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1、抗癌药物神经毒性的作用机制抗癌药物神经毒性的作用机制 李 苏l l靶靶靶靶器官；脊神经的背根神经节和器官；脊神经的背根神经节和器官；脊神经的背根神经节和器官；脊神经的背根神经节和CNSCNSCNSCNS外的传入外的传入外的传入外的传入和传出轴突和传出轴突和传出轴突和传出轴突 l l临床类型：临床类型：临床类型：临床类型：感觉性神经病感觉性神经病感觉性神经病感觉性神经病 运动性神经病运动性神经病运动性神经病运动性神经病 感觉运动性神经病感觉运动性神经病感觉运动性神经病感觉运动性神经病病理类型病理类型病理类型病理类型:轴突退行病变轴突退行病变轴突退行病变轴突退行病变 节段性脱髓鞘节段性脱髓鞘节段性
2、脱髓鞘节段性脱髓鞘l l周围神经的解剖生理特点周围神经的解剖生理特点周围神经的解剖生理特点周围神经的解剖生理特点 DNGDNG缺乏对于许多大分子物质有效的血管屏缺乏对于许多大分子物质有效的血管屏缺乏对于许多大分子物质有效的血管屏缺乏对于许多大分子物质有效的血管屏障作用，障作用，障作用，障作用，紫杉醇、长春碱类可通过易化扩散至紫杉醇、长春碱类可通过易化扩散至紫杉醇、长春碱类可通过易化扩散至紫杉醇、长春碱类可通过易化扩散至DNGDNGDNGDNG周围的胞浆和整条轴丝周围的胞浆和整条轴丝周围的胞浆和整条轴丝周围的胞浆和整条轴丝 神经外膜血管的内皮细胞之间的连接处不紧神经外膜血管的内皮细胞之间的连接处
3、不紧神经外膜血管的内皮细胞之间的连接处不紧神经外膜血管的内皮细胞之间的连接处不紧密，存在一个开放的接口，允许蛋白质由血液密，存在一个开放的接口，允许蛋白质由血液密，存在一个开放的接口，允许蛋白质由血液密，存在一个开放的接口，允许蛋白质由血液进入细胞外间隙，因此结合型药物和游离药物进入细胞外间隙，因此结合型药物和游离药物进入细胞外间隙，因此结合型药物和游离药物进入细胞外间隙，因此结合型药物和游离药物均可在血管流体压力下进入神经外膜和整个神均可在血管流体压力下进入神经外膜和整个神均可在血管流体压力下进入神经外膜和整个神均可在血管流体压力下进入神经外膜和整个神经束，从而导致经束，从而导致经束，从而导
4、致经束，从而导致DRGDRGDRGDRG和外周轴突暴露于神经毒和外周轴突暴露于神经毒和外周轴突暴露于神经毒和外周轴突暴露于神经毒性的药物之中。性的药物之中。性的药物之中。性的药物之中。神经内膜血管的通透性与神经系统中的血管的神经内膜血管的通透性与神经系统中的血管的通透性类似，但是与血脑屏障比较，血神经通透性类似，但是与血脑屏障比较，血神经屏障的功能较差，所以药物进入神经实质比进屏障的功能较差，所以药物进入神经实质比进入脑实质较容易入脑实质较容易 神经内膜的神经束中缺乏淋巴管，影响药物的神经内膜的神经束中缺乏淋巴管，影响药物的清除，使药物可以进入神经内膜液，并且药物清除，使药物可以进入神经内膜液
5、，并且药物可沿着神经束向近端或远端传递，引起广泛的可沿着神经束向近端或远端传递，引起广泛的损伤损伤 脑脊液的洗涤作用有助于稀释中枢神经系统脑脊液的洗涤作用有助于稀释中枢神经系统脑脊液的洗涤作用有助于稀释中枢神经系统脑脊液的洗涤作用有助于稀释中枢神经系统中的药物，在周围神经中缺乏这种作用，结果中的药物，在周围神经中缺乏这种作用，结果中的药物，在周围神经中缺乏这种作用，结果中的药物，在周围神经中缺乏这种作用，结果使周围神经暴露于较高浓度的药物中使周围神经暴露于较高浓度的药物中使周围神经暴露于较高浓度的药物中使周围神经暴露于较高浓度的药物中药物引起周围神经病的机制l直接神经毒性 抗癌药物、六氯苯 l
6、药物引起维生素缺乏 异烟肼产生VitB6缺乏、抗惊獗药引起的叶酸缺乏、长期使用氯霉素引起B12缺乏l干扰神经代谢过程 硝基呋喃干扰丙酮酸氧化作用、哌克西林干扰脂代谢、一直胆固醇合成的药物干扰轴索运输入洛伐他啶引起的神经病变l l影响免疫机制影响免疫机制影响免疫机制影响免疫机制 如齐美利定引起的神经病如齐美利定引起的神经病如齐美利定引起的神经病如齐美利定引起的神经病l l药物引起的周围血管病变药物引起的周围血管病变药物引起的周围血管病变药物引起的周围血管病变 药物引起血管炎入西咪替丁引起的神经病，麦药物引起血管炎入西咪替丁引起的神经病，麦药物引起血管炎入西咪替丁引起的神经病，麦药物引起血管炎入西
7、咪替丁引起的神经病，麦角类药物引起血管痉挛，可引起缺血性神经病角类药物引起血管痉挛，可引起缺血性神经病角类药物引起血管痉挛，可引起缺血性神经病角类药物引起血管痉挛，可引起缺血性神经病变变变变l l弥散屏障的通透性增加弥散屏障的通透性增加弥散屏障的通透性增加弥散屏障的通透性增加l l抗凝剂引起初学抗凝剂引起初学抗凝剂引起初学抗凝剂引起初学l l药物应用时导致神经局部损伤药物应用时导致神经局部损伤药物应用时导致神经局部损伤药物应用时导致神经局部损伤 抗肿瘤药物对神经系统的毒副作用与药抗肿瘤药物对神经系统的毒副作用与药 物种类、用药剂量、给药方式有关物种类、用药剂量、给药方式有关 顺 铂l l机制机
8、制直接损害直接损害直接损害直接损害DRGDRGDRGDRG干扰、损害轴突、微管装配干扰、损害轴突、微管装配干扰、损害轴突、微管装配干扰、损害轴突、微管装配影响囊泡的运输影响囊泡的运输影响囊泡的运输影响囊泡的运输抑制神经元转化成轴突抑制神经元转化成轴突抑制神经元转化成轴突抑制神经元转化成轴突RNARNA裂解导致轴索退行性病变裂解导致轴索退行性病变裂解导致轴索退行性病变裂解导致轴索退行性病变感觉神经病变感觉神经病变感觉神经病变感觉神经病变l l特点特点特点特点 非可逆非可逆非可逆非可逆 临床表现多为手套型与长袜型分布的麻木与感临床表现多为手套型与长袜型分布的麻木与感临床表现多为手套型与长袜型分布的
9、麻木与感临床表现多为手套型与长袜型分布的麻木与感觉异常，并伴随远端感觉进行性丧失和深反射觉异常，并伴随远端感觉进行性丧失和深反射觉异常，并伴随远端感觉进行性丧失和深反射觉异常，并伴随远端感觉进行性丧失和深反射消失消失消失消失 l l顺铂的神经毒性发生率顺铂的神经毒性发生率顺铂的神经毒性发生率顺铂的神经毒性发生率49494949100100100100l l顺铂的神经毒性与累积剂量、单剂量、给药持顺铂的神经毒性与累积剂量、单剂量、给药持顺铂的神经毒性与累积剂量、单剂量、给药持顺铂的神经毒性与累积剂量、单剂量、给药持续时间、给药方式有关续时间、给药方式有关续时间、给药方式有关续时间、给药方式有关
10、呈剂量依赖性，累积剂量超过呈剂量依赖性，累积剂量超过呈剂量依赖性，累积剂量超过呈剂量依赖性，累积剂量超过300mg/m2300mg/m2300mg/m2300mg/m2时，顺时，顺时，顺时，顺铂引起的神经毒性显著铂引起的神经毒性显著铂引起的神经毒性显著铂引起的神经毒性显著 如果单剂量大于如果单剂量大于如果单剂量大于如果单剂量大于100mg/m2100mg/m2100mg/m2100mg/m2时，有些患者会出现时，有些患者会出现时，有些患者会出现时，有些患者会出现急性的神经毒性急性的神经毒性急性的神经毒性急性的神经毒性 与其它神经毒性的药物合用入卡铂、泰素等，与其它神经毒性的药物合用入卡铂、泰素
11、等，与其它神经毒性的药物合用入卡铂、泰素等，与其它神经毒性的药物合用入卡铂、泰素等，神经毒性的发生率和发射频率都会增加神经毒性的发生率和发射频率都会增加神经毒性的发生率和发射频率都会增加神经毒性的发生率和发射频率都会增加 l卡铂 作用机制：类似顺铂作用机制：类似顺铂作用机制：类似顺铂作用机制：类似顺铂 卡铂的神经毒性发生率卡铂的神经毒性发生率卡铂的神经毒性发生率卡铂的神经毒性发生率1313131349494949 顺铂顺铂顺铂顺铂、卡、卡、卡、卡铂铂铂铂分分分分别别别别与泰素合用，与泰素合用，与泰素合用，与泰素合用，顺铂顺铂顺铂顺铂80mg/m280mg/m280mg/m280mg/m2，卡卡
12、卡卡铂铂铂铂AUC6AUC6AUC6AUC6，泰素泰素泰素泰素200mg/m2200mg/m2200mg/m2200mg/m2，神神神神经经经经毒性毒性毒性毒性发发发发生率生率生率生率分分分分别为别为别为别为58585858和和和和59595959 草酸铂l l机制机制机制机制干扰轴突离子传导，与干扰轴突离子传导，与干扰轴突离子传导，与干扰轴突离子传导，与Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+离子鳌和作用影响离子鳌和作用影响离子鳌和作用影响离子鳌和作用影响电压控制型的电压控制型的电压控制型的电压控制型的NaNaNaNa通道，导致感觉神经元兴奋性通道，导致感觉神经元兴奋性通道，导致感觉神经元兴奋性通道
13、，导致感觉神经元兴奋性增加。增加。增加。增加。引起神经细胞凋亡，通过改变抗凋亡蛋白引起神经细胞凋亡，通过改变抗凋亡蛋白引起神经细胞凋亡，通过改变抗凋亡蛋白引起神经细胞凋亡，通过改变抗凋亡蛋白Bcl-Bcl-Bcl-Bcl-2 2 2 2和促凋亡蛋白和促凋亡蛋白和促凋亡蛋白和促凋亡蛋白P53P53P53P53含量以破坏细胞的凋亡与细含量以破坏细胞的凋亡与细含量以破坏细胞的凋亡与细含量以破坏细胞的凋亡与细胞增殖周期之间的平衡，从而产生神经毒性。胞增殖周期之间的平衡，从而产生神经毒性。胞增殖周期之间的平衡，从而产生神经毒性。胞增殖周期之间的平衡，从而产生神经毒性。改变背根神经节细胞形态及抑制改变背根
14、神经节细胞形态及抑制改变背根神经节细胞形态及抑制改变背根神经节细胞形态及抑制rRNArRNArRNArRNA、蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质的合成的合成的合成的合成l特点特点 可逆的，可逆的，可逆的，可逆的，其症状可部分或完全消失其症状可部分或完全消失其症状可部分或完全消失其症状可部分或完全消失 急性神经毒性，主要表现为四肢外周神经感觉急性神经毒性，主要表现为四肢外周神经感觉急性神经毒性，主要表现为四肢外周神经感觉急性神经毒性，主要表现为四肢外周神经感觉障碍和麻木（障碍和麻木（障碍和麻木（障碍和麻木（8585858595959595），急性咽喉感觉障），急性咽喉感觉障），急性咽喉感觉障），急性咽喉感
15、觉障碍导致呼吸吞咽困难（碍导致呼吸吞咽困难（碍导致呼吸吞咽困难（碍导致呼吸吞咽困难（1 1 1 12 2 2 2），遇冷后症），遇冷后症），遇冷后症），遇冷后症状加重状加重状加重状加重 慢性累积毒性，主要表现为四肢远端感觉异常慢性累积毒性，主要表现为四肢远端感觉异常慢性累积毒性，主要表现为四肢远端感觉异常慢性累积毒性，主要表现为四肢远端感觉异常和感觉迟钝（和感觉迟钝（和感觉迟钝（和感觉迟钝（93939393）累积剂量达到累积剂量达到累积剂量达到累积剂量达到780780780780850mg/m2850mg/m2850mg/m2850mg/m2，影响肢体功能的影响肢体功能的影响肢体功能的影响肢体
16、功能的IIIIIIIIIIII度神经毒性为度神经毒性为度神经毒性为度神经毒性为1010101015151515 若剂量超过若剂量超过若剂量超过若剂量超过1170mg/21170mg/21170mg/21170mg/2，其发生率达到其发生率达到其发生率达到其发生率达到50505050 中位中位中位中位ONSETONSETONSETONSET时间时间时间时间23232323周，中位恢复周，中位恢复周，中位恢复周，中位恢复时间时间时间时间12121212周周周周；急急急急性毒性一般在用性毒性一般在用性毒性一般在用性毒性一般在用药药药药后的后的后的后的6 6 6 68d8d8d8d内消失，慢性毒内消失
17、，慢性毒内消失，慢性毒内消失，慢性毒性患者中性患者中性患者中性患者中3/43/43/43/4可恢复，中位可恢复，中位可恢复，中位可恢复，中位时间为时间为时间为时间为治治治治疗终疗终疗终疗终止后止后止后止后13131313周周周周泰素、泰素帝泰素、泰素帝 l l机制机制机制机制l l抑制微管抑制微管抑制微管抑制微管微管蛋白，微管蛋白，微管蛋白，微管蛋白，破坏细胞体或轴破坏细胞体或轴破坏细胞体或轴破坏细胞体或轴索的传送装置索的传送装置索的传送装置索的传送装置l l引起混合性感觉与运动神经病引起混合性感觉与运动神经病引起混合性感觉与运动神经病引起混合性感觉与运动神经病l l表表表表现现现现呈手套型与
18、呈手套型与呈手套型与呈手套型与长长长长袜型分布的麻木与感袜型分布的麻木与感袜型分布的麻木与感袜型分布的麻木与感觉觉觉觉异常，异常，异常，异常，通常通常通常通常为为为为大神大神大神大神经纤维经纤维经纤维经纤维支配的温度感与支配的温度感与支配的温度感与支配的温度感与针针针针刺感刺感刺感刺感方式方式方式方式障碍，表障碍，表障碍，表障碍，表现为远现为远现为远现为远端端端端对对对对称性上述感称性上述感称性上述感称性上述感觉丧觉丧觉丧觉丧失。失。失。失。l l特点特点特点特点 是可逆的是可逆的是可逆的是可逆的 神神神神经经经经毒性的毒性的毒性的毒性的发发发发生生生生严严严严重程度与重程度与重程度与重程度与
19、药药药药物的物的物的物的剂剂剂剂量、用量、用量、用量、用药药药药方案和方案和方案和方案和药药药药物蓄物蓄物蓄物蓄积积积积相关相关相关相关 l l每周方案的神经毒性大于每三周方案每周方案的神经毒性大于每三周方案每周方案的神经毒性大于每三周方案每周方案的神经毒性大于每三周方案 泰素的每周给药与三周给药方案相比，疗效提泰素的每周给药与三周给药方案相比，疗效提泰素的每周给药与三周给药方案相比，疗效提泰素的每周给药与三周给药方案相比，疗效提高可达高可达高可达高可达2020202078787878，但神经毒性的发生率高达，但神经毒性的发生率高达，但神经毒性的发生率高达，但神经毒性的发生率高达5959595
20、978787878 l l每周给药神经毒性的发生率与剂量相关：剂量每周给药神经毒性的发生率与剂量相关：剂量每周给药神经毒性的发生率与剂量相关：剂量每周给药神经毒性的发生率与剂量相关：剂量低于低于低于低于100mg/m2100mg/m2100mg/m2100mg/m2时发生率为时发生率为时发生率为时发生率为9.59.59.59.5，剂量为，剂量为，剂量为，剂量为110110110110120mg/m2120mg/m2120mg/m2120mg/m2时发生率为时发生率为时发生率为时发生率为53535353 l l神经毒性与持续给药的时间有关：神经毒性与持续给药的时间有关：神经毒性与持续给药的时间有
21、关：神经毒性与持续给药的时间有关：2 24h4h4h4h持续静脉滴注的神经毒性发生率低于持续静脉滴注的神经毒性发生率低于持续静脉滴注的神经毒性发生率低于持续静脉滴注的神经毒性发生率低于1h1h1h1h和和和和3h3h3h3h给药，即给药时间越短，泰素的神经毒性越明给药，即给药时间越短，泰素的神经毒性越明给药，即给药时间越短，泰素的神经毒性越明给药，即给药时间越短，泰素的神经毒性越明显显显显 l l临床研究的比较了临床研究的比较了临床研究的比较了临床研究的比较了1h1h和和和和3h3h给药（给药（给药（给药（100mg/m2100mg/m2，每周给药每周给药每周给药每周给药1 1次）的神经毒性：
22、结果表明次）的神经毒性：结果表明次）的神经毒性：结果表明次）的神经毒性：结果表明1h1h和和和和3h3h给药的神经毒性的发生率、由于神经毒性而导给药的神经毒性的发生率、由于神经毒性而导给药的神经毒性的发生率、由于神经毒性而导给药的神经毒性的发生率、由于神经毒性而导致剂量的降低和延迟治疗均无统计学差异，但致剂量的降低和延迟治疗均无统计学差异，但致剂量的降低和延迟治疗均无统计学差异，但致剂量的降低和延迟治疗均无统计学差异，但1h1h给药组有给药组有给药组有给药组有3 3例患者因毒副反应停止治疗，而例患者因毒副反应停止治疗，而例患者因毒副反应停止治疗，而例患者因毒副反应停止治疗，而3h3h组未出现组
23、未出现组未出现组未出现 l l原因可能是由于神经恢复时间减少，泰素在外原因可能是由于神经恢复时间减少，泰素在外原因可能是由于神经恢复时间减少，泰素在外原因可能是由于神经恢复时间减少，泰素在外周神经蓄积增加，导致外周神经轴突运输损害周神经蓄积增加，导致外周神经轴突运输损害周神经蓄积增加，导致外周神经轴突运输损害周神经蓄积增加，导致外周神经轴突运输损害 l l泰素帝引起的神经毒性与泰素不同，主要表现泰素帝引起的神经毒性与泰素不同，主要表现泰素帝引起的神经毒性与泰素不同，主要表现泰素帝引起的神经毒性与泰素不同，主要表现在对称性的且较轻，但累积剂量超过在对称性的且较轻，但累积剂量超过在对称性的且较轻，
24、但累积剂量超过在对称性的且较轻，但累积剂量超过400mg/m2400mg/m2，发生严重神经毒性的几率增加至发生严重神经毒性的几率增加至发生严重神经毒性的几率增加至发生严重神经毒性的几率增加至（2727）。泰素帝引起的神经毒性）。泰素帝引起的神经毒性）。泰素帝引起的神经毒性）。泰素帝引起的神经毒性9595都是可都是可都是可都是可逆的，每周剂量超过逆的，每周剂量超过逆的，每周剂量超过逆的，每周剂量超过36mg/m236mg/m2，神经毒性也增神经毒性也增神经毒性也增神经毒性也增加加加加 l lIIIIII期临床试验探讨泰素和泰素帝分别与卡铂合期临床试验探讨泰素和泰素帝分别与卡铂合期临床试验探讨泰
25、素和泰素帝分别与卡铂合期临床试验探讨泰素和泰素帝分别与卡铂合用治疗卵巢癌的疗效和毒性比较，总入选病例用治疗卵巢癌的疗效和毒性比较，总入选病例用治疗卵巢癌的疗效和毒性比较，总入选病例用治疗卵巢癌的疗效和毒性比较，总入选病例数数数数10771077例，方案：泰素帝例，方案：泰素帝例，方案：泰素帝例，方案：泰素帝75mg/m275mg/m2（1h1h）卡卡卡卡铂，铂，铂，铂，175mg/m2175mg/m2（3h3h）卡铂，两个方案的有卡铂，两个方案的有卡铂，两个方案的有卡铂，两个方案的有效率相近，但泰素卡铂方案的感觉神经和运效率相近，但泰素卡铂方案的感觉神经和运效率相近，但泰素卡铂方案的感觉神经和
26、运效率相近，但泰素卡铂方案的感觉神经和运动神经毒性较大（分别为动神经毒性较大（分别为动神经毒性较大（分别为动神经毒性较大（分别为3030和和和和1111），泰素），泰素），泰素），泰素帝卡铂的毒性分别为帝卡铂的毒性分别为帝卡铂的毒性分别为帝卡铂的毒性分别为8 8和和和和3 3 生物碱类l l机制机制 微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合 对微管的解聚作用对微管的解聚作用 神经微丝的蓄积神经微丝的蓄积 阻断轴浆的流动阻断轴浆的流动l l临床表现：主要以肢体远端麻木、疼痛等感觉临床表现：主要以肢体远端麻木、疼痛等感觉临床表现：主要以肢体远端麻木、疼痛等感觉临床表现：主要
27、以肢体远端麻木、疼痛等感觉功能障碍，运动功能障碍较少见。功能障碍，运动功能障碍较少见。功能障碍，运动功能障碍较少见。功能障碍，运动功能障碍较少见。l l长春碱类引起神经毒性与剂量和累积剂量有关，长春碱类引起神经毒性与剂量和累积剂量有关，长春碱类引起神经毒性与剂量和累积剂量有关，长春碱类引起神经毒性与剂量和累积剂量有关，其发生时间为给药后其发生时间为给药后其发生时间为给药后其发生时间为给药后2 2 2 23 3 3 3周，恢复时间为停药周，恢复时间为停药周，恢复时间为停药周，恢复时间为停药后或降低剂量后后或降低剂量后后或降低剂量后后或降低剂量后1 1 1 13 3 3 3月，但是如果继续使用长月
28、，但是如果继续使用长月，但是如果继续使用长月，但是如果继续使用长春类药物，神经毒性会持续或恶化春类药物，神经毒性会持续或恶化春类药物，神经毒性会持续或恶化春类药物，神经毒性会持续或恶化 l l长春碱的神经毒性约占病人的长春碱的神经毒性约占病人的长春碱的神经毒性约占病人的长春碱的神经毒性约占病人的5 5 5 520202020，包，包，包，包括感觉感觉异常，丧失深键反射，周围神经，括感觉感觉异常，丧失深键反射，周围神经，括感觉感觉异常，丧失深键反射，周围神经，括感觉感觉异常，丧失深键反射，周围神经，精神压抑，头痛和抽搐精神压抑，头痛和抽搐精神压抑，头痛和抽搐精神压抑，头痛和抽搐 l l长春地辛的
29、神经毒性比长春新碱引起的轻一些，长春地辛的神经毒性比长春新碱引起的轻一些，长春地辛的神经毒性比长春新碱引起的轻一些，长春地辛的神经毒性比长春新碱引起的轻一些，但也可以是剂量限制性毒性，感觉异常，深键但也可以是剂量限制性毒性，感觉异常，深键但也可以是剂量限制性毒性，感觉异常，深键但也可以是剂量限制性毒性，感觉异常，深键反射常常发生反射常常发生反射常常发生反射常常发生 l l失碳长春碱（失碳长春碱（失碳长春碱（失碳长春碱（VinorelbineVinorelbineVinorelbineVinorelbine）的神经毒性比的神经毒性比的神经毒性比的神经毒性比VCRVCRVCRVCR低，一般不影响工
30、作，均可恢复低，一般不影响工作，均可恢复低，一般不影响工作，均可恢复低，一般不影响工作，均可恢复 l l长春新碱的神经肌肉的毒性较为突出，成为限长春新碱的神经肌肉的毒性较为突出，成为限长春新碱的神经肌肉的毒性较为突出，成为限长春新碱的神经肌肉的毒性较为突出，成为限制其剂量提高与疗程延长的主要原因。除外周制其剂量提高与疗程延长的主要原因。除外周制其剂量提高与疗程延长的主要原因。除外周制其剂量提高与疗程延长的主要原因。除外周神经功能失调以外，尚可发生自主神经受累、神经功能失调以外，尚可发生自主神经受累、神经功能失调以外，尚可发生自主神经受累、神经功能失调以外，尚可发生自主神经受累、便秘、腹痛常发生
31、。长春新碱产生神经毒性的便秘、腹痛常发生。长春新碱产生神经毒性的便秘、腹痛常发生。长春新碱产生神经毒性的便秘、腹痛常发生。长春新碱产生神经毒性的累积剂量为累积剂量为累积剂量为累积剂量为6 6 6 68mg8mg8mg8mg，剂量如果为剂量如果为剂量如果为剂量如果为1515151520mg20mg20mg20mg，其其其其发生率和严重程度增加，剂量若超过发生率和严重程度增加，剂量若超过发生率和严重程度增加，剂量若超过发生率和严重程度增加，剂量若超过30mg30mg30mg30mg，会会会会出现严重的神经毒性出现严重的神经毒性出现严重的神经毒性出现严重的神经毒性 反应停反应停l l机制机制机制机制
32、 减少肿瘤坏死因子的生成减少肿瘤坏死因子的生成减少肿瘤坏死因子的生成减少肿瘤坏死因子的生成 下调细胞表面黏附分子下调细胞表面黏附分子下调细胞表面黏附分子下调细胞表面黏附分子 引起轴突变性但不会产生脱神经髓鞘作用。引起轴突变性但不会产生脱神经髓鞘作用。引起轴突变性但不会产生脱神经髓鞘作用。引起轴突变性但不会产生脱神经髓鞘作用。l l反应停引起的神经毒性主要表象为麻木、麻刺反应停引起的神经毒性主要表象为麻木、麻刺反应停引起的神经毒性主要表象为麻木、麻刺反应停引起的神经毒性主要表象为麻木、麻刺感，对称性的手和足的刺痛感感，对称性的手和足的刺痛感感，对称性的手和足的刺痛感感，对称性的手和足的刺痛感 l
33、 l神经病发生率为神经病发生率为神经病发生率为神经病发生率为30303030l l与累积剂量无关，与累积剂量无关，与累积剂量无关，与累积剂量无关，l l可能与给药的持续时间有关。可能与给药的持续时间有关。可能与给药的持续时间有关。可能与给药的持续时间有关。l l发生时间一般是长期（几个月）用药后，但也发生时间一般是长期（几个月）用药后，但也发生时间一般是长期（几个月）用药后，但也发生时间一般是长期（几个月）用药后，但也有可能是给药几次后出现，也有报道是停药后有可能是给药几次后出现，也有报道是停药后有可能是给药几次后出现，也有报道是停药后有可能是给药几次后出现，也有报道是停药后一段时间出现一段时
34、间出现一段时间出现一段时间出现 其它抗癌药物其它抗癌药物l l阿糖胞苷常用剂量很少引起神经毒性，但当总阿糖胞苷常用剂量很少引起神经毒性，但当总阿糖胞苷常用剂量很少引起神经毒性，但当总阿糖胞苷常用剂量很少引起神经毒性，但当总剂量达剂量达剂量达剂量达600mg600mg600mg600mg可发生外周神经病变，如麻木感可发生外周神经病变，如麻木感可发生外周神经病变，如麻木感可发生外周神经病变，如麻木感和感觉异常，甚至可发生肌无力和腱反射消失和感觉异常，甚至可发生肌无力和腱反射消失和感觉异常，甚至可发生肌无力和腱反射消失和感觉异常，甚至可发生肌无力和腱反射消失l l苏拉明当剂量大于苏拉明当剂量大于苏拉
35、明当剂量大于苏拉明当剂量大于300mg300mg300mg300mg可出现外周神经病变，可出现外周神经病变，可出现外周神经病变，可出现外周神经病变，包括感觉和运动神经毒性包括感觉和运动神经毒性包括感觉和运动神经毒性包括感觉和运动神经毒性l l六甲密胺六甲密胺六甲密胺六甲密胺 HMMHMMHMMHMM治疗治疗治疗治疗数月后可发生轻度的外周神数月后可发生轻度的外周神数月后可发生轻度的外周神数月后可发生轻度的外周神经病变经病变经病变经病变l l干扰素干扰素干扰素干扰素 引起感觉运动性外周神经病变少引起感觉运动性外周神经病变少引起感觉运动性外周神经病变少引起感觉运动性外周神经病变少见，长春碱类可增加其
36、毒性，感染运动性外周见，长春碱类可增加其毒性，感染运动性外周见，长春碱类可增加其毒性，感染运动性外周见，长春碱类可增加其毒性，感染运动性外周神经病变呈可逆性，每个疗程高剂量时神经病变呈可逆性，每个疗程高剂量时神经病变呈可逆性，每个疗程高剂量时神经病变呈可逆性，每个疗程高剂量时（250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2）危险性增加危险性增加危险性增加危险性增加 神经毒性的防治神经毒性的防治 l l良好的神经保护药必须具备以下几个条件：良好的神经保护药必须具备以下几个条件：良好的神经保护药必须具备以下几个条件：良好的神经保护药必须具备以下几个条件：减少化疗引起的减少化疗引起
37、的减少化疗引起的减少化疗引起的CIPNCIPNCIPNCIPN；不影响化疗药的抗肿瘤作用不影响化疗药的抗肿瘤作用不影响化疗药的抗肿瘤作用不影响化疗药的抗肿瘤作用 没有任何副作用没有任何副作用没有任何副作用没有任何副作用 神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子 、谷胱苷肽谷胱苷肽谷胱苷肽谷胱苷肽 、维生素维生素维生素维生素B1B1B1B1和维生和维生和维生和维生素素素素B12B12B12B12 、阿米福叮阿米福叮阿米福叮阿米福叮/葡萄糖酸钙和硫酸镁葡萄糖酸钙和硫酸镁葡萄糖酸钙和硫酸镁葡萄糖酸钙和硫酸镁 l l主要研究方向：调整抗癌药物的给药方式主要研究方向：调整抗癌药物的给药方式主要研究方向：调整抗癌药物的给药方式主要研究方向：调整抗癌药物的给药方式 同同同同时加用神经调节或保护剂可能是克服神经毒性时加用神经调节或保护剂可能是克服神经毒性时加用神经调节或保护剂可能是克服神经毒性时加用神经调节或保护剂可能是克服神经毒性