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1、2023肝癌患者血小板减少症管理要点引言：血小板是防止出血的第一道防线，血小板减少症是慢性肝病患者最 常见的血液学并发症。因不同研究中血小板减少定义界值不同和患者群体 的多样性，文献报道慢性肝病相关血小板减少症患病率介于慢性肝病非肝 硬化患者的6%至肝硬化患者78%之间川。肝胆相照：我们了解到，肝癌患者常伴有血小板减少症等表现，这是为什 么呢？血小板减少症会对肝癌患者的诊疗带来哪些影响呢？在国内，肝细胞癌多由慢性乙型病毒性肝炎引起，肝癌患者常合并肝硬化 和门脉高压，伴有血小板减少症等脾功能亢进的表现。有研究数据表明, 76%-85%的肝硬化患者合并血小板减少症，大约14%的肝硬化患者会出 现中
2、重度的血小板减少2。肝癌患者发生血小板减少主要有以下两种原因：一是肝脏疾病导致。肝硬化患者出现门脉高压常伴有脾脏肿大和脾功能亢 进。脾肿大时，脾血池容积扩大，脾内红细胞池、白细胞池和血小板池占 循环内相应血细胞总量的比例较正常脾增加5-20倍不等，其中尤以血小 板池增加最为显著，肝硬化患者高达90%的循环池中的血小板可被阻滞在 肿大的脾脏中，从而导致血液循环中血小板减少3。此外，肝病还会导致 血小板生成素(TPO )产生下降、血小板破坏增加以及骨髓抑制，这些因 素也会造成血小板减少4。二是放疗、化疗以及各种细胞治疗和免疫治疗导致5。放疗、化疗以及各 种细胞治疗和免疫治疗药物大多具有杀伤作用,长
3、期治疗会造成骨髓造血 干细胞、骨髓造血微环境受损，产生骨髓抑制，进而导致血小板生成减少。重度血小板减少(PLT3% ,均属于高风险手术6。相较于无 血小板减少症的患者，血小板减少症的患者进行这些操作的出血风险更高, 重度血小板减少的肝癌患者在进行有创操作前需要进行升血小板治疗。那么在临床上，肝癌患者出现严重血小板减少症，在需要进行侵入性操作 前有哪些方式可以升血小板？肝癌患者出现血小板减少症，在需要进行侵入性操作前可通过以下方式提 升血小板：血小板输注血小板输注是目前严重血小板减少症患者行择期侵入性操作时的主要临 床干预措施，然而，血小板输注受到血源限制，有时常常不可得。而且, 即使可以获得，
4、血小板输注也面临一系列的考验，比如升血小板效应短暂, 输注反应，产生抗血小板抗体，保存时间短等问题，限制其临床应用7。 此外，大约22%的患者血小板输注无效，慢性肝病是血小板输注无效的一 个重要危险因素(OR1.84, 95%CI: 1.24-2.73 ) 8o重组人白介素-11重组人白介素-11可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核 细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数。目 前，国内上市的重组人白介素-11 ( rhIL-11 )获批用于实体瘤、非髓性白 血病化疗后田、IV度血小板减少症的治疗。也有研究9纳入肝硬化脾功能 亢进所致血小板减少症患者接受皮下注射
5、rhIL-11治疗，治疗结束后血小 板计数平均升高幅度仅为(5.9512.31 ) x 109/Lo重组人血小板生成素(rhTPO )rhTPO是通过刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生 成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数量。国内上市的rhTPO适用于实体瘤化疗后 所致的血小板减少症和原发性免疫性血小板减少症。小分子TPO受体激动剂近年来上市的小分子TPO受体激动剂解决了慢性肝病相关血小板减少症无药可医的困境。与血小板输注不同，使用TPO-RA是唯幺匕目匕够真1E显著增加血小板计数的策略10。小分子TPO受体激动剂有助于巨核
6、细胞的成 熟和血小板生成。目前，已有多个TPO受体激动剂获FDA批准用于血小 板减少症的治疗，包括芦曲泊帕、艾曲泊帕和阿伐曲泊帕等。大量临床证 据表明，小分子TPO受体激动剂可有效升高血小板。但获批肝病适应证 的，目前就阿伐曲泊帕，以及在国外已上市的芦曲泊帕。肝胆相照 据了解 您及团队也参与了芦曲泊帕中国in期试验的研究工作, 能否为我们简单介绍一下芦曲泊帕中国III期临床试验的结果？曾永毅教授：很荣幸，孟超肝胆医院能有幸参与芦曲泊帕的HI期临床研究 11O芦曲泊帕的in期数据显示，其疗效和安全性均达到满意结果。芦曲 泊帕提升血小板很快，应答率很高。治疗后第8天或之后以及手术前2天 内芦曲泊帕
7、组患者比例为72.7% 32/44 ）任一时间应答率高达81.8%, 该应答率指的是血小板既要达到5万以上，也要升幅高于2万，要求相当 严格。在安全性方面，芦曲泊帕组没有患者因不良反应而死亡或停用研究药物。大多数治疗相关不良反应（TEAE ）的严重程度为轻度或中度。该III期试验的研究结果表明，芦曲泊帕（3 mg ,连续七天，每天一次） 可以提高慢性肝病血小板减少症患者的血小板，并在患者进行侵入性治疗 前减少血小板输注需求。止矽卜，它的安全性与安慰剂相似，没有增加不良 反应。因此，芦曲泊帕用于慢性肝病血小板减少症，具有广阔的发展前景。结合芦曲泊帕的III期临床试验结果，您对新一代TPO-RA类
8、药物治疗肝 癌合并血小板减少症的患者有何展望。血小板减少症在肝癌患者中十分常见12。许多临床研究表明，术前血小 板减少症是HCC患者术后复发和死亡的重要预测指标13-150在需要进 行肝癌切除术、肝移植术的患者中，血小板减少症更是会增加手术的出血 风险。既往，血小板输注是需要接受侵入性操作的慢性肝病合并重度血小板减少 症的主要治疗手段。然而，血小板输注由于前面提到的短板，限制了其广 泛应用。小分子TPO受体激动剂更具应用前景。芦曲泊帕的III期临床试验针对的是中国人群，研究结论更贴合我国实际, 其有效性和安全性得到了很好的验证。同时，芦曲泊帕独具创新的末端长C链结构，使其具有更稳态的峰浓度，并
9、且口服生物利用度高，药效更好 并得到平衡，随餐或不随餐服用均可，对患者来说，更加便捷。近日，芦曲泊帕也在中国获批上市，在这里，我们也表示祝贺！我相信, 芦曲泊帕在国内的上市会使更多慢性肝病相关血小板减少症患者受益，在 芦曲泊帕的帮助下，中国慢性肝病相关血小板减少症患者将迎来更美好的 未来，让我们共同期待！参考文献1 Saab S, Brown R J. Management of Thrombocytopenia in Patients with Chronic Liver DiseaseJ. Dig Dis Sci, 2019, 64(10): 2757-2768.2 Gangireddy
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