基础与与临床床杂志志王君耀王君耀 等等.3种微生种微生态制制剂与常用抗菌与常用抗菌药物的相互作用物的相互作用.J 中国医院中国医院药学学杂志志2003:23(7):419谢谢谢谢艰难梭菌腹泻抗菌药物治疗艰难梭菌腹泻抗菌药物治疗甲硝甲硝唑为临床用床用药的首的首选，往往用于初次、往往用于初次、轻中度中度 CDI 的治的治疗，用量是用量是 500 mg/次，次，3 次次/d，连续服服药 1014 d（A-）；）；在甲硝在甲硝唑治治疗无效或出无效或出现禁忌禁忌证或或对甲硝甲硝唑耐受的情况下，耐受的情况下，采采用万古霉素治用万古霉素治
22、疗，用量是，用量是 125 mg/次，次，4 次次/d，连续 1014 d（B-）；）；治治疗复复杂的重度的重度 CDI 时，口服万古霉素（，口服万古霉素（发生生肠梗阻梗阻则经直直肠灌灌肠用用药）联合静脉注射甲硝合静脉注射甲硝唑，万古霉素，万古霉素剂量是量是 500 mg/次，次，4 次次/d，以及，以及 500 mg 加加100 ml 0.9%的的氯化化钠溶液灌溶液灌肠治治疗，1 次次/6h，甲硝，甲硝唑用量是用量是 500 mg/次，次，每每 8 小小时静脉注射（静脉注射（C-）。）。对于复于复杂 CDI 引起的引起的肠梗阻，可能会减弱万古霉素到达梗阻，可能会减弱万古霉素到达结肠，给予大予
23、大剂量的口服和直量的口服和直肠万古霉素万古霉素给药还须谨慎。慎。静脉注射免疫球蛋白（静脉注射免疫球蛋白（150400 mg/kg）的保守免疫的保守免疫疗法可用法可用于于对其他其他疗法不敏感的患者。法不敏感的患者。2 次或多次次或多次 CDI 复复发者可使用万古霉素或脉冲者可使用万古霉素或脉冲疗法作法作为首首选治治疗方案，方案，其原其原则为：应用万古霉素用万古霉素 125 mg/次，次，4 次次/d，持，持续 1014 d；之后将；之后将药物的使用物的使用频率降到率降到 2 次次/d，持，持续7 d；然后；然后 1 次次/d，持，持续 7 d；最后每；最后每 23 天天 1 次，持次，持续 28 周。周。希望借此来切断希望借此来切断 CD 的的营养供养供给，同，同时恢复恢复肠道道正常菌群的平衡。正常菌群的平衡。没有没有证据据显示益生菌在示益生菌在预防或治防或治疗复复发的的CDI 中起作用。中起作用。但但给予复予复发性性 CDI 患者患者输注健康人的注健康人的粪便取得很好的效果便取得很好的效果并受到关注，因并受到关注，因为肠道正常菌群失衡是道正常菌群失衡是 CDI 的一个主要危的一个主要危险因素。因素。艰难梭菌腹泻抗菌药物治疗艰难梭菌腹泻抗菌药物治疗