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1、复发性流产的诊治复发性流产的诊治 实用妇产科杂志实用妇产科杂志-2016复发性流产的专题讨论复发性流产的专题讨论 中华妇产科杂志中华妇产科杂志-2016复发性流产诊治的专家共识复发性流产诊治的专家共识 妇产科学妇产科学第第8版版 定义：定义：复发性流产（复发性流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）指同一性伴侣连续发生指同一性伴侣连续发生3次及次及3次以上的自然流产。次以上的自然流产。美国生殖医学学会美国生殖医学学会RSA的标准是连续的标准是连续2次或次或2 次次以上妊娠失败，大多数专家认为，连续发生以上妊娠失败，大多数专家认为，连续发生2次次流产即应重视并
2、予评估。流产即应重视并予评估。RSA的流行病学：的流行病学：自然流产多发生在妊娠自然流产多发生在妊娠8周以前，绝大部分发周以前，绝大部分发生在生在12周以内（约占周以内（约占80.7%），少数发生在），少数发生在12周以后周以后（约约19.3%）。）。1.自然流产发生的危险随着妊娠丢失自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数次数的增加而增加。的增加而增加。第第1次妊娠流产的危险性次妊娠流产的危险性 11-13%往有往有1次自然流产史，第次自然流产史，第2次妊娠流产的危险性次妊娠流产的危险性 13-24%往有往有2次自然流产史，第次自然流产史，第3次妊娠流产的危险性次妊娠流产的危险性 30%往有往有3
3、次自然流产史，第次自然流产史，第4次妊娠流产的危险性次妊娠流产的危险性 40%2.自然流产的危险性随女性的自然流产的危险性随女性的年龄年龄增加而增加！增加而增加！u 1.生殖道异常生殖道异常u 2.生殖道感染生殖道感染u 3.内分泌因素内分泌因素u 4.染色体异常染色体异常u 5.免疫因素免疫因素u 6.血栓性疾病因素血栓性疾病因素u 7.其他不明原因其他不明原因 复发性流产的复发性流产的病因病因 复发性流产的复发性流产的病因病因一一.生殖道异常生殖道异常l子宫发育异常子宫发育异常-纵隔子宫最常见，手术矫正纵隔子宫最常见，手术矫正l宫颈机能不全宫颈机能不全-14-18周宫颈内口环扎术，周宫颈内
4、口环扎术，RSA患者建议患者建议13-14周预防性宫颈内口环扎术周预防性宫颈内口环扎术 （非孕时，妇科检查宫颈内口松弛，非孕时，妇科检查宫颈内口松弛，8号棒顺号棒顺利通过。妊娠期无明显腹痛而宫口开大利通过。妊娠期无明显腹痛而宫口开大2cm，宫颈管缩短并软化，宫颈管缩短并软化，B超测宫颈内口宽度大于超测宫颈内口宽度大于15mm）l子宫内膜息肉子宫内膜息肉l粘膜下子宫肌瘤粘膜下子宫肌瘤复发性流产的复发性流产的病因病因二二.生殖道感染生殖道感染l 细菌性阴道病细菌性阴道病l 巨细胞病毒感染巨细胞病毒感染l 支原体、衣原体感染支原体、衣原体感染l 生殖道李斯特菌感染生殖道李斯特菌感染复发性流产的复发性
5、流产的病因病因三三.内分泌因素内分泌因素u黄体功能不全黄体功能不全-孕期黄体支持治疗，黄体酮、绒促孕期黄体支持治疗，黄体酮、绒促u高泌乳素血症（高泌乳素血症（HPRL）-溴隐亭溴隐亭u甲状腺疾病：甲减、甲亢甲状腺疾病：甲减、甲亢 甲亢甲亢-丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 PTU 妊娠期妊娠期TSH指标：早孕指标：早孕0.1-2.5，中孕中孕0.2-3.0，晚孕晚孕0.3-3.0 甲减：左甲状腺素片甲减：左甲状腺素片-优甲乐优甲乐 亚临床甲减（仅有亚临床甲减（仅有TSH升高，升高，T4正常）：正常）：TPO-Abu糖尿病糖尿病u 多囊卵巢综合症（多囊卵巢综合症（PCOS）复发性流产的复发性流产的病因病因四
6、四.染色体异常染色体异常u夫妇染色体异常：有夫妇染色体异常：有2-5%的的RSA夫妇中至少有一方存在染色夫妇中至少有一方存在染色体结构异常，包括染色体异位、嵌合体、缺失或倒位等。体结构异常，包括染色体异位、嵌合体、缺失或倒位等。以染色体平衡异位和罗氏异位最常见。受孕前进行遗传学以染色体平衡异位和罗氏异位最常见。受孕前进行遗传学诊断，建议接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问诊断，建议接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。题。u胚胎染色体异常：是胚胎染色体异常：是RSA最常见的原因。偶发性早期流产约最常见的原因。偶发性早期流产约有半数以上存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚有半数以上
7、存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性随之减低。胎染色体异常的可能性随之减低。复发性流产的复发性流产的病因病因五五.免疫相关因素：占免疫相关因素：占RSA的的50-60%u自身免疫型自身免疫型RSA：（1）组织非特异性自身抗体产生：抗磷脂抗体、抗核抗）组织非特异性自身抗体产生：抗磷脂抗体、抗核抗体、抗体、抗DNA抗体等抗体等（2）组织特异性自身抗体产生：抗精子抗体、抗甲状腺）组织特异性自身抗体产生：抗精子抗体、抗甲状腺抗体等抗体等u同种免疫型同种免疫型RSA（原因不明的复发性流产原因不明的复发性流产）：（1）固有免疫紊乱：固有免疫紊乱：NK细胞数量及活性升高细胞数量及活性
8、升高（2）获得性免疫紊乱：封闭抗体缺乏，淋巴细胞异常获得性免疫紊乱：封闭抗体缺乏，淋巴细胞异常复发性流产的复发性流产的病因病因-五五.免疫相关因素：免疫相关因素：抗磷脂综合症（抗磷脂综合症（APS）：）：是一种非炎症性自身免疫性疾是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体为主要特征，包括病，以体内产生大量的抗磷脂抗体为主要特征，包括抗抗心磷脂抗体心磷脂抗体ACA、狼疮抗凝物、狼疮抗凝物LA、抗抗2-糖蛋白抗体。糖蛋白抗体。临床表现：临床表现：主要是静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计主要是静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等。使患者处于数减少等。使患者处于“血栓前状态血栓前状态”
9、。诊断标准：诊断标准：1.临床标准临床标准（1）血栓栓塞（）血栓栓塞（2）不良妊娠）不良妊娠 2.实验室标准：实验室标准：间隔间隔12周，连续周，连续2次测定次测定ACA或或LA或抗或抗2-糖蛋白抗体（糖蛋白抗体（+）。）。诊断诊断APS必须符合至少必须符合至少1项临床标准和项临床标准和1项实验室标准。项实验室标准。致致复复发发性性流流产产机机制制胎盘血栓形成胎盘血栓形成抗磷脂抗体损伤滋养细抗磷脂抗体损伤滋养细胞导致胎盘形成缺陷胞导致胎盘形成缺陷激活补体反激活补体反应应补体激活后炎症反应补体激活后炎症反应阿司匹林阿司匹林低分子肝素低分子肝素免疫球蛋白？免疫球蛋白？复发性流产的复发性流产的病因病
10、因-六六.血栓前状态：血栓前状态：先天性和获得性先天性和获得性2种类型种类型 先天性血栓前状态先天性血栓前状态：由于凝血和纤溶有关的：由于凝血和纤溶有关的基因突变基因突变造成。如凝血造成。如凝血V因子基因突变、蛋白因子基因突变、蛋白S缺失等。晚期自然缺失等。晚期自然流产与此密切相关。流产与此密切相关。获得性血栓前状态获得性血栓前状态：主要包括抗：主要包括抗磷脂综合症磷脂综合症APS，获得性获得性高半胱氨酸血症高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。机制机制：妊娠期的高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，：妊娠期的高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易
11、形成局部微血栓甚至胎盘梗死，使胎盘组织的血流供易形成局部微血栓甚至胎盘梗死，使胎盘组织的血流供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的自然流产自然流产复发性流产的复发性流产的病因病因-六六.血栓前状态：血栓前状态：高同型半胱氨酸血症：高同型半胱氨酸血症：同型半胱氨酸升高常常引起妊娠并发症，如流产、同型半胱氨酸升高常常引起妊娠并发症，如流产、先兆子痫、早产、新生儿体重偏低及某些新生儿缺先兆子痫、早产、新生儿体重偏低及某些新生儿缺陷，其机制为同型半胱氨酸对血管及凝血机制的损陷，其机制为同型半胱氨酸对血管及凝血机制的损害。害。治疗：治疗：补充维
12、生素补充维生素B6、维生素维生素B12和叶酸可以降低血浆中和叶酸可以降低血浆中同型半胱氨酸水平。同型半胱氨酸水平。复发性流产的复发性流产的诊断诊断一、病史采集一、病史采集1 流产史，次数、流产月份，特点流产史，次数、流产月份，特点2 月经史月经史3 感染史：生殖道感染、全身性感染性疾病感染史：生殖道感染、全身性感染性疾病4 个人史：生活环境、吸烟、酗酒、饮食、工作环境个人史：生活环境、吸烟、酗酒、饮食、工作环境5 与甲功、高泌乳素血症、糖代谢、高雄相关病史与甲功、高泌乳素血症、糖代谢、高雄相关病史6 与抗磷脂综合症（与抗磷脂综合症（APS）相关疾病史）相关疾病史7 其他自身免疫性疾病病史其他自
13、身免疫性疾病病史8 家族史家族史9 既往的诊断和治疗史既往的诊断和治疗史复发性流产的复发性流产的诊断诊断二、查体二、查体1 一般情况检查：有无肥胖、多毛、痤疮、甲状腺一般情况检查：有无肥胖、多毛、痤疮、甲状腺有无肿大结节、乳房有无泌乳有无肿大结节、乳房有无泌乳2 妇科检查：生殖道畸形、阴道炎、盆腔炎、子宫妇科检查：生殖道畸形、阴道炎、盆腔炎、子宫肌瘤、宫颈管松弛等肌瘤、宫颈管松弛等复发性流产的复发性流产的诊断诊断三、辅助检查三、辅助检查-明确明确RSA原因，指导治疗方案原因，指导治疗方案1.妇科彩超、子宫输卵管造影妇科彩超、子宫输卵管造影2.阴道分泌物检查、支原体衣原体检测、阴道分泌物检查、支
14、原体衣原体检测、TORCH3.血常规、血型、凝血常规、甲功五项、激素六项、血常规、血型、凝血常规、甲功五项、激素六项、血糖、精液常规血糖、精液常规4.夫妇染色体检查、流产物核型染色体分析夫妇染色体检查、流产物核型染色体分析5.免疫相关检查：封闭抗体、抗心磷脂抗体免疫相关检查：封闭抗体、抗心磷脂抗体ACA、狼疮、狼疮抗凝物抗凝物LA、抗抗2-糖蛋白抗体、抗核抗体谱、淋巴细糖蛋白抗体、抗核抗体谱、淋巴细胞检查胞检查6.血栓前状态相关检查：同型半胱氨酸测定、凝血血栓前状态相关检查：同型半胱氨酸测定、凝血V因因子、蛋白子、蛋白C、蛋白蛋白S、D-二聚体、血小板聚集、血栓二聚体、血小板聚集、血栓弹力图弹
15、力图复发性流产的病因治疗：复发性流产的病因治疗：u 1.生殖道异常的治疗生殖道异常的治疗u 2.生殖道感染的治疗生殖道感染的治疗u 3.内分泌因素的治疗内分泌因素的治疗u 4.染色体异常染色体异常u 5.免疫因素的免疫因素的 治疗治疗u 6.血栓性疾病因素的治疗血栓性疾病因素的治疗复发性流产的复发性流产的病因：病因：五五.免疫相关因素：占免疫相关因素：占RSA的的50-60%u自身免疫型自身免疫型RSA：（1）组织非特异性自身抗体产生：抗磷脂抗体、抗核抗体、）组织非特异性自身抗体产生：抗磷脂抗体、抗核抗体、抗抗DNA抗体等抗体等（2）组织特异性自身抗体产生：抗精子抗体、抗甲状腺抗）组织特异性自
16、身抗体产生：抗精子抗体、抗甲状腺抗体等体等u同种免疫型同种免疫型RSA（原因不明的复发性流产原因不明的复发性流产）：（1）固有免疫紊乱：固有免疫紊乱：NK细胞数量及活性升高细胞数量及活性升高（2）获得性免疫紊乱：封闭抗体缺乏，淋巴细胞异常获得性免疫紊乱：封闭抗体缺乏，淋巴细胞异常需要根据患者的免疫因素的类型进行有针对性的治疗。需要根据患者的免疫因素的类型进行有针对性的治疗。复发性流产的病因治疗复发性流产的病因治疗-免疫治疗免疫治疗u同种免疫型同种免疫型RSA：封闭抗体阴性、封闭抗体阴性、NK细胞数量及细胞数量及活性升高。活性升高。1：淋巴细胞免疫治疗淋巴细胞免疫治疗LIT：输血科治疗，用丈夫的
17、输血科治疗，用丈夫的淋巴细胞作为免疫原，皮内注射到女性上臂，刺淋巴细胞作为免疫原，皮内注射到女性上臂，刺激机体产生免疫应答，诱导保护性抗体的产生，激机体产生免疫应答，诱导保护性抗体的产生，防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护，并生长发育！使胚胎得到保护，并生长发育！2：静脉注射丙种球蛋白静脉注射丙种球蛋白IVIG：确定宫内妊娠后，确定宫内妊娠后，首次大剂量应用首次大剂量应用25-30g，以后每以后每2-3周周20g。至妊娠至妊娠22-24周周。复发性流产的病因治疗复发性流产的病因治疗-免疫治疗免疫治疗u自身免疫型自身免疫型RSA-抗
18、磷脂综合症抗磷脂综合症APS的治疗的治疗治疗药物：治疗药物：1.阿司匹林阿司匹林：抑制血小板聚集、降低前列腺素合成：抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶活性，抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。酶活性，抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。2.低分子肝素低分子肝素：抑制炎症反应，抑制抗磷脂：抑制炎症反应，抑制抗磷脂/抗抗2-糖蛋白复合体结合，恢复受损滋养层。糖蛋白复合体结合，恢复受损滋养层。3.羟氯喹羟氯喹：抑制血小板聚集，减少抗磷脂抗体与胚：抑制血小板聚集，减少抗磷脂抗体与胚胎滋养层的结合，保护滋养细胞功能。（孕妇禁胎滋养层的结合，保护滋养细胞功能。（孕妇禁用）用）4.强的松强的松：抑制抗心磷脂抗体活性
19、促进滋养细胞活：抑制抗心磷脂抗体活性促进滋养细胞活化。化。5.免疫球蛋白免疫球蛋白：非特异性免疫抑制剂：非特异性免疫抑制剂复发性流产的病因治疗复发性流产的病因治疗-免疫治疗免疫治疗u抗磷脂综合症治疗抗磷脂综合症治疗-专家共识专家共识治疗方案：个体化治疗方案：个体化-主要是抗凝治疗主要是抗凝治疗1.单用小剂量阿司匹林单用小剂量阿司匹林LDA-50-75mg qd（35周停周停药药）-单次流产、发生在妊娠单次流产、发生在妊娠10周以前者、周以前者、APL+2.小剂量阿司匹林联合低分子肝素（小剂量阿司匹林联合低分子肝素（LDA+LWMH）（确定（确定RSA的患者或的患者或1次以上妊娠次以上妊娠10周
20、后流产者）周后流产者）LWMH：确定妊娠后给予确定妊娠后给予5000u低分子肝素低分子肝素ih，每日每日1-2次，直至分娩前次，直至分娩前24小时小时3.LDA+LWMH+强的松（用于以上治疗失败时）强的松（用于以上治疗失败时）4.LDA+IVIG（静脉注射人血丙种球蛋白静脉注射人血丙种球蛋白）抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体抗抗2-GP1抗体抗体狼疮抗凝物狼疮抗凝物复发性流产复发性流产免疫球蛋白免疫球蛋白阿司匹林阿司匹林低分子肝素低分子肝素糖皮质激素糖皮质激素羟氯喹羟氯喹复发性流产的病因治疗复发性流产的病因治疗-免疫治疗免疫治疗抗核抗体抗核抗体ANA（+）：）：对抗核抗体阳性的对抗核抗体阳性的RSA
21、患者采用肾上腺皮质激素治患者采用肾上腺皮质激素治疗，加用泼尼松疗，加用泼尼松1020mg/d。另外目前有应用免疫抑制剂环孢素另外目前有应用免疫抑制剂环孢素A治疗难治性复治疗难治性复发性流产。未发现因药物导致的胎儿畸形以及新发性流产。未发现因药物导致的胎儿畸形以及新生儿的不良影响。生儿的不良影响。复发性流产的病因治疗复发性流产的病因治疗-血栓前状态治疗血栓前状态治疗1.抗凝治疗抗凝治疗-LDA和（或）和（或）LWMH低分子肝素一般用法是低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射，每天皮下注射，每天12次。用次。用药时间一般在检测血药时间一般在检测血-hCG诊断妊娠即开始用药，在治疗诊断妊娠即开始
22、用药，在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24 h停止使用。停止使用。2.获得性高同型半胱氨酸血症：补充叶酸和维生素获得性高同型半胱氨酸血症：补充叶酸和维生素B12、B6.复发性流产的诊治复发性流产的诊治-总结总结复发性流产的病因可以是单一因素，也可复发性流产的病因可以是单一因素，也可能是多因素。能是多因素。RSA的诊断是排除性诊断，的诊断是排除性诊断，按照按照RSA的病因学进行全面检查，根据检的病因学进行全面检查，根据检查结果做出诊断评估，然后选择恰当的治查结果做出诊断评估，然后选择恰当的治疗方案。多病因疗方案。多病因RSA时需要联合多种治疗时需要联合多种治疗方案！方案！