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1、痛风的诊治进展痛风的诊治进展 江西省人民医院风湿免疫科江西省人民医院风湿免疫科 1一、痛风发展史、高尿酸血症一、痛风发展史、高尿酸血症二、病因、发病机制二、病因、发病机制三、诊断及不典型痛风的诊断三、诊断及不典型痛风的诊断四、痛风治疗四、痛风治疗内容提要内容提要痛风概念痛风概念是个古老的病:早在300多年及（1679年）就在痛风结节里发现单水尿酸钠（MSUM），1961年有学者用偏振光显微镜在关节滑液中鉴定出了MSUM结晶，后来也成为诊断痛风的“金标准”；高尿酸血症发病率呈逐年上升趋势朱深银,周远大,杜冠华,医药导报2006年8月第25卷第8期803-805邵继红,徐耀初,莫宝庆,等.痛风与高
2、尿酸血症的流行病学研究进展.疾病控制杂志,2004,8(2):152-154.13高尿酸血症与痛风高尿酸血症与痛风n高尿酸血症高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)Hyperuricimia,HUA)：是指：是指37370 0C C时血清时血清中尿酸中尿酸 男性超过：男性超过：420420mol/L(7.0mg/dl)mol/L(7.0mg/dl)女性超过：女性超过：357357mol/L(6.0mg/dl)mol/L(6.0mg/dl)该浓度为尿酸盐的饱和浓度，超过此浓度尿酸盐可沉积在组织中造成该浓度为尿酸盐的饱和浓度，超过此浓度尿酸盐可沉积在组织中造成痛风组织学改变。痛风组织学改
3、变。约约5-12%5-12%的高尿酸血症患者最终发展为痛风的高尿酸血症患者最终发展为痛风外源性尿酸外源性尿酸肾脏排泄肾脏排泄600mg/日日内源性尿酸内源性尿酸80%20%每天产生每天产生750mg尿酸池尿酸池(1200mg)肠内分解肠内分解200mg/日日进入尿酸池进入尿酸池60%参与代谢参与代谢（每天排泄约（每天排泄约5001000mg)2/31/3尿酸的排泄尿酸的排泄肾脏对尿酸的排泄肾脏对尿酸的排泄一、痛风发展史、高尿酸血症一、痛风发展史、高尿酸血症二、病因、发病机制二、病因、发病机制三、诊断及不典型痛风的诊断三、诊断及不典型痛风的诊断四、痛风治疗四、痛风治疗内容提要内容提要病因及发病机
4、制病因及发病机制原发性原发性 ：原发性病因不明：原发性病因不明痛风可以分为痛风可以分为继发性：继发者可由于肾脏病、血继发性：继发者可由于肾脏病、血 液病及药物等多种原因引起。液病及药物等多种原因引起。病因及发病机制病因及发病机制尿酸与痛风尿酸与痛风无高尿酸血症无痛风无高尿酸血症无痛风u高尿酸血症是痛风最重高尿酸血症是痛风最重要的生化基础要的生化基础u尿酸盐结晶沉积是高尿尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果酸血症的结果u痛风发生率与血尿酸水痛风发生率与血尿酸水平显著正相关平显著正相关u痛风急性发作期痛风急性发作期,血尿酸血尿酸水平可正常水平可正常尿酸水平（尿酸水平（umol/L)umol/L)痛风发
5、生率痛风发生率5407.0%8.8%4205400.37%0.5%4200.1%病因及发病机制病因及发病机制嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄障碍嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄障碍人体内的尿酸有两个来源，外源性外源性：富含核蛋白的食物中的核苷酸分解而来的属外源性，约占体内尿酸的20%内源性内源性：约占体内总尿酸的80%，高尿酸血症的发生，内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。大量吸收嘌呤，是痛风关节炎急性发作的诱因。病因及发病机制病因及发病机制遗传因素的影响遗传因素的影响 原发性痛风由原发性痛风由遗传因素遗传因素和和环境因素环境因素共同致病，具有共同致病，具有一定的一定的家族易感性家族易感性，但除，但除1%左右由先
6、天性嘌呤代谢左右由先天性嘌呤代谢酶缺陷引起外，绝大多数病因未明。酶缺陷引起外，绝大多数病因未明。10%-20%有痛风的阳性家族史病因及发病机制病因及发病机制 尿酸在血液中的饱和度约为7.0mg/dl,超过此值呈过饱和状态的血尿酸就会结晶沉积于关节内外组织及肾脏等器官，引起急性和慢性损伤。尿酸钠微晶体沉积在关节软骨、滑膜及周围组织中，白细胞吞噬晶体后释放多种炎症介质造成关节损伤。病因及发病机制病因及发病机制急性痛风性关节炎 血尿酸浓度超过了尿酸的容解度而成过饱和状态，尿酸钠微晶体沉积在关节软骨、滑膜及周围组织中，白细胞吞噬晶体后释放多种炎症介质造成关节损伤。炎症小体，是由胞浆内模式识别受体炎症小
7、体，是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复参与组装的多蛋白复合物合物,是天然免疫系统的重要组成部分。炎症小体能够识别病原相是天然免疫系统的重要组成部分。炎症小体能够识别病原相关分子模式关分子模式(PAMPs)或者宿主来源的危险信号分子或者宿主来源的危险信号分子(DAMPs),招募和招募和激活促炎症蛋白酶激活促炎症蛋白酶Caspase-1。活化的。活化的Caspase-1切割切割IL-1和和IL-18的前体的前体,产生相应的成熟细胞因子。炎症小体的活化还能够诱导产生相应的成熟细胞因子。炎症小体的活化还能够诱导细胞的炎症坏死细胞的炎症坏死(pyroptosis)。病因及发病机制病因及
8、发病机制 痛风石的形成：痛风石的形成：是长期高尿酸血症引起组织损伤的结果，为痛风的特是长期高尿酸血症引起组织损伤的结果，为痛风的特 征性改变。征性改变。痛风的肾脏病变：痛风的肾脏病变：是尿酸盐结晶沉积在肾髓质和肾乳头间质是尿酸盐结晶沉积在肾髓质和肾乳头间质 -尿酸盐肾病尿酸盐肾病 急性梗阻性肾病；是由于大量尿酸结晶沉积在肾间质和肾小管急性梗阻性肾病；是由于大量尿酸结晶沉积在肾间质和肾小管内，肾小管腔被堵塞引起少尿型肾衰竭。内，肾小管腔被堵塞引起少尿型肾衰竭。一、痛风发展史、高尿酸血症一、痛风发展史、高尿酸血症二、病因、发病机制二、病因、发病机制三、诊断及不典型痛风的诊断三、诊断及不典型痛风的诊
9、断四、痛风治疗四、痛风治疗内容提要内容提要 原发性：多属遗传性，但遗传方式未明，原发性：多属遗传性，但遗传方式未明，继发性：主要因肾脏病、血液病、服用某些继发性：主要因肾脏病、血液病、服用某些 药物、或肿瘤放化疗等引起。药物、或肿瘤放化疗等引起。病因及分类病因及分类发病特点发病特点原发性痛风好发于中年男性，尤其以原发性痛风好发于中年男性，尤其以40-5040-50岁岁体胖者多见。体胖者多见。男女之比约男女之比约9 9：1 1女性绝经后发病率较绝经前增高。女性绝经后发病率较绝经前增高。儿童发病少见儿童发病少见.临床特征临床特征 HUA痛风痛风高尿酸血症高尿酸血症急、慢性痛风性关节炎急、慢性痛风性
10、关节炎痛风石沉积痛风石沉积痛风性肾病痛风性肾病尿酸性尿路结石尿酸性尿路结石严重者导致关节畸形和严重者导致关节畸形和/或肾衰竭或肾衰竭约约5-12%5-12%的高尿酸血症患者最终发展为痛风的高尿酸血症患者最终发展为痛风 原发性痛风原发性痛风密切相关密切相关n肥胖肥胖n原发性高血压原发性高血压n血脂异常血脂异常n糖尿病、胰岛素抵抗糖尿病、胰岛素抵抗ACR急性痛风关节炎分类标准急性痛风关节炎分类标准1.1.关关节节液液中中有有特特异异性性尿尿酸酸盐盐结结晶，或晶，或2.2.用用化化学学方方法法或或偏偏振振光光显显微微镜镜证证实实痛痛风风石石中中含含有有尿尿酸酸钠钠结结晶，或晶，或3.3.具具备备以以
11、下下1212项项（临临床床、实实验验室和室和X X线征）等中线征）等中6 6项者：项者：急性关节炎发作急性关节炎发作1 1次。次。炎症反应在炎症反应在1 1天内达到高峰。天内达到高峰。单关节炎发作。单关节炎发作。可见关节发红。可见关节发红。第一跖趾关节疼痛或肿胀。第一跖趾关节疼痛或肿胀。单侧第一跖趾关节受累。单侧第一跖趾关节受累。单侧跗骨关节受累。单侧跗骨关节受累。可疑痛风石。可疑痛风石。高尿酸血症。高尿酸血症。非对称关节内肿胀（非对称关节内肿胀（X X线证实）。线证实）。无无骨骨质质侵侵蚀蚀骨骨皮皮质质下下囊囊肿肿（X X线线证实）。证实）。关节炎发作时关节液微生物培养关节炎发作时关节液微生
12、物培养阴性。阴性。急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎 应与以下疾病鉴别：应与以下疾病鉴别：蜂窝织炎蜂窝织炎 丹毒丹毒 感染化脓性关节炎感染化脓性关节炎 创伤性关节炎创伤性关节炎 反应性关节炎反应性关节炎 假性痛风假性痛风间歇期及慢性期痛风诊断间歇期及慢性期痛风诊断间歇期痛风 有赖于既往急性痛风性关节炎反复发作的病史及高尿酸血症。慢性期痛风 皮下痛风石的出现，是慢性期的标志。反复急性发作多年，受累关节肿痛等症状持续不能缓解，结合骨关节的X线检查及在痛风石抽吸物中发现MSU晶体可以确诊。应与以下疾病相鉴别：类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 骨关节炎 骨肿瘤痛风典型的临床症状使得部分痛风的诊
13、断变得“轻而易举”不典型痛风的常被误诊或延误诊断关节炎特点不典型血尿酸的参考价值临床随访有助于明确诊断不典型痛风的诊断一、痛风发展史、高尿酸血症一、痛风发展史、高尿酸血症二、病因、发病机制二、病因、发病机制三、诊断及不典型痛风的诊断三、诊断及不典型痛风的诊断四、痛风治疗四、痛风治疗内容提要内容提要急性期处理急性期处理n24 h 内应给予药物治疗内应给予药物治疗n已使用的降尿酸药可继续使用已使用的降尿酸药可继续使用nNSAIDs、糖皮质激素、秋水仙碱一线药物、糖皮质激素、秋水仙碱一线药物nIL-1拮抗剂（二线用药）拮抗剂（二线用药）n在有效抗炎药物在有效抗炎药物“保护保护”下，可降尿酸治疗下，可
14、降尿酸治疗2012ACR指南指南秋水仙碱秋水仙碱n痛风发作痛风发作36 h 内开始使用内开始使用q初初始一次剂量始一次剂量1.2 mg（1.0mg）q 1小时后单次附加小时后单次附加0.6mg（0.5mg）q12小时后继续使用（最大小时后继续使用（最大0.5mg，每日，每日1-2次）次）q疗程疗程7-10天天n。2012ACR指南指南糖皮质激素糖皮质激素可采用口服、肌注、静脉或关节内注射可采用口服、肌注、静脉或关节内注射口服泼尼松开始口服泼尼松开始0.5mg/kg，用，用5-10天，停药天，停药或：开始或：开始0.5mg/kg，用，用2-5天，在天，在7-10天内逐天内逐渐减量并停药渐减量并停
15、药2012ACR指南指南NSAIDsn推荐选用依托考昔（推荐选用依托考昔（etoricoxib）也可考虑加用外用也可考虑加用外用NSAIDs类药物（如氟比洛芬酯巴类药物（如氟比洛芬酯巴布膏）布膏）2012ACR指南指南初始治疗无效：初始治疗无效：当初始单药无效（即治疗当初始单药无效（即治疗24小时内疼痛改善小时内疼痛改善20%，或者治疗或者治疗24小时后疼痛改善小时后疼痛改善50%）换用另外一种药物，或采用联合治疗换用另外一种药物，或采用联合治疗仍然无效者，可用仍然无效者，可用IL-1拮抗剂拮抗剂降尿酸的达标治疗降尿酸的达标治疗：血尿酸：血尿酸6mg/dl 1 1、消除体内尿酸盐结晶，缩小甚至
16、、消除体内尿酸盐结晶，缩小甚至 化解痛风石化解痛风石 2 2、减少甚至终止痛风发作、减少甚至终止痛风发作 3 3、防止关节结构改变、防止关节结构改变降尿酸水平7.45 mg/dL，降降尿尿酸酸治治疗疗处处方方为为别别嘌嘌醇醇和和苯苯溴溴马马隆隆。结结果果表表明明：86%血血尿尿酸酸水水平平1 年年)没有痛风发作没有痛风发作86%血尿酸水平血尿酸水平1 年年)没有痛风发作没有痛风发作ShojiA,YamanakaH,KamataniN.Arthritis Rheum.2004;51:321-325.嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢黄嘌呤尿酸尿酸尿素囊黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制剂肾脏排泄尿酸尿
17、酸酶酶过度循环胃肠道排泄胃肠道排泄促尿酸促尿酸排泄排泄剂剂尿酸盐沉淀尿酸盐沉淀尿酸尿尿酸尿炎症抑制炎症抑制剂痛风结节痛风结节炎症小体激活，痛风发作作抑制促进降尿酸降尿酸药物药物抑制尿酸生成的药物抑制尿酸生成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非嘌呤类：FebuxostatFebuxostat促进尿酸排泄的药物促进尿酸排泄的药物促尿酸肠道排泄药：促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂活性炭类的吸附剂促进尿酸分解的药物促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸达标治疗药物降尿酸达标治疗药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、促尿酸肾脏排泄药：苯
18、溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮丙磺舒、苯磺唑酮 别嘌呤醇别嘌呤醇（100mg-600mg)苯溴马隆苯溴马隆（50mg-100mg)非布索坦（非布索坦（40mg-80mg)比较比较别嘌醇别嘌醇立加利仙立加利仙作用机制作用机制抑制黄嘌呤氧化酶，减少抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成尿酸生成 减少尿酸在肾小管重吸收减少尿酸在肾小管重吸收，促进肾小管排泌，促进肾小管排泌价格价格低廉低廉较高较高国外使用情况国外使用情况首选的降尿酸药首选的降尿酸药欧美国家禁止使用欧美国家禁止使用对肾脏的毒性作对肾脏的毒性作用用较轻，可用于肾功能不全较轻，可用于肾功能不全的患者的患者有一定肾毒性；不适合尿有一定肾毒性；不适合尿路结石
19、的患者路结石的患者中国使用情况中国使用情况“望而生畏望而生畏”、“初生牛初生牛犊犊”、“无知而无畏无知而无畏”首选药物首选药物皮肤不良反应皮肤不良反应黄种人中出现严重皮疹，黄种人中出现严重皮疹，病死率高病死率高较少出现皮肤不良反应较少出现皮肤不良反应降尿酸药物的选择别嘌醇在体内很快被黄嘌呤氧化酶代谢为活性产物羟嘌呤醇，羟嘌呤醇也是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，然而羟嘌呤醇经肾缓慢排泄，约需1830小时，正因为排泄慢，羟嘌呤醇被认为是别嘌呤醇主要活性成分也是引起不良反应的主要物质皮疹发生机制别嘌醇皮疹发生与HLAB5801密切相关正常人群阳性率：15%服药者发生皮疹者100阳性服药者无皮损者其阳性率与正
20、常人群相当皮疹发生机制别嘌醇用药建议避免药物滥用选择适当的病人进行HLAB5801检测开始剂量为50-100mg，缓慢加量病人宣教，发现异常及时停药，积极治疗Febuxostat（非布索坦）（非布索坦）新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，最近被新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，最近被FDA批准批准 主要经肝脏代谢，极少以原形经肾脏排泄主要经肝脏代谢，极少以原形经肾脏排泄对轻中度对轻中度CKD（GFR 30-90 mL/min/1.73 m2)（2期和期和3期）期）不需调整剂量。不需调整剂量。对别嘌醇过敏和肾脏病患者最有价值对别嘌醇过敏和肾脏病患者最有价值 Febuxostat（非布索坦）（非布索坦）FDA批准的剂量
21、批准的剂量 40mg80mg/d降尿酸作用（降尿酸作用（sUA 6.0mg/dl)较较300mg/d别嘌呤醇达标率更高别嘌呤醇达标率更高肾功能不全：肾功能不全：CrCl30ml/min可以使用，不需要调整剂量可以使用，不需要调整剂量尚未发现严重的超敏反应尚未发现严重的超敏反应别嘌呤醇和非布索坦不能联合使用别嘌呤醇和非布索坦不能联合使用血尿酸监测血尿酸监测n在调整降尿酸药物过程中每在调整降尿酸药物过程中每25 周测定周测定1 次。次。n在达标后（血尿酸在达标后（血尿酸357 mol/L）每）每6 个月测个月测定定1 次。次。2012ACR指南指南 重视预防发作治疗重视预防发作治疗降尿酸治疗开始同时预防治疗降尿酸治疗开始同时预防治疗无痛风石者血尿酸达标后预防治疗无痛风石者血尿酸达标后预防治疗3个月个月有痛风石者血尿酸达标后预防治疗有痛风石者血尿酸达标后预防治疗6个月个月快速达标在短期内会增加痛风发作快速达标在短期内会增加痛风发作预防发作的治疗药物：预防发作的治疗药物：秋水仙碱（秋水仙碱（0.5mg，每日，每日1-2次）次）低剂量低剂量NSAIDs对秋水仙碱和对秋水仙碱和NSAIDs都不耐受或有禁忌或无效者都不耐受或有禁忌或无效者低剂量泼尼松（低剂量泼尼松（10mg/日）日）2012ACR指南指南Thank you for your attention