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1、 卒中后癫痫的诊疗方案卒中后癫痫的诊疗方案SACN.VPA.15.12.3159v概述v卒中后癫痫发生率v卒中后癫痫发生时间及类型v卒中后癫痫诊断和治疗目录目录SACN.VPA.15.12.3159概述概述v脑卒中不仅可引起语言、躯体及认知功能障碍，同时也与癫痫的发生有关v脑卒中发生后出现的癫痫称为卒中后癫痫，临床分为早发性和晚发性v脑卒中后癫痫对患者的预后造成影响v脑卒中与癫痫,应给予足够的关注和重视SACN.VPA.15.12.3159定义定义v卒中后癫痫卒中后癫痫(post-stroke epilepsy)：是指卒中前无癫痫病史，在卒中后发生的癫痫，并排除脑部其他病变，脑电图检查与病变部
2、位具有一致性。梁益，等.国际脑血管病杂志2007年;15(10):771-774MyintPK,etalPost-strokeseizureandpost-strokeepilepsyPostgradmedJ,2006,82:568-572v两个概念：两个概念：卒中后癫痫发作（post-strokeseizure)卒中后癫痫(post-strokeepilepsy)SACN.VPA.15.12.3159国际抗癫痫联盟国际抗癫痫联盟癫痫定义的更新1至少两次非诱发（或反射性）发作，至少两次非诱发（或反射性）发作，两次发作间隔两次发作间隔24小时以上小时以上2一次非诱发（或反射性）发作后的未一次非诱
3、发（或反射性）发作后的未来十年内再次发作的可能性与两次非来十年内再次发作的可能性与两次非诱发发作后再发风险相当（至少诱发发作后再发风险相当（至少60%）23诊断为癫痫综合征诊断为癫痫综合征2005定义定义2014新增新增2014新增新增满足满足以下任意一以下任意一条：条：FisherRS,AcevedoC,ArzimanoglouA,etal.Epilepsia2014;55:475-82SACN.VPA.15.12.3159卒中后癫痫的分类卒中后癫痫的分类梁益国际脑血管病杂志2007Vol15,771-774.郑加庆 医学前沿 2014;6：1-2狄晴 第十届国际脑血管病高峰论坛 2014；
4、59-60早发性癫痫(EarlySeizure)迟发性癫痫(LateSeizure)根据根据首次癫痫在首次癫痫在卒中后出现的时间卒中后出现的时间点，卒中后癫痫可分为两类：点，卒中后癫痫可分为两类：国国内标准内标准国际抗癫痫联盟国际抗癫痫联盟 (ILAE)一般以一般以2周为界周为界限限2周：卒中后早期癫痫发作2周：卒中后迟发性癫痫发作将其定为 1周,PSE被定义为卒中至少 1周后发生 2次及以上癫痫。SACN.VPA.15.12.3159早发性和早发性和迟发性癫痫的迟发性癫痫的预后不同预后不同HesdorfferdinCF,etDC,etal.Epilepsia,2009;50(5):1102-
5、8.早发性绝大部分早发性癫痫随着原发病的缓解和病程的进展会自动缓解迟发性迟发性则绝大多数会反复发作,常需要抗癫痫药物(AEDs)的长期干预SACN.VPA.15.12.3159流行病学特点流行病学特点匡奕方，等.中国卒中杂志 2013;8(10);785中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014.中华神经科杂志,2015,48:246-2572%15%不同的流行病学调查对卒中后癫痫的发生率报告不同2014中国急性期缺血性脑卒中诊治指南卒中后癫痫发病率早期：早期：2%33%晚期：晚期：3%67%SACN.VPA.15.12.3159发生率不同的原因发生率不同的原因匡奕方，等.中国卒中杂志 2013;8
6、(10);785多数文献采用回顾性分析，样本量和资料完整性具有局限性；患者的纳入标准不同，比如有些研究只关注首次发生卒中患者的卒中后癫痫的发病率，有些则只关注同时行EEG和头颅计算机断层扫描或磁共振成检查的患者；由于EEG并未被列入卒中后常规检查，大部分研究资料只关注具有明显临床发作病史的患者，这就造成部分患者资料未被统计；不同研究对患者的随访时间也有很大差异。2 23 34 41 1SACN.VPA.15.12.3159卒中后癫痫的危险因素-1vKammersgaard&Olsen对1197例连续住院的脑卒中患者进行了7年的随访，发现PSE独立的预测因素包括：年纪轻、起病时严重、病灶大小、脑
7、内出血(OR3.3;95%CI1.3-8.6)和早期癫痫（OR4.5;95%CI1.3-16.0）。v一项观察性研究对1897例急性卒中患者随访9个月，回归分析发现，出血性卒中并发癫痫是缺血性卒中的2倍（HR,1.85;95%CI,1.26-2.74;P=0.002）。KammersgaardLP,OlsenTS.JStrokeCerebrovascDis.2005;14(5):210-4.BladinCF,etArchneurol,2000,57:1617-22SACN.VPA.15.12.3159卒中后癫痫的危险因卒中后癫痫的危险因素素-2v一项前瞻性研究纳入638例卒中患者,结果发现,出
8、血性转化出血性转化是患者出现早发性癫痫发作的独立风险因素（OR=6.5，P=0.003）。v一项多中心的病例对照研究，纳入161例卒中后首次癫痫发作的患者对比279例卒中患者，结果发现，大脑皮层受累大脑皮层受累 、CT扫描发现既往病灶、扫描发现既往病灶、以及病灶出血病灶出血是卒中后出现首次癫痫发作的重要风险因素。v一项多中心、前瞻性观察性研究发现，脑静脉和硬脑膜静脉窦血栓脑静脉和硬脑膜静脉窦血栓形成（CVT）的患者具有较高的早发性癫痫发作风险，且研究结果支持对急性CVT患者采取AEDs药物治疗。AlbertiA,etal.VascHealthRisManag,2008,4(3):715-20L
9、eoneMA,etal.JNeurolSci,2009;277(1-2):138-42.FerroJM,etal.Stroke,2008,39(4):1152-8.SACN.VPA.15.12.3159可能的发生机制可能的发生机制-早发性早发性畸形血管盗血畸形血管盗血脑水肿脑水肿应激致激素水平变化应激致激素水平变化电解质紊乱电解质紊乱谷氨酸释放谷氨酸释放脑出血急性期血液脑出血急性期血液成分含成分含铁血黄铁血黄素等素等梁益，等.国际脑血管病杂志2007年;15(10):771-774出血后脑血管痉挛出血后脑血管痉挛钠泵衰竭 缺血缺氧 钠离子大量内流细胞膜稳定性破坏过渡去极化 痫性放电痫性放电血血
10、脑屏障破坏脑屏障破坏细胞外细胞外液电解质平衡缓冲作用减弱液电解质平衡缓冲作用减弱急性颅内压增高SACN.VPA.15.12.3159可能的发生机制可能的发生机制-迟发性迟发性卒中囊的机械刺激卒中囊的机械刺激神经细胞变性神经细胞变性 病病灶中心神经元坏死灶中心神经元坏死 、液化液化病灶周围胶质细胞增生病灶周围胶质细胞增生无法及时清除K+细胞外K+浓度Na+浓度神经细胞兴奋阈值神经细胞去极化癫癫痫痫-异异常放电常放电无法为氨基丁酸合成提供场所合成氨基丁酸功能神经细胞兴奋性谷氨酸含量异常增多血脑屏障受损 影响神经元物质代谢 形成胶质瘢痕致机械牵拉并影响周围神经组织的正常代谢 梁益，等.国际脑血管病杂
11、志2007年;15(10):771-774SACN.VPA.15.12.3159癫痫与卒中类型的关系癫痫与卒中类型的关系各型卒中（N）卒中后癫痫发病率（%）脑出血（42/333）12.61%蛛网膜下腔出血（11/32）34.37%脑栓塞-心源性（19/99）19.19%脑血栓形成（52/423）12.29%腔隙性脑梗塞（2/91）2.19%国内一项研究，纳入978例确诊为首次脑卒中的患者，进行了病历资料调查和门诊随访。结果显示，在这批脑卒中患者中，继发性癫痫的发生率分别是：陈秀芸,等.中国实用内科杂志 1997；17（11）：661-662SACN.VPA.15.12.3159一项纳入1897
12、名卒中患者（已排除未行CT扫描及既往有癫痫病史的患者）的研究显示，起病后1年后随访幸存者，出现癫痫发作的患者比例分别为：出血性卒中20%，缺血性卒中16%。下图提示出血性卒中的患者病后发生癫痫的概率更大。BladinCF,etal.Neurol.2000;57:1617-1622Kaplan-Meier生存曲线生存曲线癫痫与癫痫与卒中类型的关系卒中类型的关系SACN.VPA.15.12.3159癫痫与卒中部位的关系癫痫与卒中部位的关系一项对 219例卒中患者随访研究发现，22名患者出现癫痫。癫痫发作与病灶的关系：病灶在皮层16/93（17%），皮层下6/126（4.7%）；病灶限于 1个以下脑
13、叶者 8/153（5.2%），病灶分布在1个以上脑叶者14/66（21.2%）。大脑中动大脑中动脉脉脑脑 叶叶Berger的研究中纳入1428名患者，其中大脑中动脉梗死的患者为1045例，占总患者人数的73.2%，这类患者中出现PSE的有23人，占全部PSE人数的63.9%。Faught等通过对 100多例脑出血患者进行分析研究，发现脑叶出血患者常并发癫痫的发作，顶叶的出血比额叶出血的患者癫痫的发作更为常见。其中顶叶，各脑叶出血合并癫痫发作的概率分别为颞叶占 41%，顶叶占 41%，枕叶占 22%，额叶占 12%，岛叶占 10%。SACN.VPA.15.12.3159LancmanMEetal
14、.Epilepsia.1993;34(1):141-3FekeppaMetal.ClinExpHyertens.2006;28(3-4):265-70BenbirGetal.ActaNeurolScand.2006;114(1):8-12曹传伟.InternalMedicineofChina2012;7(4):399-401癫痫与卒中时间的关系癫痫与卒中时间的关系vSun的研究认为：血栓性卒中后癫痫的时间分布呈双峰，第1峰在2周内，第2峰在6个月至12个月。73%发生在卒中后1年内，2%出现在卒中2年以后。Stroke200132：2344-2350SACN.VPA.15.12.3159发作类
15、型发作类型万继峰，等.中国脑血管病杂志 2012;9(5):248-252中国一项回顾性研究，收集了2005年至2010年的1322例卒中患者资料，其中115例发生卒中后癫痫。根据不同的卒中类型，分为脑梗死(CI)组 79例、脑出血(CH)组 26例，蛛网膜下腔出血(SAH)组 10例。SACN.VPA.15.12.3159发作类型发作类型癫痫持续状态是急危重症，在卒中后患者中的发生率仅为1.5%，但在卒中相关癫痫的患者中，占比超过10%。DeReuckJ,VanMaeleG.EurNeurol,2009;62(3):171-5.SACN.VPA.15.12.3159卒中卒中后癫痫的治疗后癫痫
16、的治疗中国脑血管病防治指南卒中需紧急处理的情况：中国脑血管病防治指南2007v发热v严重高颅压v血糖异常v消化道出血v癫痫SACN.VPA.15.12.3159卒中后癫痫的治疗卒中后癫痫的治疗v治疗时机 是否应在首次卒中后癫痫发作开始AEDs治疗?v药物选择卒中后癫痫的用药方案?v何时停药2年？SACN.VPA.15.12.3159治疗原则治疗原则欧洲癫痫诊疗指南：欧洲癫痫诊疗指南：v对于已经发生卒中后癫痫的患者，不论是否发生癫痫持续状态，也不论是早发性癫痫还是迟发性癫痫，均应给予AEDs辅助卒中后癫痫治疗v但是对于未发生过癫痫或痫样发作的患者，不应给予预防性用药。美国神经病学学会指南美国神经
17、病学学会指南v没有证据对于发生卒中的患者给予AEDs预防性用药v对于复发性卒中后癫痫，则应该给予AEDs治疗。美国心脏协美国心脏协会会v推荐临床出现癫痫症状则应该给予AEDs治疗v对于仅发生卒中的患者，并不推荐预防性用药。SACN.VPA.15.12.3159匡奕方，等.中国卒中杂志 2013;8(10);785治疗用药推荐治疗用药推荐2015中国癫痫诊疗指南中国癫痫诊疗指南-对于各类发作对于各类发作类型的选药类型的选药原则原则发作类型卒中后癫痫发作类型一线药物添加药物全面强直-阵挛发作全身性发作丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦、苯巴比妥左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪、氯
18、巴占强直或失张力发作全身性发作丙戊酸拉莫三嗪失神发作全身性发作丙戊酸、乙琥胺、拉莫三嗪丙戊酸、乙琥胺、拉莫三嗪肌阵挛发作全身性发作丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯局灶性发作部分发作卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸卡马西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平、加巴喷丁、丙戊酸、托吡酯、唑尼沙胺、氯巴占中国抗癫痫协会.临床诊疗指南-癫痫病分册.人民卫生出版社.2015:1-153.SACN.VPA.15.12.31592008 ESO卒中并发症的处理卒中并发症的处理ESO08_Guidelinesv推荐卒中发生时出现癫痫的患者，如果神经功能缺损与急性脑缺血有关，可静
19、脉使用rtPA(IV类证据，GCP)。v预防性的抗惊厥治疗并无效果。SACN.VPA.15.12.31592012AHA/ASA动脉瘤性动脉瘤性SAH的治疗指南的治疗指南动脉瘤性蛛网膜下腔出血的治疗指南（ASA/AHA2012版）.中国脑血管病杂志，2013,10:217-225一些回顾性研究报道指出，癫痫事件的发生率为618，而迟发性癫痫的发生率约为7%。另一项回顾性研究则发现，多数癫痫出现于SAH治疗前，而若在医院给予患者预防性抗惊厥治疗后，则很少发生癫痫。v可在SAH出血后的超急性期，对患者预防性应用抗惊厥药(b级推荐，B级证据)。v不推荐对患者长期使用抗惊厥药(级推荐，B级证据)，但若
20、患者有以下危险因素，如大脑中动脉瘤、脑实质内血肿、脑梗死以及高血压史等，可考虑使用抗惊厥药(b级推荐，B级证据)。SACN.VPA.15.12.31592011AHA/ASA脑静脉血栓形成诊断和处理指南脑静脉血栓形成诊断和处理指南Stroke.2011;42:0-35v对于无癫痫的CVT患者，不推荐行常规抗癫痫治疗（，C）。v对于无脑实质损伤且出现一次癫痫的CVT患者，推荐早期启动抗癫痫治疗并持续一段时间，可能预防癫痫再发（a，C）。v对于有脑实质损伤且出现一次癫痫的CVT患者，推荐早期启动抗癫痫治疗并持续一段时间，可预防癫痫再发（，B）。SACN.VPA.15.12.31592015AHA/
21、ASA自发性脑出血管理指南自发性脑出血管理指南Stroke.2015;46:0-35v临床上出现癫痫症状时要抗癫痫治疗(级推荐，A级证据)；v有精神症状的患者同时出现脑电图可见癫痫样放电，应予抗癫痫治疗(级推荐，C级证据)；v不推荐预防性抗癫痫治疗(III级推荐，B级证据)；(Newrecommendation)SACN.VPA.15.12.315920142014中国急性期缺血性脑卒中诊治指南中国急性期缺血性脑卒中诊治指南中国剂型缺血性脑卒中诊治指南2014.中华神经科杂志，2015,48:246-258v不推荐预防性应用抗癫痫药物（IV级推荐，D级证据）。v孤立发作一次或急性期癫痫发作控制
22、后，不建议长期使用抗癫痫药物（IV级推荐，D级证据）。v卒中后2-3个月再发的癫痫，建议按癫痫常规治疗进行长期药物治疗（I级推荐，D级证据）。v卒中后癫痫持续状态，建议按癫痫持续状态治疗原则处理（I级推荐，D级证据）。SACN.VPA.15.12.3159新诊断癫痫患者初始药物的选择新诊断癫痫患者初始药物的选择发作类型首选药物一线药物全面强直阵挛发作丙戊酸拉莫三嗪、奥卡西平、卡马西平失神发作丙戊酸、乙琥胺拉莫三嗪肌阵挛发作丙戊酸左乙拉西坦、托吡酯强直发作或失张力性发作丙戊酸拉莫三嗪部分性癫痫发作卡马西平或拉莫三嗪奥卡西平、丙戊酸2013关于成人癫痫患者长程管理的专家共识中，新诊断癫痫患者初始治
23、疗的推荐药物现则方案：关于成人癫痫患者长程管理的专家共识.中华神经科杂志，2013，46：496-500SACN.VPA.15.12.3159丙戊酸钠广谱抗痫丙戊酸钠广谱抗痫-适合多种类型的癫痫患者适合多种类型的癫痫患者各产品中国版本说明书SACN.VPA.15.12.3159SANAD研究：丙戊酸钠有效控制全面性和未分类癫痫MarsonAG,etal.Lancet2007;369:1016-26.SANAD研究一项非盲随机对照试验，纳入716例适合丙戊酸钠治疗的患者，随机接受丙戊酸钠、拉莫三嗪或托吡酯治疗（剂量与临床习惯一致），目的为比较这些药物治疗全面性和未分类癫痫的长期疗效。SANAD研
24、究：丙戊酸钠治疗保留率显著高于拉莫三嗪和托吡酯重要研究证据介绍重要研究证据介绍 丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯SACN.VPA.15.12.3159减药停药原则减药停药原则2015临床诊疗指南-癫痫病分册SACN.VPA.15.12.31592年以上无年以上无发作发作，考虑停药减药前须复查脑电图，停药前最好再次复查脑电图多数癫痫综合征需要脑电图完全无癫痫样放电再考虑减停药物存在脑结构性异常者或一些特殊综合征（如JME等）应当延长到3-5年无发作单药治疗时减药过程应当不少于6个月；多药治疗时每种抗癫痫药物减停时间不少于3个月，一次只撤停一种药在撤停苯二氮卓类药物与巴比妥药物
25、时，可能出现的药物撤停相关性综合征和/或再次出现癫痫发作，撤停时间应当不低于6个月；如撤药过程中再次出现癫痫发作，应当将药物恢复至减量前一次的剂量并给予医疗建议停药后短期内出现癫痫复发，应恢复既往药物治疗并随访丙戊酸钠丙戊酸钠-多种剂型满足多种剂型满足不同阶段的不同阶段的序贯治疗需求序贯治疗需求药品片剂注射液口服液丙戊酸钠（德巴金）奥卡西平左乙拉西坦卡马西平托吡酯拉莫三嗪各产品说明书SACN.VPA.15.12.3159小结小结脑卒中与癫痫关系密切,应给予足够的关注和重视。卒中后早发性和迟发性癫痫,两者的预后不同。不推荐预防性应用抗癫痫药物（IV级推荐，D级证据）。孤立发作一次或急性期癫痫发作控制后，不建议长期使用抗癫痫药物（IV级推荐，D级证据）。卒中后2-3个月再发的癫痫，建议按癫痫常规治疗进行长期药物治疗（I级推荐，D级证据）。卒中后癫痫持续状态，建议按癫痫持续状态治疗原则处理（I级推荐，D级证据）。丙戊酸钠广谱抗痫，适合多种类型癫痫患者，尤其当癫痫患者不能明确分型时。SACN.VPA.15.12.3159SACN.VPA.15.12.3159