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1、儿童遗传病诊断策略及案例分享宣武医院儿科 张礼萍2017-11-18 成都遗传病常见的检测技术遗传病常见的检测技术突突变类型型SNP（单核苷酸核苷酸变异）异）InDel（微小插入缺失）（微小插入缺失）CNV （拷（拷贝数数变异）异）动态突突变 （三核苷酸重复）（三核苷酸重复）染色体非整陪体染色体非整陪体SV（结构构变异）异）印印记/表表观遗传检测方法方法sanger测序MLPA 聚合酶链反应（PCR）和毛细管电泳方法核型分析MLPA二代测序aCGHFISH甲基化测序三代测序SNP array二、三代测序/疾病疾病苯丙酮尿症、癫痫等多发畸形、智力障碍等SCA、脆性X综合征唐氏综合征PWS/AS儿
2、童遗传病诊断儿童遗传病诊断遗传病遗传病鉴别鉴别基本信息收集：基本信息收集：年龄年龄、性别、发病性别、发病年龄、症状年龄、症状、体征体征、家族家族史、生育史、生育史史、围、围产史、生长发育史等产史、生长发育史等实验室实验室检测：常规临床检测、生化检测、影像学等检测：常规临床检测、生化检测、影像学等如患者临床资料提示为某种单基因病或染色体病，推荐相应的基因检测，明如患者临床资料提示为某种单基因病或染色体病，推荐相应的基因检测，明确诊断后，提供相应治疗方案，遗传咨询，生育指导等。确诊断后，提供相应治疗方案，遗传咨询，生育指导等。遗传病基因遗传病基因检测检测方案方案的选择的选择核型、核型、FISH 检
3、测检测怀疑染色体单体、三体、染色体重组异常、反复怀疑染色体单体、三体、染色体重组异常、反复流程流程唐氏综合征、唐氏综合征、21q缺失综合征、缺失综合征、18三体综合征等。三体综合征等。遗传病基因检测方案遗传病基因检测方案的选择的选择CNV检测检测据美国医学遗传学会指南推荐，不明原因智力障碍、孤独症、多发据美国医学遗传学会指南推荐，不明原因智力障碍、孤独症、多发性出生缺陷或畸形，性出生缺陷或畸形，CNV检测应为一线检测检测应为一线检测方法方法。Kearney HM,Thorland EC.,et al.,American College of Medical Genetics standards
4、 and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants.,Genet Med.2011 Jul;13(7):680-5.遗传病基因检测方案遗传病基因检测方案的选择的选择单基因检测单基因检测 （sanger或高通量测序）或高通量测序）诊断明确的单基因遗传病诊断明确的单基因遗传病结节性硬化症、神经纤维瘤病等结节性硬化症、神经纤维瘤病等检测先证者，家系验证检测先证者，家系验证遗传病基因检测方案遗传病基因检测方案的选择的选择Panel检测检测诊断相对明确、无法定位
5、单基因、遗传性异质性较高诊断相对明确、无法定位单基因、遗传性异质性较高癫痫癫痫、遗传性痉挛性截瘫、非综合征型耳聋等遗传性痉挛性截瘫、非综合征型耳聋等检测先证者，家系验证检测先证者，家系验证遗传病基因检测方案遗传病基因检测方案的选择的选择临床全外显子检测临床全外显子检测强烈的家族遗传史强烈的家族遗传史症状不典型，表型复杂，难以诊断症状不典型，表型复杂，难以诊断检测先证者，家系验证或检测先证者，家系验证或Trios模式（先证者模式（先证者+父母）测序父母）测序遗传病基因检测方案遗传病基因检测方案的选择的选择全外显子检测全外显子检测2012年，美国医学遗传学以及基因组学学院（年，美国医学遗传学以及基
6、因组学学院（ACMG）建议在）建议在符合以下几点时，推荐全外显子检测。符合以下几点时，推荐全外显子检测。患者不能诊断为某种确定的综合征患者不能诊断为某种确定的综合征患者临床表型可能是多种遗传性病因导致的患者临床表型可能是多种遗传性病因导致的各种检测筛查都无法确定病因各种检测筛查都无法确定病因儿童遗传病诊断策略总结儿童遗传病诊断策略总结单基因检测诊断明确单基因遗传病CNV多发畸形不明原因智力障碍或孤独症等Panel检测疑似单基因遗传病诊断相对明确，疾病系统明确临床全外显子症状不典型，表型复杂，难以诊断全外显子各种检测筛查都无法确定病因高度怀疑新基因致病，筛选潜在致病新基因案例分享案例分享男男 1
7、0岁岁 2017年年7月月20就诊就诊主诉：主诉：发作发作性抽搐性抽搐9个个月月现现病史：病史：9个月前出现无热抽搐，个月前出现无热抽搐，均均在睡眠将醒时出现，表现双眼在睡眠将醒时出现，表现双眼上吊，口吐泡沫，四肢抖，伴有小便失禁，上吊，口吐泡沫，四肢抖，伴有小便失禁，1分钟左右缓解。起病分钟左右缓解。起病以来共发作以来共发作4-5次，表现类似，发作间期一般状态好次，表现类似，发作间期一般状态好。案例分享案例分享围产史：围产史：G1P1，足月顺产，否认窒息史。，足月顺产，否认窒息史。弟弟弟弟，1岁岁半，体健。半，体健。家族史：家族史：爸爸爸爸，姑姑，表哥，舅爷爷及其家人，家族中多位类姑姑，表哥
8、，舅爷爷及其家人，家族中多位类似症状的患者似症状的患者头颅磁共振未见头颅磁共振未见异常异常。心电图，生化，心电图，生化，iPTH 未见异常未见异常。案例分享案例分享 案例分享案例分享诊断：癫痫（诊断：癫痫（局灶局灶性发作继发全面强直阵挛发作）性发作继发全面强直阵挛发作）治疗：奥卡西平治疗：奥卡西平 随随诊：服药后再无发作，未诉其他不适。诊：服药后再无发作，未诉其他不适。追问家族中其他患者：均在青春期前起病，清醒期发作前有明追问家族中其他患者：均在青春期前起病，清醒期发作前有明显的先兆，表现为听到显的先兆，表现为听到某种某种特殊的声音，很刻板，数秒钟后出特殊的声音，很刻板，数秒钟后出现肢体抽搐。
9、现肢体抽搐。基因检测结果基因检测结果案例分享案例分享颞叶癫痫是成人最常见的局灶性癫痫。颞叶癫痫是成人最常见的局灶性癫痫。家族家族性颞叶癫痫是一组临床和遗传异质性的疾病，分为颞叶内侧和颞叶外侧。性颞叶癫痫是一组临床和遗传异质性的疾病，分为颞叶内侧和颞叶外侧。常显遗传的家族性颞叶癫痫是一种相对良性的综合征，以颞叶外侧起源的典常显遗传的家族性颞叶癫痫是一种相对良性的综合征，以颞叶外侧起源的典型的听觉症状为特征。型的听觉症状为特征。50%的家族性颞叶癫痫的突变位于的家族性颞叶癫痫的突变位于LGI1。另一另一种家族性颞叶癫痫是家族性颞叶内侧癫痫。特点是严重的癫痫发作和海种家族性颞叶癫痫是家族性颞叶内侧癫
10、痫。特点是严重的癫痫发作和海马硬化。马硬化。案例分享案例分享总结总结诊断：家族性颞叶癫痫诊断：家族性颞叶癫痫诊断依据：诊断依据：1.发作性抽搐病史发作性抽搐病史 2.家族中多人多代有类似病史，符合家族中多人多代有类似病史，符合AD遗传遗传 3.青春期前后起病青春期前后起病 4.发作前有听觉先兆发作前有听觉先兆 5.脑电图显示颞叶起源的放电脑电图显示颞叶起源的放电 6.基因检测显示基因检测显示LGI1致病突变致病突变案例分享总结案例分享总结染色体及基因相关检测，作为近年来新兴的检测手段，已经在临床诊断染色体及基因相关检测，作为近年来新兴的检测手段，已经在临床诊断，治疗，乃治疗，乃至子代干预中发挥巨大的作用。至子代干预中发挥巨大的作用。在某些儿童神经系统疾病中，基因诊断占据着在某些儿童神经系统疾病中，基因诊断占据着越来越越来越重要的地位，已经成为不可或重要的地位，已经成为不可或缺的辅助检查工具。缺的辅助检查工具。在临床工作中，遇到难以用常规的检测手段解释的疑难病，建议考虑基因诊断。在临床工作中，遇到难以用常规的检测手段解释的疑难病，建议考虑基因诊断。Thanks for attention!