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1、直击疼痛炎症直击疼痛炎症 术后抗炎镇痛及功能恢复术后抗炎镇痛及功能恢复术后镇痛新理念术后疼痛可长期影响患者术后疼痛可长期影响患者5阻碍患者功能锻炼阻碍患者功能锻炼影响手术效果影响手术效果患者对手术的不满意率增加患者对手术的不满意率增加术后疼痛严重影响患者的躯体和心理健康，导致患者生活质量显著下降术后疼痛严重影响患者的躯体和心理健康，导致患者生活质量显著下降4社会的发展，将我们带入社会的发展，将我们带入无痛时代无痛时代1.Huang YM,et al.BMC Musculoskelet Disord.2008 Jun 3;9:77.2.M cKenna F,et al.Scand J Rheum
2、atol.2001;30(1):11-8.3.A lvarez-Sori a MA,et al.Ann Rheum Dis.2006 Aug;65(8):998-100 5.4.Raymond Sinatra,et al.Pain Medicine.2010;11:1859-1871.5.李沂红李沂红,刘秋霞刘秋霞.中国伤残医学中国伤残医学.2010;18(5):17-19.多模式镇痛多模式镇痛无痛病房无痛病房微创手术微创手术术术后后功功能能恢恢复复期期我们不仅要关注围手术期疼痛的治疗我们不仅要关注围手术期疼痛的治疗还应重视术后疼痛的长期控制还应重视术后疼痛的长期控制围围手手术术期期镇镇痛痛剖
3、析术后疼痛背后的根本原因促进释放促进释放释放释放激活激活释放释放1.杜权杜权,等等.国际麻醉学与复苏杂志国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(1):48-53.2.Jeremy N.Cashman,et al.Drugs.1996;52(5):13-23.3.Sam Harirforoosh,et al.Expert Opin.Drug saf.2009;8(6):669-681.4.Yi Feng,et al.The Journal of Pain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎细胞因子促炎细胞因子(IL-6、IL-1、TNF-等等)PGs炎症是术后疼痛的主要原因炎症是术后疼痛
4、的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成产物，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素、前列腺素I2(PGI2)等。等。IL-6，白介素，白介素6；IL-1，白介素，白介素1；TNF-，肿瘤坏死因子，肿瘤坏死因子-术后早期损伤局部即释放大量促炎细胞因子全膝关节置换手后关节引流液中全膝关节置换手后关节引流液中促炎细胞因子的浓度促炎细胞因子的浓度(pg/mL)在手术创伤后在手术创伤后2-4h局部组织中的促炎细胞因子浓度就开始升高局部组织中的促炎细胞因子浓度就开始升高1，于损伤后，于损伤后24h达到顶峰，并进入循环系统达到顶峰，并进入循环系统2。IL-8
5、，白介素，白介素81.杜权杜权,等等.国际麻醉学与复苏杂志国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(1):48-53.2.B.Lisowska,et al.Rheumatol Int.2008;28:667-671.术后炎症反应长期存在术前术前术后术后24h术后术后2w术后术后6w术后术后14w术后术后26w术后术后2w术后术后6w术后术后14w术后术后26w术侧膝关节皮肤温度持续较高，直至术术侧膝关节皮肤温度持续较高，直至术后第后第26周仍比对侧高周仍比对侧高1血清浓度血清浓度皮肤温度皮肤温度CRP，C-反应蛋白；反应蛋白；ESR，红细胞沉降率，红细胞沉降率Honsawek S,et al.In
6、ternational Orthopaedics(SICOT).2011;35:31-35.IL-6(pg/mL)ESR(mm/hr)CRP(mg/dL)术侧膝关节术侧膝关节对侧膝关节对侧膝关节术后术后6周血清周血清IL-6和和CRP水平恢复正常水平恢复正常术后术后26周血清周血清ESR水平恢复至术前水平水平恢复至术前水平术后炎症危害严重全身反应全身反应2发热发热不适不适疲劳疲劳痛觉敏化痛觉敏化术后炎症的危害术后炎症的危害局部反应局部反应1水肿水肿疼痛疼痛出血出血1.Yi Feng,et al.The Journal of Pain.2008;9(1):45-52.2.杜权杜权,等等.国际麻醉
7、学与复苏杂志国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(1):48-53.术后促炎细胞因子的增多延缓患者功能康复IL-6*行走行走25米所需时间米所需时间(天天)一项纳入一项纳入102102位择期行髋关节位择期行髋关节置换术的患者，术后连续采置换术的患者，术后连续采集集7 7天血样，检测促炎细胞因天血样，检测促炎细胞因子子IL-6IL-6浓度，及患者可行走浓度，及患者可行走25m25m的时间。观察炎症反应与的时间。观察炎症反应与术后功能康复之间的关系。术后功能康复之间的关系。研究表明：术后研究表明：术后IL-6IL-6水平越高，水平越高，患者功能恢复越慢，达到可患者功能恢复越慢，达到可行走目标距离的
8、时间越晚。行走目标距离的时间越晚。*平均平均lgIL-6浓度，浓度，Lg1.750pg/mL，Lg2.3200pg/mL术后促炎细胞因子术后促炎细胞因子IL-6水平越高，患者功能恢复越慢水平越高，患者功能恢复越慢G.M.Hall,et al.British Journal of Anaesthesia.2001;87(4):537-42.-100-80-60-40-20010m快速行走能力改变快速行走能力改变(%术前术前)-100-80-60-40-200r=-0.52,p=0.01膝关节屈曲活动范围改变膝关节屈曲活动范围改变(%术前术前)术后关节肿胀影响患者功能康复膝关节肿胀程度改变膝关节肿
9、胀程度改变(%术前术前)-120-100-80-60-4001020300伸膝力量的改变伸膝力量的改变(%术前术前)r=-0.51,p=0.0110m快速行走能力改变快速行走能力改变(%术前术前)-120-100-80-60-400伸膝力量的改变伸膝力量的改变(%术前术前)-100-80-60-40-200r=-0.59,p=0.003第一个评估全膝关节置换术后短期内第一个评估全膝关节置换术后短期内关节肿胀与伸膝力量以及关节功能之间的关系关节肿胀与伸膝力量以及关节功能之间的关系的研究的研究前瞻性、描述性、假设发生研究，纳入前瞻性、描述性、假设发生研究，纳入2424位首次行择期单侧全膝关节置换术
10、的骨关节炎患者位首次行择期单侧全膝关节置换术的骨关节炎患者研究研究表明表明：全膝关节置换术后的全膝关节置换术后的关节肿胀关节肿胀将会将会明显降低术后早期功能锻炼时伸膝力量达明显降低术后早期功能锻炼时伸膝力量达27%27%；而术；而术后早期伸膝力量和屈膝范围减少后早期伸膝力量和屈膝范围减少将会将会使患者的使患者的1010米快速行走能力降低米快速行走能力降低57%57%膝关节肿胀显著降低伸膝关节肿胀显著降低伸膝力量膝力量伸膝力量减弱显著降低伸膝力量减弱显著降低10m10m快速行走能力快速行走能力屈膝范围减少显著降低屈膝范围减少显著降低10m10m快速行走能力快速行走能力Holm B,et al.A
11、rch Phys Med Rehabil.2010;91:1770-1776.如何实现更好的术后镇痛效果阿片类药物无抗炎作用Shorten,et al.Postoperative pain management:an evidence-based guide to practice.2009:127.临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体(opioid(opioid receptor,OR)receptor,OR)发挥作用。发挥作用。由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用非选择性NSAI
12、Ds抑制COX-2的同时还抑制COX-1抗炎镇痛的同时引起相应不良反应PGsPGsPGsPGsNs-NSAIDs，非选择性，非选择性NSAIDs；COX-1，环氧合酶，环氧合酶-1；COX-2，环氧合酶，环氧合酶-2，GI，胃肠道，胃肠道徐建国等，徐建国等，疼痛药物治疗学疼痛药物治疗学 2007:132花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-1(结构酶结构酶)COX-2COX-2(炎症刺激诱导产生炎症刺激诱导产生)ns-NSAIDsns-NSAIDs血小板活性血小板活性GIGI保护作用保护作用疼痛疼痛炎症炎症发热发热研究表明：炎症与COX中的COX-2关系更为密切体温体温()体温体温()选择性选
13、择性COX-1抑抑制剂组制剂组安慰剂组安慰剂组ns-NSAID组组选择性选择性COX-2抑抑制剂组制剂组安慰剂组安慰剂组ns-NSAID组组患者体温升高时，给予非选择性患者体温升高时，给予非选择性NSAID和选择性和选择性COX-2抑制剂后体温抑制剂后体温均降低，但给予选择性均降低，但给予选择性COX-1抑制剂后体温仍较高。抑制剂后体温仍较高。B.F.McAdam,et al.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人体引起反应是由于脂多糖在人体引起反应是由于COX-2COX-2，而非，而非COX-1COX-1。选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症PGsPGsP
14、GsPGs花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-1(结构酶结构酶)COX-2COX-2(炎症刺激诱导产生炎症刺激诱导产生)ns-NSAIDsns-NSAIDsGIGI保护作用保护作用血小板活性血小板活性疼痛疼痛炎症炎症发热发热选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂选择性选择性COX-2抑制剂选择性抑制抑制剂选择性抑制COX-2达到抗炎镇痛的目的达到抗炎镇痛的目的1,避免了抑制避免了抑制COX-1而而导致的不良反应。导致的不良反应。徐建国等，徐建国等，疼痛药物治疗学疼痛药物治疗学 2007:132选择性COX-2显著抑制术后早期炎症反应显著抑制术后早期炎症反应1.辜晓岚，徐建国辜晓岚，徐建
15、国.临床麻醉学杂志临床麻醉学杂志.2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍朱新杰，蔡明珍.中国现代医药杂志中国现代医药杂志.2008;10(1):22-25.血清中血清中PGE2浓度浓度(pg/ml)选择性COX-2组组安慰剂组安慰剂组p=NSp0.01选择性COX-2显著减少术后早期患者血显著减少术后早期患者血清中炎症介质清中炎症介质PGE2浓度浓度1选择性COX-2显著减少术后早期患者血显著减少术后早期患者血清中促炎细胞因子清中促炎细胞因子IL-1的浓度的浓度2IL-1浓度浓度(pg/mL)术前术前术后即刻术后即刻术后术后24h术后术后48h安慰剂组安慰剂组术后即刻口服术后即刻
16、口服选择性COX-2组组术后术后1h口服口服选择性COX-2组组术前术前1h口服口服选择性COX-2组组*#*#*p0.05(组间比较组间比较)#p0.05(组内比较组内比较)术后长期应用术后长期应用选择性COX-2抗炎镇痛抗炎镇痛实现更佳功能康复实现更佳功能康复1.Schroer WC,et al.J Arthroplasty.2011 Jun 30.2.M Eccles,et al.Health Technology Assessment.2001;5(16):17.术后术后6周持续应用周持续应用选择性COX-2的最新大规模的最新大规模研究研究发表于发表于2011年年全膝关节置换术后恢复期
17、全膝关节置换术后恢复期持续应用选择性持续应用选择性COX-2COX-2抑制剂的益处抑制剂的益处1 1一项双盲、安慰剂对照研究一项双盲、安慰剂对照研究循证医学等级循证医学等级b b级级2 2研究表明选择性COX-2显著改善疼痛P=0.13P=0.001P=0.01静息静息VAS评分评分 TKATKA术后持续术后持续6 6周应用周应用选择性COX-2显著降低静息显著降低静息痛痛运动运动VAS评分评分P=0.41P=0.004P=0.04TKATKA术后持续术后持续6 6周应用周应用选择性COX-2显著降低运动显著降低运动痛痛选择性COX-2(n=53)安慰剂组安慰剂组(n=54)Schroer W
18、C,et al.J Arthroplasty.2011 Jun 30.小结炎症是术后疼痛的主要原因炎症与COX中的COX-2更为密切选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症TKA术出院后持续6周应用选择性COX-2抗炎镇痛获益更多189919491969197019891990非甾体抗炎药的百年史18乙酰水杨酸上市（阿司匹林）保泰松消炎痛布洛芬,萘普生,双氯芬酸萘丁美酮,美洛昔康,依托度酸塞来昔布,罗非昔布艾瑞昔布首个中国人自主研制的昔布类药物NSAIDs分类简介代表药物代表药物作用机理备注非选择COX抑制剂奈普生吲哚美辛吡罗昔康双氯芬酸-扶他林布洛芬-芬必得尼美舒利美洛昔康-莫比可抑制花生四烯酸代
19、谢中的COX-1和COX-2,减少前列腺素的合成,具有解热,镇痛,抗炎作用。对COX-1和COX-2抑制作用选择性较差,在抑制COX-2的同时也抑制COX-1,导致在胃肠黏膜中起保护作用的前列腺素的合成也受到抑制,因此对胃肠道和肾的副作用明显高于选择性COX-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂罗非昔布-万 络塞来昔布-西乐葆艾瑞昔布-恒 扬依托考昔-安康信鲁米昔布选择性抑制COX-2的活性,强烈对抗组织炎症,对COX-1几乎无作用,不影响胃肠黏膜中前列腺素的合成,降低和减轻了长期用药对胃肠道黏膜的损伤,避免了其他非甾体抗炎药的消化道溃疡和胃出血等不良反应。副作用少,是较理想的NSAIDs。抗炎
20、NSAIDs镇痛退热抗血小板聚集抑制肿瘤NSAIDs的适应症 1.杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2001.1镇痛但无抗炎作用镇痛但无抗炎作用抗炎+镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛恒扬诞生事记 19911991年年 发现发现COX-2COX-2与炎症的密切关系；与炎症的密切关系；1997199719971997年年年年 恒扬恒扬（艾瑞昔布片）立项；（艾瑞昔布片）立项；19981998年年 全球首个COX-2抑制剂在美国上市，艾瑞昔布开始研制；2004年 万络（罗非昔布）“召回门”事件：因高发的心血管不良事件，MS
21、D在全球范围内召回万络；2006年 经SFDA批准的多中心II期临床顺利结题；2008年 经SFDA批准的多中心III期临床圆满结束；20112011年年6 6月月8 8日日恒扬恒扬（艾瑞昔布片）（艾瑞昔布片）正式获得正式获得 China SFDAChina SFDA批批准上市准上市。【批准文号】国药准字 H20110041.h背景介绍背景介绍国家1.1类新药 化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求一、注册分类一、注册分类1.1.未在国内外上市销售的药品未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药
22、及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药 理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。历时14年的坚持与心血之作候候选药物确物确定定 （艾
23、瑞（艾瑞昔布）昔布）体外活性体外活性筛选、体内活性、体内活性评价价化合物的合成、构效关化合物的合成、构效关系研究系研究药效效团的确定、的确定、药物分子的物分子的设计研制过程研制过程临床前床前试验 资料申料申报SFDA SFDA 期期临床床试验获得批文得批文艾瑞昔布艾瑞昔布上市上市获得北京市和国家自然科学基金、获得北京市和国家自然科学基金、国家国家863863项目支持项目支持两种形式的两种形式的环氧环氧化化酶酶 (COX)生理性酶生理性酶参与合成正常细胞活动所需生理参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素性前列腺素保护和调节以下功能保护和调节以下功能:胃粘膜胃粘膜 肾脏肾脏 血小板血小板 血管内皮
24、血管内皮COX-1可诱导性酶可诱导性酶 (在绝大多数炎性组织中在绝大多数炎性组织中)参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的病理性前列腺素应等的病理性前列腺素主要在炎症部位由细胞因子诱导产生主要在炎症部位由细胞因子诱导产生生理表达主要在生理表达主要在:脑脑 肾肾COX-2DuBois RN,et al.FASEB J.1998;12:10631073.COX理论26选择性COX-2抑制剂花生四烯酸血栓素A2（血小板）COX-1COX-2前列腺素(胃肠粘膜)前列腺素2（肾）炎性前列腺素非甾体类药物很少抑制抑制激活生理保护功能促发炎症副作用抗炎镇静作用内毒素、细胞
25、因子，有丝分裂COX概念 胃肠道风险心血管风险出血等溃疡并发症停药 血栓，心梗停药血压升高选择度Grosser T,et al.J Clin Invest 2006;116:4各种NSAIDs的COX-1以及COX-2选择性期临床试验期临床试验III期临床试验研究目的研究目的评价艾瑞昔布治疗膝骨关节炎的有效性和安全性评价艾瑞昔布治疗膝骨关节炎的有效性和安全性研究设计研究设计多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照临床试验多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照临床试验阳性对照药：塞来昔布阳性对照药：塞来昔布研究机构（排名不分先后）研究机构（排名不分先后）北京协和医院北京协和医院上海交通大学医学院附属仁
26、济医院上海交通大学医学院附属仁济医院中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院广州医学院附属第二医院广州医学院附属第二医院河北省人民医院河北省人民医院华中科技大学医学院附属同济医院华中科技大学医学院附属同济医院中国医科大学第一附属医院中国医科大学第一附属医院29试验药物厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司批号：200801232规格：100 mg/片受试药：艾瑞昔布片厂家：西乐葆，辉瑞制药有限公司批号：C71332 规格：200 mg/粒对照药：塞来昔布胶囊艾瑞昔布片模拟药空白淀粉片其外观、颜色、气味与艾瑞昔布片一致塞来昔布胶囊模拟药空白淀粉胶囊其外观、
27、颜色、气味与塞来昔布胶囊一致。试验设计31评价标准临床指标：疼痛、僵硬、日常活动难度临床指标：疼痛、僵硬、日常活动难度实验室检查实验室检查：肝肾功能、凝血功能、三大常规、心电：肝肾功能、凝血功能、三大常规、心电图、膝关节图、膝关节X X线、胃镜、妊娠试验线、胃镜、妊娠试验疗程试验组和对照组疗程均为试验组和对照组疗程均为1010周，用药周，用药8 8周，用药后随周，用药后随访访2 2周。周。早：口服艾瑞昔布片1片+塞来昔布胶囊模拟药1粒晚：口服艾瑞昔布片1片实验组早：口服艾瑞昔布片模拟药1片+塞来昔布胶囊1粒晚：口服艾瑞昔布片模拟药1片对照组疗效评价-132恒扬：改善平地行走疼痛程度1疗效评价-
28、2恒扬：改善骨关节炎疼痛症状情况2疗效评价-334恒扬：改善患者日常活动能力情况3安全评价-135恒扬：总体不良事件和不良反应发生率1恒扬（艾瑞昔布片）具有更高的安全性！安全评价-236恒扬：胃肠道安全性2恒扬（艾瑞昔布片）的胃肠道保护作用更佳！安全评价-337恒扬：心血管及肾功能等安全性3体温、心率、呼吸、收缩压及舒张压均未发生不良反应心电图检查出现对照组1例异常，试验组未发生不良反应无心或脑血管梗死病例产品基础产品基础信息信息商品名称：恒扬通用名称：艾瑞昔布片成份：本品主要成份为艾瑞昔布。规格：0.1g*10片/盒。用法用量：餐后口服。成人常用剂量为每次0.1g(1片),每日2次,疗程8周。多疗程累积用药时间暂限定在24周内(含24周)。恒扬（艾瑞昔布片）是江苏恒瑞医药股份有限公司历时14年开发的具有自主知识产权的一种选择性COX-2抑制剂，通过CFDA批准的、IV期临床试验验证。艾瑞昔布