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1、利奈唑胺-恒捷在血液科的应用进展血液科各疾病均可能发生不同程度的感染病种感染发生率恶性组织细胞病100.0%重型再生障碍性贫血90.0%急性淋巴细胞白血病62.7%急性髓细胞白血病44.0%混合白血病38.5%浆细胞白血病33.3%慢性再生障碍性贫血27.3%非霍奇金淋巴瘤23.0%多发性骨髓瘤22.9%慢性淋巴细胞白血病16.7%霍奇金淋巴瘤14.7%其他13.2%以恶性组织细胞病、重型再生障碍性贫血、急性淋巴细胞白血病为高感染发生率。韩冰等.血液科2388例次住院患者感染危险因素的分析.北京医学.2007;26(9):327-330多因素导致血液肿瘤患者易发感染中性粒细胞缺乏血液疾病本身白
2、细胞减少免疫抑制化疗或放疗移植感染高危因素ZhaoYSetal.IntJLabMed.2013;34(16):2176-2077.粒细胞缺乏是肿瘤患者感染的重要危险因素之一肿瘤患者出现感染的最主要的高危因素包括化疗导致的粒细胞缺乏和功能性粒缺粒细胞缺乏：中性粒细胞绝对计数(ANC)2.6109否否11-49岁30天P0.01P0.01P0.01P0.01P0.01对医院2005年1月-2007年12月血液病住院患者进行回顾性调查分析，探讨血液病患者发生医院感染的相关因素2N=14831、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.2009;8(4):255-264
3、.2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.粒细胞缺乏越严重，感染发生率越高粒细胞缺乏增加感染易感性，粒细胞计数越低，感染发生率越高YongNSetal.Hematology-BasiaPrinciplesandPractice.3rded.Beijing:HarcourtAsiaChurchillLivingstone.2001:297-331.系列 1,1.0-1.5,9%系列 1,0.5-1.0,20%系列 1,0.1-0.5,36%系列 1,0.1,53%(109/L)感染发生率血液科最常见的感染部位为上呼吸道和肺脏其他的
4、感染部位依次为腹腔、鼻、咽、耳、扁桃体、阑尾、胆囊、阴囊、睾丸、脑,这些部位发生率或感染死亡率较低(均2.0%)韩冰等.血液科2388例次住院患者感染危险因素的分析.北京医学.2007;26(9):327-330血液科感染G+菌的检出率更高血液科合并感染患者分离菌分布G+58.5%G-41.5%朱骏等.血液系统疾病患者中临床分离菌分布及耐药性分析.中国感染与化疗杂志2006;6(1):37-41.G+菌比G-菌检出率更高血液肿瘤患者G+菌的检出率高从20世纪90年代末起，血液中心G+感染率逐渐上升，甚至超过50%MontassierEetal.EurJClinMicrobiolInfectDi
5、s.2013;32:841850.G+菌,Irfan,54G+菌,Kjellander,46.9G+菌,Chong,48.1G-菌,Irfan,41G-菌,Kjellander,53.1G-菌,Chong,45.5G+菌G-菌2001-20062002-20082006-2009检出率(%)中性粒细胞减少患者中，葡萄球菌属是革兰阳性菌所致菌血症中最主要的致病菌PaulM,Gafter-GviliA,LeiboviciL,BisharaJ,LevyI,YanivI,ShalitI,SamraZ,PitlikS,KonigsbergerH,WeinbergerM.Theepidemiologyof
6、bacteremiawithfebrileneutropenia:experiencefromasinglecenter,1988-2004.IsrMedAssocJ.2007Jun;9(6):424-9.感染是血液肿瘤患者的一大威胁TessierJ和SifriCD教授“细菌感染是严重威胁血液肿瘤患者的并发症”1血液肿瘤患者感染发生率和病死率高2系列1,类别1,34.30%系列1,类别2,6.10%感染发生率感染病死率百分比对北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况的回顾性分析1、Tessier J et al.Infectious Disorders-
7、Drug Targets.2011;11(1):11-17.2、韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664-668.N=2388感染是导致粒缺患者死亡的高危因素粒缺感染患者院内死亡风险明显上升院内死亡多因素回院内死亡多因素回归分析分析变量量OR(95%CI)P值G-菌感染菌感染4.92(4.505.39)0.0001G+菌感染菌感染2.29(2.012.60)0.0001心衰1.27(1.121.45)0.0001肺部疾病3.94(3.644.26)0.0001肝脏疾病2.89(2.483.37)0.0001肾脏疾病3.16(2.893.46)4g/d，或稳态谷浓度20mg/L，或疗程6d同
8、时应用肾毒性药物万古霉素单药肾毒性0-7%，合并应用氨基糖苷类药物肾毒性7%-35%血流动力学改变导致低血压有关入住ICU疾病危重TheClinicalRespiratoryJournal(2015)ISSN1752-6981ZEPHyR研究：主要研究结果ITT人群所有不良事件发生率WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):6219.ZEPHyR研究：主要研究结果 所有患者 GFR50ML/minGFR50ML/min*与基线时相比，肌酐清除率增加0.5mg/mL或上升50%GFR：肾小球率过滤mITT人群肾毒性发生率实验室结果显
9、示肾毒性*WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):6219.患者百分比(%)MRSA肺炎：利奈唑胺vs.万古霉素Meta分析CHEST/142/1/JULY2012利奈唑胺治疗G+菌感染临床疗效显著研究或亚组利奈唑胺万古霉素优势比(OR)优势比(OR)事件总计事件总计权重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008495937573.9%2.651.11,6.33Kaplan200313415060715.4%1.540.67,3.51Rubinstein2001203010202.5%2.00
10、0.63,6.38S.Kohno200771107629113.9%0.920.51,1.67Stevene2002226011305.7%1.000.40,2.48Weigelt2005415638526.5%1.010.43,2.36Wlocox200943646239443614.1%1.791.08,2.97Wunderink200319325117221826.2%0.890.57,1.38Wunderink200811416811117121.8%1.140.73,1.79总计(95%CI)13431146100.0%1.220.99,1.50事件总计1080895不均一性检测Ch
11、i2=9.51,df=8(P=0.30),I2=16%全部疗效检测Z=1.89(P=0.06)荟萃分析研究结果显示：利奈唑胺治疗G+菌感染具有显著的临床疗效对发表的9项利奈唑胺与万古霉素治疗G+菌感染的随机对照研究进行荟萃分析，目的在于评价利奈唑胺与万古霉素在治疗G+菌感染时的临床疗效及安全性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;35:312.0.10.0011010001万古霉素利奈唑胺利奈唑胺治疗MRSA感染细菌学疗效显著研究或亚组利奈唑胺利奈唑胺万古霉素优势比(OR)事件事件总计总计事件总计权重M-H，固定，
12、95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008252815258.5%5.561.32,23.45Kaplan200315179103.6%0.830.07,10.55Rubinstein20011523796.3%0.540.09,3.21S.Kohno20072962113014.1%1.520.62,3.71Stevene20023356365716.0%0.840.39,1.78Weigelt20051241409714517.9%3.842.06,7.17Wlocox20096374526013.0%0.880.33,2.35Wunderink20031219102
13、310.2%2.230.64,7.74Wunderink2008132391910.4%1.440.43,4.90总计(95%CI)442378100.0%1.610.96,2.71事件总计329246不均一性检测Chi2=16.40，df=8(P=0.04)，I2=51%全部疗效检测Z=1.77(P=0.08)0.10.0011010001万古霉素利奈唑胺对发表的9项利奈唑胺与万古霉素治疗G+菌感染的随机对照研究进行荟萃分析，目的在于评价利奈唑胺与万古霉素在治疗G+菌感染时的临床疗效及安全性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgen
14、ts.2010;35:312.利奈唑胺治疗MRSA所致肺炎疗效显著P=NS临床治愈率(%)P=NSP 0.01(221/417)(202/387)(70/136)(59/136)(22/62)所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎(36/61)利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎疗效显著11、WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.2、KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94万古霉素P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺利奈唑胺治疗院内MRSAVAP疗
15、效显著2一项对两个比较利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA院内肺炎患者临床疗效的前瞻性、随机、双盲、多中心对照研究进行的回顾分析。利奈唑胺给予600mgq12h，万古霉素给予1gq12h，治疗7-21天，考虑G-菌感染时同时联合应用氨曲南。一项对两个比较利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA院内肺炎患者临床疗效的前瞻性、随机、双盲、多中心对照研究进行的回顾分析。利奈唑胺给予600mgq12h，万古霉素给予1gq12h，治疗7-21天，考虑G-菌感染时同时联合应用氨曲南。指南推荐利奈唑胺被众多指南推荐用于疑似或确诊的MRSA肺炎，可作为经验性治疗及目标治疗的一线用药。1.AmericanThoracicSoc
16、ietyInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed2005;171:388416.2.MastertonRG,GallowayA,FrenchG,etal.Guidelinesforthemanagementofhospital-acquiredpneumoniaintheUK:reportofthewor
17、kingpartyonhospital-acquiredpneumoniaoftheBritishSocietyforAntimicrobialChemotherapy.JAntimicrobChemother2008;62:534.3.RotsteinC,EvansG,BornA,etal.Clinicalpracticeguidelinesforhospitalacquiredpneumoniaandventilator-associatedpneumoniainadults.CanJInfectDisMedMicrobiol2008;19:1953.4.TorresA,EwigS,Lod
18、eH,etal.Defining,treatingandpreventinghospitalacquiredpneumonia:Europeanperspective.IntensiveCareMed2009;35:929.5.LiuC1,BayerA,CosgroveSE,etal.Clinicalpracticeguidelinesbytheinfectiousdiseasessocietyofamericaforthetreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren.Clin
19、InfectDis.2011Feb1;52(3):e18-55.6.CaoB,TanTT,PoonE,etal.Consensusstatementonthemanagementofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusnosocomialpneumoniainAsia.ClinRespirJ.2014Apr14.doi:10.1111/crj.12134.Epubaheadofprint2008美国胸科协会12008,2011美国感染病协会1,52009欧洲HAP工作组42008英国抗菌化疗协会22015亚洲MRSA-NP共识62008HAP和VA
20、P指南3利奈唑胺治疗粒缺伴发热患者疗效显著利奈唑胺治疗粒缺伴发热患者临床治愈率与万古霉素相当利奈唑胺,ITT,87%利奈唑胺,MITT,87%利奈唑胺,CE,92%利奈唑胺,ME,87%万古霉素,ITT,85%万古霉素,MITT,86%万古霉素,CE,89%万古霉素,ME,87%利奈唑胺万古霉素临床治愈率(%)P=0.52P=0.84P=0.30P=0.92(219/251)(202/237)(55/63)(171/185)(158/177)(43/50)(41/47)(32/37)利奈唑胺治疗粒缺伴发热患者细菌学疗效显著优于万古霉素利奈唑胺,56%利奈唑胺,58%利奈唑胺,83%利奈唑胺,1
21、00%万古霉素,33%万古霉素,38%万古霉素,25%万古霉素,29%利奈唑胺万古霉素细菌学清除(%)P=0.51P=0.95P=0.07P=0.02(5/9)(1/3)(27/44)(5/6)(1/4)(18/29)(4/4)(2/7)金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌粪肠球菌屎肠球菌JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.一项随机、双盲、对照、多中心研究，比较利奈唑胺和万古霉素治疗611例疑诊由G+菌感染所致粒缺伴发热癌症患者的临床疗效。利奈唑胺组织分布特点组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度(mg/L)血浆/血清组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液160
22、0mgq12hPO(6剂)13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO(5剂)18.316.4104骨3600mgq12hIV(2剂)15.88.660肌肉3600mgq12hIV(2剂)15.813.494脑脊液410mg/kg(600mg)IV(4-5剂)10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1剂)11.26.9611.AdaptedfromHoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4anderratum2003;52;536.2.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.200
23、1;45:1843-6.3.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.4.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.利奈唑胺应用指征说明书适应症：用于治疗由特定微生物（主要指革兰阳性菌及耐药菌）敏感株引起的感染：肺炎：医院获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）万古霉素耐药的屎肠球菌（VRE）感染，包括合并菌血症患者复杂性皮肤及皮肤软组织感染（CSSTI），包括未合并骨髓炎的糖尿病足部感染非复杂性皮肤及皮肤软组织感染抗生素超说明书应用专家共
24、识&指南推荐应用指征：骨关节炎感染中枢神经系统感染（CNS）血流感染利奈唑胺用法用量感染*剂量和给药方法推荐疗程(连续给药)儿科患*(11岁)成人和青少年患者(12岁)cSSTIs(包括未合并骨髓炎的糖尿病足感染)，CAP(包括合并菌血症者)，HAP10mg/kgq8h静脉注射或口服600mgq12h静脉注射或口服10-14天万古霉素耐药屎肠球菌(VRE)感染(包括合并菌血症者)10mg/kgq8h静脉注射或口服600mgq12h静脉注射或口服14-28天非复杂性皮肤/皮肤软组织感染5岁者：10mg/kgq8h口服5-11岁者:10mg/kgq12h成人：400mgq12h口服青少年：600mgq12h口服10-14天*指特定的病原体限于上表所列的致病菌*7 天的新生儿:大多数出生7 天以内的早产(34 孕周)儿对利奈唑胺的系统清除率较足月儿和其他婴儿低，且AUC 值大。这些新生儿的初始剂量应为10 mg/kg 每12 小时给药，当临床效果不佳时，应考虑按剂量10 mg/kg 每8 小时给药。所有出生7 天以上的新生儿应按10 mg/kg 每8 小时的剂量给药特殊人群用药：老年人、肾功能不全患者、轻中度肝功能不全患者无需调整剂量