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1、抗血管生成治疗在非小细胞肺癌的研究进展2肺癌为发病/死亡率第1癌种肺癌无论发病和死亡人数，高居所有癌症之首全球5年存活率仅为5.8%Cancer Statistics in China,2015,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132GLOBALCAN 2012:Estimated Cancer Incidence,Motality and Prevalence Wordwide in 2012发发病人数（万）病人数（万）死亡人数（万）死亡人数（万）02040608010012014016018020073.3361.02182159中国全球p2015年中国预计新增73
2、.33万人，占恶性肿瘤的17.07%；死亡61.02万人，占恶性肿瘤的21.68%；pWHO数据，全球肺癌每年新增182万人，占恶性肿瘤的13%；每年死亡159万人，占恶性肿瘤的19.4%p预计到2025年，中国肺癌患者将达到100万人，成为世界第一肺癌大国非小细胞肺癌85%3肺癌分类中央型75%多见鳞癌和小细胞癌周围型25%多见腺癌解剖学分类鳞癌,40%腺癌,30%组织学分类小细胞癌15%大细胞癌15%Nature:vol 513,2014；4NSCLC是基因驱动型肿瘤1.Rui Wang,Yang Zhang,et al;Oncotarget,Vol.6,No.33.20152.Scien
3、tific Advances in Lung Cancer 2015.Journal of Thoracic Oncology Vol.11 No.5:613-638欧美人群以腺癌为例：中国人群5晚期NSCLC治疗现状一线治疗二线治疗三线治疗EGFR突变阳性：EGFR-TKI靶向药（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼）ALK检测阳性：ALK-TKI靶向药（克唑替尼）其它：含铂双药化疗贝伐单抗EGFR突变阳性：EGFR-TKI靶向药（AZD9291）或化疗ALK检测阳性：ALK-TKI靶向药（色瑞替尼/Alectinib）或化疗其它：单药化疗、尼达尼布/雷莫芦单抗+多西他赛、免疫治疗无标准治疗（或沿用
4、二线未用药物，或参与临床试验）6抗血管生成药物在NSCLC的应用人群药物获批时间研究设计试验结果一线贝伐单抗2006年10月2015年7月（中国）贝伐单抗+卡铂+紫杉醇vs.卡铂+紫杉醇PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.570.77);p0.001OS:12.3月vs.10.3月HR0.79(95%CI0.670.92);p=0.003一线（二线）恩度2005年9月中国恩度+长春瑞滨+顺铂vs.长春瑞滨+顺铂PFS:6.6(5.7)月vs.3.7(3.2)月HR0.78(95%CI0.660.89);p005OS：15.2(14.7)月vs.9.8(10.0)月HR0
5、.85;p0.05二线肺腺癌尼达尼布2014年9月欧盟尼达尼布+多西他赛vs.多西他赛PFS:3.4月vs.2.7月HR0.79(95%CI0.680.92);p00001OS：12.6月vs.10.3月HR0.83;p=0.036二线雷莫芦单抗2014年12月美国雷莫芦单抗+多西他赛vs.多西他赛PFS:4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI068086);p=0.002OS：10.5月vs.9.1月HR0.86(95%CI075098);p=0023三线治疗抗血管生成药物在NSCLC的探索大分子小分子恩度贝伐单抗雷莫芦单抗尼达尼布索拉非尼 舒尼替尼 阿昔替尼乐伐替尼凡德他尼新辅助辅
6、助一线一线维持二线联用化疗二线RET+二线后RET+C非小细胞肺癌NCCN指南Version4.2016小细胞肺癌NCCN指南Version4.2016中华肿瘤杂志2015,37(1):67-78ASCO2016ESMO20168抗血管生成药物在NSCLC的探索-2016人群药物研究设计试验结果一线贝伐单抗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇（西妥昔单抗）vs.卡铂+紫杉醇（西妥昔单抗）PFS:5.7月vs.4.0月HR0.61(0.54-0.68);p0.0001OS:12.1月vs.8.5月HR0.72(0.64-0.81);p0.0001二线三线非鳞癌贝伐单抗贝伐单抗+紫杉醇vs.多西他赛PFS:5.
7、4月vs.3.9月HR0.62(0.44-0.87);p=0.006OS：9.9月vs.11.4月HR1.18(0.81-1.72);p=0.409抗血管生成药物在NSCLC的探索-2016人群药物分期研究设计样本量试验结果发表一线后凡德他尼II期单臂（RET突变Vs.全组）34/1536mPFS:4.7(月)ASCOESMO一线非鳞癌贝伐单抗III期贝伐单抗+卡铂+紫杉醇Vs.ABP125*+卡铂+紫杉醇642（阶段性）RD*forORR:-2.90%ESMO非鳞癌贝伐单抗II期单臂：S-1+顺铂+贝伐（贝伐维持）39mPFS：7.3（月）ESMO一线EGFR贝伐单抗III期贝伐单抗+厄洛替
8、尼Vs.厄洛替尼214在研（设计）ESMO腺癌RET+乐伐替尼II期单药、单臂25ORR:16%ESMO*ABP125:Bevacizumab 生物类似物*RD for ORR:Risk difference of the ORR，本研究中，RD for ORR 的负值意味着ABP125的疗效劣于贝伐单抗 10抗血管生成药物在NSCLC的探索-2016人群药物分期研究设计样本量试验结果发表二线贝伐单抗II期单臂：贝伐+S-128mPFS3.2（月）CancChemothPhar二线贝伐单抗II期贝伐+多西他赛Vs.多西他赛100mPFS4.4Vs.3.4(月)Cancer一线贝伐单抗III期贝
9、伐+厄洛替尼Vs.厄洛替尼200在研ClinLungCancer一线贝伐单抗IV期单臂：含铂/不含铂+贝伐314mPFS:7.7(月)CancChemothPhar一线贝伐单抗II期单臂：贝伐+卡铂+紫杉醇30mPFS:8.2(月)LungCancer二、三线雷莫芦单抗II期雷莫芦+多西他赛Vs.多西他赛160mPFS:5.22Vs.4.21(月)LungCancer二线/亚组雷莫芦单抗III期雷莫芦+多西他赛Vs.多西他赛43/1253mPFS:4.88Vs.2.79(月)CancerResTreat二、三线索拉非尼II期单臂：索拉非尼+厄洛替尼46mPFS:4.7(月)LungCancer
10、目 录01抗血管生成药物在RET+的研究进展02抗血管生成药物在联合EGFR-TKI的研究进展03抗血管生成药物在联合化疗的研究进展贝伐单抗+卡铂+紫杉醇Thomas J,et al.ASCO 2016 Abstract 9082.一项比较卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗(或卡铂/紫杉醇)联合或不联合西妥昔单抗用于晚期非小细胞肺癌的随机III期研究：SWOG S0819研究联合或不联合贝伐珠单抗的结果Outcomes for Patients Treated with or without Bevacizumab on SWOG S0819:A Randomized,Phase III Study C
11、omparing Carboplatin/Paclitaxel or Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab with or without Concurrent Cetaximab in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC).S0819是一个III期临床研究，主要考查含铂双药化疗联合EGFR单克隆抗体西妥昔单抗治疗晚期NSCLC；研究者假设基于是否接受贝伐珠单抗治疗的不同情况,患者在S0819研究中将会有不同治疗结果贝伐单抗+卡铂+紫杉醇Thomas J,et al.ASCO 2016
12、Abstract 9082.原研究设计晚期NSCLC患者N=1313一线、可获得肿瘤组织R紫杉醇卡铂贝伐珠单抗紫杉醇卡铂西妥昔单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗维持西妥昔单抗+贝伐珠单抗维持共同主要研究终点：OS PFS分层因素：是否接受贝伐珠单抗治疗吸烟状态：目前/既往/从不分期：M1avsM1b贝伐单抗+卡铂+紫杉醇Thomas J,et al.ASCO 2016 Abstract 9082.现研究分层共同主要研究终点：OS PFS晚期NSCLC患者N=1313一线、可获得肿瘤组织紫杉醇卡铂贝伐珠单抗（n=554）紫杉醇卡铂（n=759）西妥昔单抗西妥昔单抗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇Thomas J,e
13、t al.ASCO 2016 Abstract 9082.贝伐珠单抗排除标准：50%鳞状细胞癌；咯血（1/2茶匙）；中枢神经系统转移（直到2013年6月被修改）；未愈合的伤口、瘘管、骨折、胃肠道穿孔或脓肿；抗凝治疗，凝血功能障碍，血小板抑制剂或INR1.5；贝伐珠单抗也可以由患者或研究者决定不予使用进行亚组分析比较基线特征和治疗结果：使用贝伐珠单抗（BI）vs 未使用贝伐珠单抗（BE）肺空洞性病变；出血体质或凝血功能障碍；贝伐单抗+卡铂+紫杉醇Thomas J,et al.ASCO 2016 Abstract 9082.未接受贝伐珠单抗治疗的原因（n=759）BE-Inappropriate（
14、由研究方案决定的BE组）572（75.4%）50%鳞状细胞癌337（44.4%）凝血功能障碍，抗凝治疗，血小板功能抑制206（27.1%）中枢神经系统转移（2013-7-1之前）105（13.8%）空洞性肺病变102（13.4%）咯血史（大于1/2茶匙）81（10.7%）未愈合的伤口，瘘管，骨折，胃肠道穿孔或脓肿14（1.8%）包含一种以上的上述因素183（24.1%）BE-Choice（患者或研究者选择的BE组）143（18.8%）BE原因未知（除外BE-Inappropriate和BE-Choice）44（5.8%）贝伐单抗+卡铂+紫杉醇Thomas J,et al.ASCO 2016 A
15、bstract 9082.N事件中位PFS,月95%CIBE7597394.03.6-4.2BI5545525.75.5-6.0OSN事件中位OS,月95%CIBE7596558.58.1-9.1BI55443912.111.2-13.280%100%40%20%PFSHR=0.61(0.54-0.68)P0.000180%100%60%40%20%0%01224364860时间(月)PFS(%)60%HR=0.72(0.64-0.81)P18岁，PS 0-2非鳞病理既往2线治疗进展后既往接受含铂化疗及培美曲塞化疗后允许既往接受过贝伐珠单抗排除标准既往接受过紫杉类化疗有症状脑转移有咳血史、大血
16、管浸润一线居多男性72%中位年龄59.7(18.6-81.8)吸烟者90%PS0-1:91%一线二线贝伐单抗+紫杉醇 Vs.多西他赛Alexis B,et al.ASCO 2016 Abstract 9005.PR,%5.522.5SD,%52.749.5CR,%00DOCN=55wPBN=109P值DCR,%58.272ORR.%5.522.50.00695%CI0.0%-11.5%14.8%-30.3%PD,%34.518.9未完成/未评估,%7.39.08周缓解率统计学假设中位PFS有1.5个月的提高（从2.5个月到4个月）入组时间2年，随访时间1年贝伐单抗+紫杉醇 Vs.多西他赛Ale
17、xis B,et al.ASCO 2016 Abstract 9005.安全性中性粒下降31(56.4%)50(45.9%)0.2125(45.5%)21(19.3%)0.001粒细胞下降性发热4(7.3%)1(0.9%)0.024(7.3%)1(0.9%)0.02血液毒性42(76.4%)80(73.4%)0.6828(50.9%)22(20.2%)0.001DOCN=55wPBN=109P值血小板下降13(23.6%)13(11.9%)0.0500NA贫血33(60.0%)62(56.9%)0.714(7.3%)2(1.8%)0.08DOCN=55wPBN=109P值任何级别3-4级贝伐单
18、抗+紫杉醇 Vs.多西他赛Alexis B,et al.ASCO 2016 Abstract 9005.安全性脱发19(34.5%)32(29.4%)0.512(3.6%)00.05神经病变15(27.3%)54(49.5%)0.00709(8.3%)0.03乏力27(49.1%)62(56.9%)0.343(5.5%)9(8.3%)0.52DOCN=55wPBN=109P值便秘021(19.3%)0.00100NA栓塞事件08(7.3%)0.0405(4.6%)0.11DOCN=55wPBN=109P值任何级别3-4级恶心12(21.8%)24(22.0%)0.9801(0.9%)0.48腹
19、泻12(21.8%22(20.2%)0.8100NA口炎5(9.1%)19(17.4%)0.1601(0.9%)0.48呕吐6(10.9%)15(13.8%)0.6001(0.9%)0.48食欲下降11(20.0%)25(22.9%)0.671(1.8%)2(1.8%)1出血1(1.8%)49(45.0%)0.00101(0.9%)0.48高血压022(20.2%)0.00108(7.3%)0.04蛋白尿022(20.2%)0.00100NA肾功能衰竭7(12.7%)12(11.0%)0.7500NA终止研究后治疗55例接受多西他赛治疗患者中：21例患者（38.2%）进展后交叉至紫杉醇联合贝伐
20、珠单抗组13例患者（23.7%）未交叉，但在终止研究后60天内接受治疗109例接受紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗患者中：9例患者（8.3%）进展后交叉至多西他赛组57例患者（52.3%）未交叉，但在终止研究后60天内接受治疗Alexis B,et al.ASCO 2016 Abstract 9005.中位PFS2，月95%CI4.93.1-6.21.71.1-2.21.91.1-2.21.91.7-2.6贝伐单抗+紫杉醇 Vs.多西他赛研究结论：每周紫杉醇联合贝伐珠单抗ORR及PFS均优于多西他赛，降低38%进展风险血液学毒性显著低于多西他赛组III期研究ULTIMATE提出了每周紫杉醇联合贝伐珠单
21、抗作为晚期非鳞NSCLC患者二、三线治疗的新治疗选择尚缺乏更强有力的依据PS：0-2接受过一线治疗主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、安全性贝伐单抗+多西他赛Vs.多西他赛MasayukiTakeda.etal.Bevacizumabbeyonddiseaseprogressionafterfirst-linetreatmentwithbevacizumabpluschemotherapyinadvancednonsquamousnon-smallcelllungcancer(WestJapanOncologyGroup5910L):Anopen-label,randomized,phas
22、e2trial.Cancer.2016Apr1;122(7):1050-9.晚期NSq-NSCLC(n=100)R1:1多西他赛60mg/m2d1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=50)多西他赛60mg/m2d1,q3w+贝伐单抗15mg/kgd1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=50)研究设计：开放、随机对照、II期贝伐单抗+多西他赛Vs.多西他赛MasayukiTakeda.etal.Cancer.2016Apr1;122(7):1050-9.PFS（月）贝伐单抗+多西他赛4.4多西他赛3.4OS（月）贝伐单抗+多西他赛13.1多西他赛11.0REVEL研究雷莫芦+多西：mPFS=4.
23、5（月）mOS=10.5（月）贝伐单抗+多西他赛Vs.多西他赛MasayukiTakeda.etal.Cancer.2016Apr1;122(7):1050-9.贝伐单抗+多西他赛Vs.多西他赛MasayukiTakeda.etal.Cancer.2016Apr1;122(7):1050-9.研究结论：贝伐单抗联合多西他赛在PFS、OS及ORR均优于多西他赛，降低29%进展风险贝伐单抗联合多西他赛未显著增加血液学及非血液学毒性PS：0-1一线接受含铂双药治疗的二线日本患者（未接受过EGFR-TKI）EGFR野生型主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、DCR、安全性雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多
24、西他赛YohK.etal.LungCancer.2016Sep;99:186-93.晚期NSCLC(n=157)R1:1多西他赛60mg/m2d1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=81)多西他赛60mg/m2d1,q3w+雷莫芦单抗10mg/kgd1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=76)研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、II期雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛YohK.etal.LungCancer.2016Sep;99:186-93.PFSOSORR(%)(95%CI)DCR(%)(95%CI)雷莫芦单抗+多西他赛28.9%(19.1%-40.5%)78.9%(68.1%-87.5%)
25、安慰剂+多西他赛18.5%(10.8%-28.7%)70.4%(59.2%-80.0%)REVEL研究雷莫芦+多西：mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛YohK.etal.LungCancer.2016Sep;99:186-93.研究结论：雷莫芦单抗联合多西他赛生存获益均优于多西他赛，降低17%进展风险雷莫芦单抗联合多西他赛未显著增加血液学及非血液学毒性PS：0-1接受过一线治疗REVEL研究东亚人群亚组分析主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb
26、22.晚期NSCLC(n=89)R1:1多西他赛75mg/m2d1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=46)多西他赛75mg/m2d1,q3w+雷莫芦单抗10mg/kgd1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=43)研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb22.PFSOSORR(%)(95%CI)DCR(%)(95%CI)雷莫芦单抗+多西他赛25.6%(13.5%-41.2%)69.8%(53.9%-82.8%)安慰剂+多西他赛8.7%(2.4%-20.8%)50%(34.9%-65.1
27、%)REVEL研究雷莫芦+多西：mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb22.研究结论：雷莫芦单抗联合多西他赛生存获益均优于多西他赛，降低34%进展风险雷莫芦单抗联合多西他赛有增加血液学毒性的趋势，未显著增加非血液学毒性雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb22.PFS（月）OS（月）ORR（%）DCR（%）东亚(联合:单药)4.9 Vs.2.815.4 Vs.10.225.6 Vs.8.769.8 Vs.50非东亚(联合:单药)
28、4.5 Vs.5.010.3 Vs.9.122.7 Vs.1463.6 Vs.52.8研究结论：雷莫芦单抗联合多西他赛作为晚期非鳞NSCLC患者二线治疗中，东亚人群较非东亚人群有疗效及安全性更优的趋势抗血管生成药联合多西他赛小结-20161MasayukiTakeda.etal.Cancer.2016Apr1;122(7):1050-9.2YohK.etal.LungCancer.2016Sep;99:186-93.3ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb22.线数分期样本量男性m年龄IV期PS=0群体EGFR+贝伐单抗1二线II期10065%64.588%36%日
29、本西部16%雷莫芦单抗2二线II期15777.6%65.6100%44.7%日本0%雷莫芦单抗3二线III期8983.7%62100%27.9%东亚7%研究设计mPFSmOSORR DCR进展风险AE贝伐单抗1多西60mg/m2+贝伐15mg/kg4.4(月)13.1(月)36%62%29%94%雷莫芦单抗2多西60mg/m2+雷莫芦10mg/kg5.2(月)15.2(月)28.9%78.9%17%100%雷莫芦单抗3多西75mg/m2+雷莫芦10mg/kg4.9(月)15.4(月)25.6%69.8%34%96.9%REVEL研究：雷莫芦+多西：mPFS=4.5（月）；mOS=10.5（月）