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1、肝癌诊疗现状与展望肝癌诊疗现状与展望5-y:12%-25%5-y:5%-15%HCCHCC的危险因素及进展的危险因素及进展肝癌基因组中体细胞基因获得性改变的全基因组模式图肝癌基因组中体细胞基因获得性改变的全基因组模式图Tateishi R%Omata M.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:69-70Tateishi R%Omata M.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:69-70NormalInflammationCirrhosisDuctularreactionsDysplasiaHCCincirrhoticba
2、ckgroundHCCinnon-cirrhoticbackgroundHCCHCC癌变过程中病理组织学改变癌变过程中病理组织学改变Ramakrishna G,et al.Liver Cancer 2013;2:367-383微小肝癌至大肝癌的生长类型微小肝癌至大肝癌的生长类型Cong WM,Wu MC.Hepatol Int 2013;7:805-812Cong WM,Wu MC.Hepatol Int 2013;7:805-812HCC癌变过程中肝组织细胞学改变癌变过程中肝组织细胞学改变RamakrishnaG,etal.LiverCancer2013;2:367-383肝脏结节的主要病理
3、特征肝脏结节的主要病理特征血供血供NormalPVArterialsupplyPortalsupplyRNlow-DNhigh-DNEHCCwd-HCCmd/pd-HCCClassicNormalHAAbnormalHALossofvisualizationofportaltractsanddevelopmentofnewarterialvesselsSignificantoverlap原发性肝癌新发和死亡病例原发性肝癌新发和死亡病例 (2012)(2012)782000782000 x1033950003950006TorreLA,etal.CACancerJClin,2015;Ferlay
4、T,etal.GLOBOCAN2012中国癌症发病与死亡比较（中国癌症发病与死亡比较（2011-2012）中国肝癌年龄别发病率和死亡率中国肝癌年龄别发病率和死亡率Zuo TT et al.Chin J Cancer 2015;34:508-513Zuo TT et al.Chin J Cancer 2015;34:508-513肝癌的诊断肝癌的诊断血清标志物血清标志物甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白异质体甲胎蛋白异质体(AFP-L3)脱脱-羧基凝血酶原羧基凝血酶原(des-carboxy prothrombin,PIVKA)磷脂酰肌醇蛋白聚糖磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3,GPC
5、3)高尔基蛋白高尔基蛋白73(Gorgi protein 73,GP73)miRNA-199a/b-3p/-22/-26a/-122 -122,192,21,223,26a,27a,801/-221肝细胞癌分子诊断肝细胞癌分子诊断Pathologic marker：GPC3,HSP70,GSGPC3,HSP70,GS3-Gene Signature:GPC3,LYVE1,SurvivinGPC3,LYVE1,Survivin13-Gene Signature：TERT,TOP2A,PDGFRATERT,TOP2A,PDGFRAFoldchange(Log2scale)Llovet&Bruix.
6、JHepatol,2008;48:S20-S37肝癌诊断分子模型肝癌诊断分子模型 基因芯片基因芯片筛选出出5个肝癌候个肝癌候选诊断基因（断基因（GPC3、PEG10、MDK、SERPINI1和和QP-C）建立肝癌建立肝癌诊断分子模型断分子模型诊断准确率：非肝癌断准确率：非肝癌100（正常肝和慢性肝病）、肝癌（正常肝和慢性肝病）、肝癌84（AFP阴性、小肝癌）阴性、小肝癌）Clin Cancer ResClin Cancer Res 肝细胞癌血浆肝细胞癌血浆microRNA诊断诊断miR-122,miR-192,miR-21,miR-223,miR-26a,miR-27a,miR-801Earl
7、yHCCAFP(-)HCCJClinOncol,2011;38(21):2697慢性肝病或慢性肝病或/和肝硬化患者和肝硬化患者(AFP+US)(AFP+US)发现结节发现结节无结节无结节诊断诊断HCCHCC，进入治疗流程，进入治疗流程1cm1cm每每3 3个月个月,复查复查USUS保持保持不变不变病灶增大病灶增大/声像改变声像改变进入其他进入其他按病灶大按病灶大小诊断的小诊断的流程流程1cm1cm一种动态增强检查一种动态增强检查(CT/MRI/US(CT/MRI/US造影造影)无典型无典型表现表现典型典型表现表现AFP-AFP-AFP+AFP+典型典型表现表现 AFP+AFP+AFP-AFP-
8、动态增强动态增强CTCT或或MRMR平扫平扫+动态增强动态增强有结节有结节无结节无结节无典型无典型表现表现按病灶大小进按病灶大小进入随访或其他入随访或其他诊断流程诊断流程AFP+AFP+影像学随访影像学随访/2-3/2-3月月(AFP+US)/6(AFP+US)/6月月另一种动态增强检查另一种动态增强检查明确诊断明确诊断不能明确不能明确穿刺活检或穿刺活检或DSADSA检查检查排除肝癌排除肝癌明确诊断明确诊断不能明确不能明确影像学随访影像学随访肝细胞癌诊断流程肝细胞癌诊断流程原发性肝癌的治疗原发性肝癌的治疗l肝切除术肝切除术l肝移植术肝移植术l介入治疗介入治疗-肝动脉化疗栓塞肝动脉化疗栓塞l消融
9、治疗消融治疗l放射治疗放射治疗l化学药物治疗化学药物治疗l生物治疗、分子靶向治疗生物治疗、分子靶向治疗l中医药治疗中医药治疗l抗病毒治疗抗病毒治疗2016 BCLC2016 BCLC HCCHCC临床分期和治疗策略临床分期和治疗策略Bruix J,Reig M,Sherman M,Bruix J,Reig M,Sherman M,Gastroenterology Gastroenterology(2016),(2016),150(4):835-853150(4):835-853.Journal of HepatologyJournal of Hepatology2014 60,1268-128
10、9DOI:(10.1016/j.jhep.2014.01.021)2014 60,1268-1289DOI:(10.1016/j.jhep.2014.01.021)Copyright Copyright 2014 European Association for the Study of the Liver 2014 European Association for the Study of the Liver Terms and Conditions Terms and ConditionsICCICC临床分期和治疗策略临床分期和治疗策略The HKLC prognostic classif
11、ication schemeThe HKLC prognostic classification schemeGastroenterology 2014;146(7):1691-1700 Gastroenterology 2014;146(7):1691-1700 HCCHCCPS 02PS 02PS 34PS 34Child-Pugh A/BChild-Pugh A/BChild-Pugh CChild-Pugh C全身状况全身状况肝功能肝功能肝外转移肝外转移无无有有血管侵犯血管侵犯肿瘤数目肿瘤数目肿瘤大小肿瘤大小无无有有3cm3cm3cm3cm4 4个个2323个个支持治疗支持治疗支持治疗
12、支持治疗肝移植肝移植TACETACE放疗放疗分子靶向分子靶向系统化疗等系统化疗等TACETACE手术切除手术切除/+/+消融消融分子靶向分子靶向系统化疗系统化疗手术切除手术切除TACE/TACE/消融消融肝移植肝移植手术切除手术切除消融消融5cm5cm肝移植肝移植治疗选择治疗选择TACETACE手术切除手术切除放疗放疗分子靶向分子靶向系统化疗系统化疗1 1个个肝肝细胞细胞癌癌分期及分期及治疗模式治疗模式a a 期期b b 期期a a 期期b b 期期a a 期期b b 期期 期期分分 期期Number1y%2y%3y%4y%5y%1Surg：535783.5871.5662.0155.6250
13、.37TACE：38763.4341.5425.5815.3510.962Surg：82078.5662.3049.6640.9435.07TACE：9077.6454.1138.3732.4715.153Surg：18277.9160.1048.4739.4232.71TACE：7152.3128.3321.6721.6721.67HCCHCC手术切除与手术切除与 TACE TACE 的比较的比较(可切除病例可切除病例,2000-2010),2000-2010)复旦大学中山医院肝癌研究所复旦大学中山医院肝癌研究所4Surg：5771.1547.4438.8125.8715.52TACE：20
14、65.7142.5217.0117.018.505Surg：7762.0436.8124.0014.400TACE：1452.0020.8010.4000肝切除术治疗肝切除术治疗BCLC B/CBCLC B/C期期HCCHCC取得较佳生存获益取得较佳生存获益小肝癌射频消融与肝切除术的疗效小肝癌射频消融与肝切除术的疗效（1610316103例荟萃分析）例荟萃分析）RFA HR RFA HR RFA HR RFA HR P P P P 5 cm 5 cm 5 cm 5 cm 总体生存率总体生存率总体生存率总体生存率(%)(%)(%)(%)3 3 3 3年年年年 78.6 83.9 0.001 78
15、.6 83.9 0.001 78.6 83.9 0.001 78.6 83.9 0.001 5 5 5 5年年年年 60.8 71.4 0.001 60.8 71.4 0.001 60.8 71.4 0.001 60.8 71.4 0.001 无瘤生存率无瘤生存率无瘤生存率无瘤生存率(%)3(%)3(%)3(%)3年年年年 41.1 56.7 0.001 41.1 56.7 0.001 41.1 56.7 0.001 41.1 56.7 0.001 5 5 5 5年年年年 26.6 37.8 0.001 26.6 37.8 0.001 26.6 37.8 0.001 26.6 37.8 0.0
16、01 3 cm 3 cm 3 cm 3 cm 总体生存率总体生存率总体生存率总体生存率(%)3(%)3(%)3(%)3年年年年 81.2 85.7 0.00981.2 85.7 0.00981.2 85.7 0.00981.2 85.7 0.009 5 5 5 5年年年年 61.8 71.9 0.001 61.8 71.9 0.001 61.8 71.9 0.001 61.8 71.9 0.001 无瘤生存率无瘤生存率无瘤生存率无瘤生存率(%)3(%)3(%)3(%)3年年年年 42.5 57.2 0.001 42.5 57.2 0.001 42.5 57.2 0.001 42.5 57.2
17、0.001 5 5年年 27.8 37.3 0.0127.8 37.3 0.01 2 cm 2 cm 2 cm 2 cm 总体生存率总体生存率总体生存率总体生存率(%)(%)(%)(%)3 3年年 80.6 83.7 0.4180.6 83.7 0.41 5 5年年 69.0 74.2 0.33 69.0 74.2 0.33 无瘤生存率无瘤生存率无瘤生存率无瘤生存率(%)(%)(%)(%)3 3年年 52.4 53.7 0.9952.4 53.7 0.99 5 5年年 42.5 41.6 0.81 42.5 41.6 0.81XuQ,etal.SciRep,2014;4:7252小肝癌射频消融
18、与肝切除术的疗效小肝癌射频消融与肝切除术的疗效P P P P0.000010.000010.000010.00001XuQ,etal.SciRep,2014;4:7252HCC分子发病机制涉及多条信号通路分子发病机制涉及多条信号通路WntWntEGFREGFRRaf/MAPKRaf/MAPKAktAktJak/StatJak/StatVEGFRVEGFRHCC分子发病机制极其复杂，涉分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：及多条信号通路：l信号传导途径异常导致信号传导途径异常导致细胞异常增细胞异常增生及存活生及存活异常的生长因子激活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续
19、活化细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)l新生血管异常增生新生血管异常增生(如如VEGF途径途径),促进肿瘤生长及进展促进肿瘤生长及进展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:5770Targets&DrugsEGFR:TKI:Erlotinib,LapatinibGefitinibAb:CetuximabVEGFTKI:SorafenibSunitinibAb:BevacizumabRAFTKI:SorafenibmTORRapamycinEverolimusP
20、roteaseInhibitorBortezomibHCCHCC分子靶向治疗药物分子靶向治疗药物两项期试验表明：索拉非尼显著延长患者OS1.Llovet JM,et al.N Engl J Med.2008 Jul 24;359(4):378-90.2.Cheng AL,et al.Lancet Oncol.2009 Jan;10(1):25-34.SHARP研究研究1：索拉非尼延长中位索拉非尼延长中位OS达达2.8个月个月 Oriental研究研究2：索拉非尼延长中位索拉非尼延长中位OS达达 2.3个月个月0.000.250.500.751.00时间时间(天天)010020030040050
21、0600索拉非尼索拉非尼中位中位OS:6.5月月安慰剂安慰剂中位中位OS:4.2月月HR:0.68 95%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼索拉非尼中位中位OS:10.7月月安慰剂安慰剂中位中位OS:7.9月月时间时间(周周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700HR:0.69 95%CI:0.55,0.87 P=0.00058生存率生存率Overall Survival(OS)Overall Survival(OS)，总生存期，总生存期生存率生存率肝细胞癌分子靶向治疗随机对照肝细胞癌分子靶向治疗随机对照期临床试验期临床试验Treatmen
22、t Line Control Number OS(m)ResultTreatment Line Control Number OS(m)ResultSorafenib First Placebo SHARP 602 10.7 vs 7.9 YesSorafenib First Placebo SHARP 602 10.7 vs 7.9 Yes First Placebo Oriental 226 6.5 vs 4.2 Yes First Placebo Oriental 226 6.5 vs 4.2 YesBrivanib First Sorafenib 1155 9.9 vs 9.5 NoB
23、rivanib First Sorafenib 1155 9.9 vs 9.5 No Second Placebo 395 9.4 vs 8.2 No Second Placebo 395 9.4 vs 8.2 NoSunitinib First Sorafenib 1074 7.9 vs 10.2 NoSunitinib First Sorafenib 1074 7.9 vs 10.2 NoLinifanib First Sorafenib 1035 9.1 vs 9.8 NoLinifanib First Sorafenib 1035 9.1 vs 9.8 NoEverolimus Sec
24、ond Placebo 546 7.65 vs 7.33 NoEverolimus Second Placebo 546 7.65 vs 7.33 NoRegorafenib Second Placebo 573 10.6 vs 7.8 YesRegorafenib Second Placebo 573 10.6 vs 7.8 YesRamucirumab Second Placebo 565 9.2 vs 7.6 NoRamucirumab Second Placebo 565 9.2 vs 7.6 NoADI-PEG 20 Second Placebo 800 OngoingADI-PEG
25、 20 Second Placebo 800 Ongoing 3030试验设计：试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心目标患者：索拉非尼目标患者：索拉非尼治疗进展的治疗进展的HCCHCC患者患者分层：分层：1.1.地理区域地理区域(亚洲亚洲 vs.vs.其他地其他地区区)*亚洲患者最多占亚洲患者最多占40%40%2.2.肝外转移肝外转移/大血管侵犯大血管侵犯(存在存在与不存在与不存在)3.AFP 3.AFP 水平水平(400 ng/mL(400 ng/mL vs.400ng/mL)vs.400ng/mL)4.ECOG PS(0 vs.1)4.ECOG P
26、S(0 vs.1)BSC包括同时进行这些治疗：抗生素，止痛药，放疗止痛（仅限于骨转移）包括同时进行这些治疗：抗生素，止痛药，放疗止痛（仅限于骨转移），皮质激素，皮质激素类，输血，心理治疗，生长因子，姑息性手术，或任何其它对症治疗类，输血，心理治疗，生长因子，姑息性手术，或任何其它对症治疗除开其他在研的抗肿瘤药除开其他在研的抗肿瘤药 或抗肿瘤化疗或抗肿瘤化疗/激素激素/免疫疗法免疫疗法随随机机化化2:12:1瑞戈非尼瑞戈非尼 160 mg 160 mg(4 x 40 mg)po qd(4 x 40 mg)po qd连续连续3 3周周/停药停药1 1周周(4(4 周一疗程周一疗程)+BSC+BSC
27、安慰剂安慰剂与实验组一致与实验组一致连续连续3 3周周/停药停药1 1周周(4(4 周一疗程周一疗程)+BSCBSCN=530N=530 瑞戈非尼二线治疗HCC期研究ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01774344NCT01774344瑞瑞戈戈非尼非尼 用于用于HCCHCC二线治疗的总生存期（二线治疗的总生存期（OSOS）G.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841瑞戈非尼瑞戈非尼瑞戈非尼瑞戈非尼N=379安慰剂安慰
28、剂N=194事件232(61%)140(72%)删失147(39%)54(28%)中位中位OS(95%CI)10.6个月个月(9.1，12.1)7.8个月个月(6.3，8.8)HR 0.62(95%CI：0.50，0.78)P0.001(双侧检验)Presentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.随机分组后时间随机分组后时间(月月)生存率生存率(%)(%)存在风险患者数存在风险患者数瑞戈非尼瑞戈非尼安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂瑞戈非尼瑞戈非尼瑞戈非尼瑞戈非尼 用于用于用于
29、用于HCCHCCHCCHCC二线治疗的无二线治疗的无二线治疗的无二线治疗的无进展进展进展进展生存期生存期生存期生存期（PFSPFSPFSPFS）随机分组后时间随机分组后时间(月月)无进展生存率无进展生存率(%)存在风险患者数存在风险患者数瑞戈非尼瑞戈非尼安慰剂安慰剂瑞瑞戈戈非尼非尼安慰剂安慰剂瑞戈非尼瑞戈非尼n=379安慰剂安慰剂n=194事件291(77%)181(93%)删失88(23%)13(7%)中位中位PFS(95%CI)3.1个月个月(2.8，4.2)1.5个月个月(1.4，1.6)HR 0.46(95%CI:0.37,0.56)P0.001(双侧检验)基于基于mRECIST标准G
30、.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841Presentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.瑞戈非尼瑞戈非尼 用于用于HCCHCC二线治疗的二线治疗的TTPTTP疾病进展率疾病进展率(%)(%)随机分组后时间随机分组后时间(月月)存在风险患者数存在风险患者数瑞格非尼瑞格非尼安慰剂安慰剂瑞戈非尼瑞戈非尼N=379安慰剂安慰剂
31、N=194事件273(72%)173(89%)删失106(28%)21(11%)中位中位TTP(95%CI)3.2个月个月(2.9，4.2)1.5个月个月(1.4，1.6)HR 0.44(95%CI：0.36，0.55)P0.001(双侧检验)依据依据mRECISTG.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841Presentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spa
32、in.AbstractsLBA03.瑞戈非尼瑞戈非尼安慰剂安慰剂(n=360)(n=240)(n=120)PlaceboApatinib750mg,P.O.,Q.D.Inclusioncriteria:FailuretooruntoleratedtosorafenibtreatmentorchemotherapyBCLCB-CChild-PughAorB7PathologicallyorclinicallyprovenHCCECOG0-1Age18RandomizationOverallsurvivalResearchdesignResearchdesign：Multiplecenters,r
33、andomization,Multiplecenters,randomization,doubleblind,placebo-controldoubleblind,placebo-controlPrimaryendpoint:overallsurvivalPrimaryendpoint:overallsurvival阿帕替尼二线治疗阿帕替尼二线治疗期临床试验期临床试验ClinicalTrials.govIdentifier:NCT02329860 增殖增殖增殖增殖 EGFREGFREGFREGFR Ras/MAPKRas/MAPKRas/MAPKRas/MAPK AKT/mTORAKT/mTO
34、RAKT/mTORAKT/mTOR Wnt/Wnt/Wnt/Wnt/-catenin-catenin-catenin-catenin 凋亡凋亡凋亡凋亡 SurvivinSurvivinSurvivinSurvivin TrailTrailTrailTrail BCL-2BCL-2BCL-2BCL-2 转移转移转移转移 GPC-3GPC-3GPC-3GPC-3 血管生成血管生成血管生成血管生成 VEGFRVEGFRVEGFRVEGFR肝细胞癌新的靶向治疗方案肝细胞癌新的靶向治疗方案VillanuevaAandLlovetJ.Gastroenterolgy2011全球全球HCCHCC系统化疗大型系
35、统化疗大型RCTRCT研究研究l l1978-20051978-2005年，对年，对年，对年，对1010项大型项大型项大型项大型HCCHCC系统性化疗系统性化疗系统性化疗系统性化疗RCTRCT进行评价，结果均无生存获益进行评价，结果均无生存获益进行评价，结果均无生存获益进行评价，结果均无生存获益Lopezetal.AlimentPharmacolTher2006,23,15351547FOLFOX4FOLFOX4方案治疗晚期方案治疗晚期HCCHCCFOLFOX4(n=184)阿霉素阿霉素(n=187)P值值风险比风险比(95%CI)主要终点主要终点中位OS,months(95%CI)(数据锁定
36、的第一截止日期 (266 events)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.06950.797(0.625,1.017)中位OS,months(95%CI)(数据锁定的第二截止日期 (305 events)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.04250.785(0.626,0.985)次要终点次要终点(cut-offMay31,2009)中位PFS,months(95%CI)2.93(2.43,3.53)1.77(1.63,2.30)0.00020.620(0.489,0.787)缓解率,%(95%CI)8.15(4.63,13.09)2
37、.67(0.87,6.13)0.0233 N/A 疾病控制率(95%CI)52(45,60)32(25,39)0.0001 中国中国HCCHCC患者患者FOLFOX4FOLFOX4疗效疗效-OSOS*数据锁定的第一截止日期：2009年5月31日FOLFOX4n=140DOXn=139mOS(95%CI)5.7(4.8,6.9)4.3(4.0,5.3)P值0.0302HR0.736(0.554,0.977)l l主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：OSOSl l次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：毒性毒性 PFSPFSDoxorubicin-CALGBCALGB8080280802研究研
38、究研究研究比较比较Sorafenib+Doxorubicin vs Sorafenib 治疗晚期治疗晚期HCC的的III期研究期研究病理学组织学证实病理学组织学证实HCC局部晚期或转移局部晚期或转移既往未接受索拉非尼辅既往未接受索拉非尼辅助治疗或其它助治疗或其它Raf/VEGF 抑制剂抑制剂N=480N=480Sorafenib+DoxorubicinSorafenib+DoxorubicinSorafenib bid d1-21,doxorubicin IV d1Sorafenib bid d1-21,doxorubicin IV d12121天为一周期，重复天为一周期，重复6 6周期周期直
39、到疾病进展或不可耐受毒性直到疾病进展或不可耐受毒性SorafenibSorafenibbid bid 直到疾病进展或不可耐受毒性直到疾病进展或不可耐受毒性R R研究开始日期：研究开始日期：2010年年2月月预计初步结束日期：预计初步结束日期：2017年年6月月ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01015833NCT01015833Sor+DoxSor+Dox联合治疗联合治疗HCCHCCS-1-S-CUBE研究研究随机双盲安慰剂对照随机双盲安慰剂对照III期研究，比较期研究，比较S-1与安慰与安慰剂治疗索拉非尼失败的剂治疗索拉非尼失败的HCC索拉非尼单药治疗失败索拉
40、非尼单药治疗失败可以口服药物治疗的患者可以口服药物治疗的患者组织学或细胞学确证组织学或细胞学确证HCCN=334S-1S-18 80 0，100100或或120120 mg mg/d d，按体表面积口服，按体表面积口服 每周期每周期(42(42天天)的头的头2828天天安慰剂安慰剂按体表面积口服按体表面积口服 每周期每周期(42(42天天)的头的头2828天天R R主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFS总反应率总反应率安全性安全性该研究未达主要终点：该研究未达主要终点：OS：337.5 天天 vs 340.0天天,p=0.220研究开始日期：研究开始日期：2009年年10月月研究终
41、止日期：研究终止日期：2013年年8月月J Clin Oncol 33,2015(Suppl:Abstr 4018)J Clin Oncol 33,2015(Suppl:Abstr 4018)l l主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：OSOSl l次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：安全性与耐受性安全性与耐受性 PFSPFS 至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）-NCT01287585随机双盲多中心随机双盲多中心III期研究，期研究，ADI-PEG vs 安慰剂治疗安慰剂治疗既往系统治疗失败的既往系统治疗失败的HCC
42、研究正在进行中，但已停止入组研究正在进行中，但已停止入组晚期晚期HCCHCC既往系统治疗失败既往系统治疗失败Child-Pugh B7Child-Pugh B7ECOG PS2ECOG PS2N=636N=6361:11:1ADI-PEG 20（聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶）（聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶）18 mg/m2，一周一次，肌内注射，直到疾一周一次，肌内注射，直到疾病进展或不可耐受的毒性病进展或不可耐受的毒性 安慰剂安慰剂 一周一次，肌内注射，直到疾病进展或不一周一次，肌内注射，直到疾病进展或不可耐受的毒性可耐受的毒性 R RADI-PEG20的作用机制为破坏血液循环中的的作用机制为
43、破坏血液循环中的精氨酸。精氨酸在细胞生长及发挥功能中均精氨酸。精氨酸在细胞生长及发挥功能中均是必须的，而是必须的，而HCC等肿瘤不能合成精氨酸。等肿瘤不能合成精氨酸。ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01287585NCT01287585多柔比星纳米微粒多柔比星纳米微粒 -ReLive多中心随机开标多中心随机开标III期研究，比较不同剂量的多柔比星纳米微粒期研究，比较不同剂量的多柔比星纳米微粒Doxorubicin Transdrug(DT)静脉滴注静脉滴注(20mg/m2 和和 30mg/m2)用于用于索拉非尼治疗失败或不耐受的索拉非尼治疗失败或不耐受的HCC的
44、疗效的疗效晚期或中期晚期或中期HCC，不适合，不适合TACE治疗，索拉非尼治治疗，索拉非尼治疗后进展或不能耐受疗后进展或不能耐受ECOG PS 0 or 1N=390N=390Doxorubicin Transdrug(DT)20 mg/mDoxorubicin Transdrug(DT)20 mg/m最佳支持治疗最佳支持治疗R R主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：所有治疗相关的不良事件发生率所有治疗相关的不良事件发生率Doxorubicin Transdrug(DT)30 mg/mDoxorubicin Transdrug(DT)30 mg/m研究开始日期：研究开始日期：2012年
45、年6月月预计结束日期：预计结束日期：2017年年12月月预计初步结束日期：预计初步结束日期：2017年年7月月ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01655693NCT01655693肿瘤免疫治疗模式肿瘤免疫治疗模式Mediansurvivaltime：IFN63.8mIFN63.8mvsvs Control38.8mHCCHCC术后术后IFNIFN 治疗减少复发延长生存治疗减少复发延长生存Randomizedcontrolclinicaltrialof236HCCcasesRandomizedcontrolclinicaltrialof236HCCcaseswit
46、h6-yearfollow-upmiRNA-26a miRNA-26a 与与HCCHCC术后干扰素术后干扰素-治疗治疗Ji J et al.New Engl J Med 2009;361:1437-1447Ji J et al.New Engl J Med 2009;361:1437-1447CIKCIK细胞抗肿瘤免疫反应的机制细胞抗肿瘤免疫反应的机制Adjuvant Immunotherapy with Autologous Adjuvant Immunotherapy with Autologous Cytokine-Induced Killer Cells for HCCCytokine
47、-Induced Killer Cells for HCCCAR-T Cell Therapy in the ClinicCAR-T Cell Therapy in the ClinicMaus MV,et al.Cancer Res 2016Maus MV,et al.Cancer Res 2016CAR-TCAR-T细胞治疗靶点细胞治疗靶点Target Indication Ongoing trialsTarget Indication Ongoing trialsTarget Indication Ongoing trialsTarget Indication Ongoing trial
48、sSolid tumor targetsSolid tumor targetsEGFREGFR Glioma,glioblastoma,head&neck Ca NCT02209375,NCT01454596 Glioma,glioblastoma,head&neck Ca NCT02209375,NCT01454596ERBB2ERBB2 Glioblastoma,sarcoma NCT00902044,NCT01109095,NCT00889954 Glioblastoma,sarcoma NCT00902044,NCT01109095,NCT00889954MesothelinMesot
49、helin Mesothelioma,NCT02159716,NCT02414269,NCT01583686 Mesothelioma,NCT02159716,NCT02414269,NCT01583686 pancreatic,ovarian&lung Ca pancreatic,ovarian&lung Ca Carbonic anhydrase Carbonic anhydrase RCC NoneRCC NonePSMA(folate hydrolase 1)PSMA(folate hydrolase 1)Prostate Ca NCT01140373Prostate Ca NCT01
50、140373FAPFAP Mesothelioma NCT01722149 Mesothelioma NCT01722149CEACEA Lung,colorectal,gastric,breast&pancreatic Ca NCT02349724 Lung,colorectal,gastric,breast&pancreatic Ca NCT023497245T4(trophoblast glycoprotein)5T4(trophoblast glycoprotein)Solid tumors NoneSolid tumors NoneHematologic malignancy tar