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1、2023脂肪肝治疗药物进展非酒精性脂肪性肝病(NAFLD )是排除了酒精、病毒感染、遗传、药物等 明确的肝损害病因，以肝脏脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。一、脂肪肝是否需要药物治疗NAFLD是各种原因引起的肝脏组织内脂肪堆积过多的病变,其发生与肝 脏脂肪代谢直接相关。NAFLD是慢性肝病最常见的形式，人群发病率约 为25%。NAFLD的组织学谱范围从单纯性脂肪变性(NAFL)到非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)。目前的观点是，先天免疫机制是导致NASH肝脏炎症 的关键因素。自然杀伤(NK)细胞是先天免疫系统的组成部分。越来越多的 证据显示循环细胞和组织NK细胞参与NASH进展1。NAFL
2、D人群中有一部分更容易发生肝纤维化、肝硬化，需要积极治疗。 如年龄 50岁;合并糖尿病、肥胖；AST/ALT 1 ; FIB-4 2,67等2。 脂肪肝的自然史表明，很多患者有发展为肝纤维化及终末期肝病的风险, 应该予以干预。引起脂肪肝进展的原因很多，尽管改变生活方式被证明有效，但大多难以 坚持,需要药物加强或治疗。二、脂肪肝目前能够用到的药物治疗 脂肪肝治疗的目的是通过减少肝脏脂肪毒性，纠正脂肪和糖代谢紊乱，减 轻和逆转肝脏炎症和纤维化，从而达到减少代谢综合征相关疾病及终末期 肝病发生概率，最终延长患者生命及改善患者生活质量。肝脏组织学目标 是NAS评分减少 2分，替代指标有很多，如影像学指
3、标、生化指标等。奥贝胆酸(OCA)奥贝胆酸(OCA)是最有可能成为脂肪肝第一个上市的药物，但目前已被驳 回。有研究3纳入283名肝脏活检证实为非肝硬化NASH患者(NAS24), OCA每天25毫克或安慰剂随机治疗72周后，治疗组患者中有45%出现 NAS评分改善至少2分以上且没有纤维化进展，而安慰剂组只有 21%(P=0.0002)o OCA 25mg每日1次治疗组在第18个月时，肝纤维 化改善程度21级且炎症没有进展的患者比例较高(23.1 %和11.9%, P=0.0002)o罗格列酮、叱格列酮睡嘤烷二酮(TZD)可以通过不同途径减少内脏脂肪(包括肝脂肪)。研究4 表明，罗格列酮和毗格列
4、酮可显著改善肝脏炎症和脂肪变性，但在肝纤维 化方面没有显著改善。药物副作用主要包括骨折、体重增加，以及罕见充 血性心力衰竭。维生素E有研究5纳入90例每天服用800IU维生素E两年以上的NASH合并进 展性纤维化或肝硬化患者，通过倾向评分法匹配90例对照，经过5年的 中位随访，结果显示：服用维生素E者无移植存活率更高(78%和49% , P=0.01),肝功能失代偿率更低(37%和62% , P=0.04),死亡或移植的风 险降低(HR0.30 , P=0.01)o护肝片在一项动物研究中，护肝片对小鼠摄食量、体重无影响，但是能明显降低 模型小鼠的肝脏指数以及血清ALT、AST及游离脂肪酸。总体
5、来说，目前没有一个上市的药物单纯针对脂肪肝，PPAR激动剂、抗 氧化剂、护肝药物等均有条件使用于不同的脂肪肝患者。所有严格试验的 药物疗效均不乐观，需要更好的治疗策略。要想达到理想目的，似乎需要 联合治疗才有可能。三、脂肪肝新药的临床试验肠道菌群借助免疫、内分泌作用与多个脏器发生联系。脂肪肝患者常有肠 道屏障受损，使原本定居在肠道内的微生物或其产物突破受损的屏障，进 入血液循环，再回流到肝脏，激活一系列信号通路，进而引起脂代谢紊乱， 诱导肝脏的炎症。肠道菌群在脂肪肝的发生发展中起着不容忽视的作用, 调节肠道菌群有望成为脂肪肝未来的治疗方向。自噬对脂肪肝也有一定影响。脂肪肝早期自噬功能下降，导致
6、脂肪在肝脏 堆积；脂肪肝晚期，自噬激活肝星状细胞，导致肝脏纤维化进展。咖啡因 可以促进自噬功能，卡马西平、雷帕霉素、白藜芦醇都具有增强或调解自 噬的作用，均有证据可减少MAFLD脂肪变及炎症。总之，一大批新药正在进行研究中，也包括很多中国企业在做的基础和临 床试验。患者选择、联合治疗、明确机制等，都影响了我们的治疗进展。 目前看来，减轻体重，减少脂肪存在，控制肝脏炎症和纤维化，综合治疗 可能是未来方向。参考文献I.Martinez-Chantar ML. et al.Front Immunol.2021. 12: 6408692.Konerman MA. et al. J Hepatol.201868(2):362-3753.Powell EE, et al. Lancet. 2021.397(10290): 2212-22244.Pouwels S. et al.BMC Endocr Disord.2022.22(1 ):635.Cho Y et al.Endocrinol Metab(Seoul).2022.37(1 ):38-52