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1、中国血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（第三次修订讨论稿）卫生部北京医院卫生部北京医院张秀珍张秀珍中国侵袭性真菌感染工作组名单：上海复旦大学附属华山医院感染科（翁心华）、北京协和医院感染科（王爱霞）、上海交通大学附属瑞金医院血液科（沈志祥）、北京大学人民医院血液科（黄晓军）、中国医学科学院血液病医院（韩明哲）、哈尔滨血液病肿瘤研究所（马军）、苏州大学附属第一医院血液科（吴德沛）、南方医科大学南方医院血液科（孟凡义）、北京协和医院检验科（徐英春）、北京医院检验科（张秀珍）、四川大学华西医院血液科（刘霆）、浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心（黄河）常见IFI感染临床常见的侵
2、袭性真菌感染主要包括两种类型:念珠菌血症侵袭性肺曲霉菌病（IPA)酵母菌种类变化酵母菌种类变化九十年代最引人注目的是酵母菌种类发生了明显的九十年代最引人注目的是酵母菌种类发生了明显的变化，白念珠菌比例减少，上升的：变化，白念珠菌比例减少，上升的：菌名菌名 85-92年年()96-2002年年(%)白念珠菌白念珠菌80-9043-75热带念珠菌热带念珠菌10-1310-15近平滑念珠菌近平滑念珠菌 1-614-21光滑念珠菌光滑念珠菌 3-412-24克柔念珠菌克柔念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌葡萄芽念珠菌 12-5新型隐球菌新型隐球菌 11-5 1981 1986 1991 19961981
3、 1986 1991 19961981 1986 1991 19961981 1986 1991 19960.60.60.60.60.40.40.40.40.20.20.20.20.00.00.00.0每每每每10101010万人中的发病率万人中的发病率万人中的发病率万人中的发病率美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641念珠菌病念珠菌病曲霉菌病曲霉菌病IFI生前诊断仅为尸检诊断的生前诊断仅为
4、尸检诊断的1/61.5%1.5%9%9%175/11802175/1180223/26823/268住院时检测住院时检测住院时检测住院时检测1 1尸检结果尸检结果尸检结果尸检结果*2 2念珠菌的发病率与尸检检出率比较念珠菌的发病率与尸检检出率比较念珠菌的发病率与尸检检出率比较念珠菌的发病率与尸检检出率比较1.1.1.Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.
5、2.2.2.Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989*1999-20031999-2003年年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示念珠菌检出率构成比5757非白色念珠菌非白色念珠菌非白色念珠菌非白色念珠菌念珠菌尸检检出率构成比5/235/23白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌侵袭性曲霉患者在血液科
6、和侵袭性曲霉患者在血液科和ICU最为常见最为常见1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果Cornet m et al.J Hosp infect.2002;514:288-296Cornet m et al.J Hosp infect.2002;514:288-296IFI感染率和死亡率感染率和死亡率免疫缺陷患者IFI感染率高达5%10%。患者死亡率分别达36%63%和70%以上。临床希望能鉴别临床希望能鉴别念珠菌或丝状真菌念珠菌或丝状真菌白色念珠菌或非白念白色念珠菌或非白念曲霉菌或毛霉菌曲霉菌或毛霉菌是否卡氏肺囊虫是否卡氏肺囊虫不同病原用的药物不同不同病原用的药物不同念珠菌或丝状真
7、菌念珠菌或丝状真菌:白色念珠菌白色念珠菌:氟康唑氟康唑;非白念非白念:伏立康唑或卡泊芬净伏立康唑或卡泊芬净;丝状真菌丝状真菌:对氟康唑天然耐药对氟康唑天然耐药曲霉菌或毛霉菌曲霉菌或毛霉菌:曲霉菌曲霉菌:伊曲康唑伊曲康唑,伏立康唑伏立康唑,卡泊芬净卡泊芬净,两性霉素两性霉素-B等等毛霉菌毛霉菌:目前只有两性霉素目前只有两性霉素-B卡氏肺囊虫卡氏肺囊虫:复方新诺明复方新诺明生物标志物生物标志物(G和和GM试验试验)分别被列入分别被列入真菌诊断和治疗的指南真菌诊断和治疗的指南欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)美国国家过敏症与传染病研究所霉菌病研究组(MSG)批准用于真菌诊断(JAntimicrobi
8、alChemotherapy2008,61:S1,i3)。指南的基础指南的基础参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/IFICG）和美国真菌病研究组（MSG）有关标准对我国原有侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则进行了再次修订，继续保留确诊（proven）、临床诊断（probable）及拟诊（possible）的分层诊断体系，并新增加了新增加了G和和GM试验试验在诊断和抗真菌治疗的疗效判断中的定位在诊断和抗真菌治疗的疗效判断中的定位以及分层预防用药标准以及分层预防用药标准 确诊确诊IFI深部组织真菌感染深部组织真菌感染(霉菌)：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿）
9、，在针吸或活检在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或菌丝或球形体球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。培养结果呈阳性。酵母菌：从非粘膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和（或）假菌丝假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻窦和粘膜组织），在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或粘蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性隐球菌或抗原反应呈阳性。肺孢子菌肺孢
10、子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。真菌血症血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。临床诊断临床诊断IFI至少符合1项宿主因素如:中性粒细胞减少中性粒细胞减少;之前之前30d内曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂内曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂 可能感染部位符合1项主要或2项临床标准如:CT检出以下任何检出以下任何1种渗出征象：光晕征；新月形空气种渗出征象：光晕征；新月形空气征征;持续发热超过持续发热超过96h，合理的广谱抗生素治疗无效，为，合理的广谱抗生素治疗无效
11、，为临床次要标准。临床次要标准。微生物学标准:（1）痰或支气管肺泡灌洗液培养呈霉菌（2）鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈霉菌阳性；（3）痰或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查发现霉菌或隐球菌；（4）支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原（半乳甘露聚曲霉菌抗原（半乳甘露聚糖检测、糖检测、GM试验）阳性；试验）阳性；微生物学标准:（5）血液中）血液中(1,3)-D葡聚糖检测（葡聚糖检测（G试验）阳性；试验）阳性；（6）血中隐球菌抗原阳性；（7）无菌体液中经直接镜检或细胞学检查发现真菌；（8）未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；（9）血
12、培养呈酵母菌阳性；（10）肺部异常，与下呼吸道感染相关的标本中（血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等）多次培养无任何致病细菌。拟诊拟诊IFI至少符合1项宿主因素:患者同时患有艾滋病；存患者同时患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；长期使用类固醇激素在移植物抗宿主病的症状和体征；长期使用类固醇激素（3周以上）。周以上）。可能感染部位符合1项主要或2项临床标准或1项微生物学标准:如:影像学检查提示鼻窦部位影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染侵袭性感染;或血液中或血液中(1,3)-D葡聚糖检测（葡聚糖检测（G试验）阳试验）阳性；性；预防用药和经验治疗预防用药和经验治疗预防用药预防用药:在IFI的高危患者
13、中,预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生.经验治疗经验治疗:患者有免疫缺陷,长期应用激素治疗后出现不明原因的发热,广谱抗生素治疗96h无效者,或起初有效3-7天后再出现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗.抢先治疗抢先治疗对临床诊断IFI患者的治疗:尤其是高分辨尤其是高分辨CT、GM试验和试验和G试验试验+在临床诊断IFI的情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发。推荐抢先治疗药物：根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B和氟康唑。疗效评判疗效评判有效（有效（success）1.完全缓解（完全缓解（complete respons
14、e，CR）：）：患者在观察期内存活，患者在观察期内存活，IFI 相关的症状和体相关的症状和体征、影像学异常全部消失，征、影像学异常全部消失，微生物学证据微生物学证据提示真菌清除。提示真菌清除。对于对于侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病/念珠念珠菌血症的患者，观察期为治疗开始后至少菌血症的患者，观察期为治疗开始后至少4周；而侵袭性霉菌病则为初始治疗后周；而侵袭性霉菌病则为初始治疗后6周，周，若初始治疗无效而换用其他药物进行挽救若初始治疗无效而换用其他药物进行挽救治疗（治疗（salvage therapy）则应观察至）则应观察至12周。周。部分缓解partialresponse患者在观察期内存活，IFI
15、相关的症状和体征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶直径减少在25%以上），微生物学证据提示真菌清除，或有定量的有定量的标志物检测提示真菌负荷降低（只包括标志物检测提示真菌负荷降低（只包括GM试验）。试验）。无效（failure）1.稳定（stableresponse，SD）：患者在观察期内存活，IFI相关的症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展。2.疾病进展（progressionofdisease，PD）：临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化，影像学出现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。3.死亡（deat
16、h）：与IFI直接或间接相关的各种原因导致的死亡。1-3-葡聚糖的临床价值葡聚糖的临床价值早期诊断早期诊断:先于临床诊断平均4天。敏感性和特异性敏感性和特异性:确诊和高度疑似的感染病例，单次阳性单次阳性的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为100%、82%、40%和100%。两次阳性两次阳性的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为60%、93%、50%和95%。酵母菌、丝状真菌细胞壁成分酵母菌、丝状真菌细胞壁成分不仅检测曲霉菌，还可以检测念珠菌、不仅检测曲霉菌，还可以检测念珠菌、镰刀菌、毛孢子菌、支顶孢属镰刀菌、毛孢子菌、支顶孢属不能检测：隐球菌和接合菌不能检测：隐球菌和接合菌敏
17、感性、特异性：敏感性、特异性：90左右左右G试验临床价值试验临床价值GM试验可作为疗效判断试验可作为疗效判断GM试验检测的是半乳甘露聚糖，主要适于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。曲霉菌特有的细胞壁多糖成分是（1-5）呋喃半乳糖残基，菌丝生长时，半乳甘露聚糖从薄弱的菌丝顶端释放，是最早释放的抗原。GM释放量与菌量成正比，可以反映感染程度。释放入血循环中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持续存在而是会很快清除.(GM)试验的敏感度在试验的敏感度在17%100%之间之间判定阳性的阈值不同判定阳性的阈值不同:目前正对该阈值进行调整,以期提高检测敏感度。受检测人群中曲霉病的发病率受检测人群中曲霉病的发病率:GM试验的阳性预测值在曲霉病发病率为5%的人群中为31%,而在发病率为20%的人群中为69%,因此GM试验更适于高危人群的筛查,并需连续监测以提高敏感性。G试验和试验和GM试验联合应用有助于曲霉感染试验联合应用有助于曲霉感染的诊断。的诊断。快速非培养诊断真菌快速非培养诊断真菌虽然非培养方法存在固有的不足和局限性,但该方法已经获得了真菌感染界的广泛的认可并已被写入指南,在规范操作的前提下是有临床价值的.相信,在大量的实践中一定会不断改进不断完善!G试验和试验和GM试验的临床价值试验的临床价值合格的试剂盒标准化的操作结果解释与患者临床紧密相结合