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1、中国慢性乙肝的流行现状中国慢性乙肝的流行现状世界上世界上20亿人感染过乙肝病毒（亿人感染过乙肝病毒（HBV）约约4亿亿慢性慢性HBV感染者感染者25-33%患肝硬化或肝癌患肝硬化或肝癌每年约有每年约有100万人死于万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。乙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒感染世界上威胁最大的感染性疾病之一世界上威胁最大的感染性疾病之一中国是乙肝病毒感染与肝细胞癌发生中国是乙肝病毒感染与肝细胞癌发生重灾区！重灾区！HBV携带者的全球流行情况携带者的全球流行情况HBsAg 携带者 流行情况8%资料不全原发原发HCC的年发生
2、率的年发生率病例数/100,000 人口1331010150资料不全 WHO 1999 HBV感染呈世界性流行感染呈世界性流行中国仍是中国仍是HBV感染和肝癌的高发区感染和肝癌的高发区中国乙肝病毒感染疾病现状仍很严峻中国乙肝病毒感染疾病现状仍很严峻我国属我国属HBV感染高流行区感染高流行区一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%()慢性乙型肝炎病人：慢性乙型肝炎病人：3000万万乙肝病毒感染引起的肝病和并乙肝病毒感染引起的肝病和并发症，症，给病人造成巨大病人造成巨大负担担生活质量和期望丧失发展为肝硬化、失代偿肝硬化、肝癌
3、给个人和国家带来沉重的经济负担肝硬化和肝癌的治疗费用远大于慢性肝炎的治疗费用中国各类乙肝病人每年平均医疗费中国各类乙肝病人每年平均医疗费GuanZQ,etal.JClinGastroenterol,2004,38(Suppl):S175-178我国每年因慢性乙肝我国每年因慢性乙肝(包括肝硬化、肝癌包括肝硬化、肝癌)直接经济损失约直接经济损失约1122.8亿人民币。亿人民币。2002年我国人均收入年我国人均收入4573.863元人民币，相当于元人民币，相当于2500万人的工资，相当于万人的工资，相当于136亿美元亿美元(1美元美元=8.27RMB)慢性乙肝慢性乙肝代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿肝
4、硬化失代偿肝硬化肝细胞癌肝细胞癌1176.4671531.04514073.76839208.923乙肝类别乙肝类别每年平均医疗费每年平均医疗费(元元)中国各类乙肝病人每年平均经济损失中国各类乙肝病人每年平均经济损失(元元)陈兴宝陈兴宝,等等.肝脏，肝脏，2002,7(2):79-81我国每年因慢性乙肝我国每年因慢性乙肝(包括肝硬化、肝癌包括肝硬化、肝癌)经济损失约经济损失约9151亿人民币，相当于亿人民币，相当于2.25亿亿人的工资。抗日战争直接损失人的工资。抗日战争直接损失1000亿美元，间接损失亿美元，间接损失5000亿美元亿美元慢性乙肝慢性乙肝代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿肝硬化失代偿
5、肝硬化肝细胞癌肝细胞癌合计合计2047736323367533826730477乙肝类别乙肝类别直接医疗费直接医疗费直接非医疗费直接非医疗费间接经济损失间接经济损失合合 计计12648228672132618497174741625158197355912299620411875144581417910431共调查共调查1395例慢性乙肝，来自例慢性乙肝，来自1所市级、所市级、1所区级传染所区级传染病院、病院、2所市级综合医院所市级综合医院WPRO控制乙型肝炎目标控制乙型肝炎目标2005年年9月月至至2012年年西西太太地地区区国国家家5岁岁以以下下儿儿童童的的HBsAg携携带带率率降降至至2
6、 2%，最最终终目目标标是降至是降至1%卫生部卫生部20052010防治乙型肝炎的防治乙型肝炎的具体目标具体目标1.5岁以下儿童乙型肝炎表面抗原携带率降至岁以下儿童乙型肝炎表面抗原携带率降至1%以下以下2.全人群乙型肝炎表面抗原携带率降至全人群乙型肝炎表面抗原携带率降至7%以下以下3.全人群乙型肝炎表面抗原携带率已低于全人群乙型肝炎表面抗原携带率已低于7%的的省份，应进一步降低省份，应进一步降低1个百分点个百分点2006年年2月月13日卫生部发布日卫生部发布药物经济学的考量药物经济学的考量乙肝研究和治疗的进展乙肝研究和治疗的进展澳大利亚澳大利亚抗原抗原19651975血清疫苗血清疫苗重组疫苗重
7、组疫苗IFN被批准被批准1995恩替卡韦恩替卡韦被批准被批准2004/51985阿德福韦阿德福韦被批准被批准派罗欣派罗欣批准批准拉米夫定拉米夫定被批准被批准乙肝治疗：适应证批准和指南推荐情况乙肝治疗：适应证批准和指南推荐情况批准情况批准情况:聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a:美国、欧盟、中国和大多数亚美国、欧盟、中国和大多数亚洲国家洲国家聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2b:中国，土耳其中国，土耳其指南推荐指南推荐:2007年美国肝脏病学会指南年美国肝脏病学会指南:普通干扰素普通干扰素,聚乙二醇干聚乙二醇干扰素扰素-2a,恩替卡韦恩替卡韦,阿德福韦阿德福韦2007年美国年美国Keeff专家建议
8、专家建议:聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a,恩恩替卡韦替卡韦,阿德福韦阿德福韦亚太肝病学会指南亚太肝病学会指南2008:普通干扰素普通干扰素,聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a,恩替卡韦恩替卡韦,阿德福韦，拉米夫定和替比夫定阿德福韦，拉米夫定和替比夫定Chen,et al.EASL 2005 ParisHBVDNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素高负荷是肝癌发生的重要相关因素肝硬化肝硬化例数例数%/年年1.Liaw YF et al.Hepatology 1988;2.Liaw YF et al.2005;3.Hsu et al.Hepatology 2002;HBeAg(+)5093352.
9、4(+)(+)21346.83.5(+)(-)2 746.81.5HBeAg转换转换 2698.6210.9状态状态例数例数随访随访(年年)HBeAg转换可以有效降低肝硬化的发生率改善临床结局的治疗策略改善临床结局的治疗策略一线治疗疗程明确，持续应答（长期缓解）疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高机会高如聚乙醇化干扰素-2a 或 IFN理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性生存生存HBeAg血清转换血清转换是是否否*二线治疗维持治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性*or IFN contraindicated/not tolerat
10、ed有限的治疗期更为持久的应答(HBsAg消失/血清转换)不诱导抗药变异药理学改进，能做到1周1次给药x与核苷酸类似物相比，不良反应较多CHB现行治疗的优点和局限现行治疗的优点和局限比IFN更经济(如果仅给药1年)耐受性好x持续应答虑比IFN低x长期治疗抗药变异风险增加对发生拉米夫定抗药有效诱导变异低 x比拉米夫定更昂贵x应答的持久性，长期安全性和 抗药风险尚不清楚拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦有限的治疗期更为持久的应答(HBsAg消失/血清转换)不诱导变异x峰值相关的不良反应IFN 派罗欣派罗欣三类干扰素的血药浓度三类干扰素的血药浓度025507510012515000.20.40.60.
11、811.21.41.61.8第第一代聚乙二醇干扰素一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD)时间（时间（小时）小时）02550751001251500510152025派罗欣派罗欣第二代聚乙二醇干扰素第二代聚乙二醇干扰素-2a（40KD）025507510012515002681214标准标准干扰素干扰素时间（时间（小时）小时）MTTFSSW104Nieforth et al.,Clin Pharmacol Ther.1996.Xu et al.,Hepatology.1998.时间（时间（小时）小时）MTTFSSWMTTFSSW168注射注射?聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2a(派罗欣派罗欣)较普
12、通干扰素较普通干扰素药代动力学显著改善药代动力学显著改善时间时间血清血清IFN浓度浓度(U/mL)1周周Kozlowski et al.BioDrugs 2001;Perry and Jarvis.Drugs 2001;Glue et al.Clin Pharmacol Ther 2000 较高剂量的传统IFN派罗欣传统IFN25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg转阴率转阴率(%)HBeAg转阴率转阴率派罗欣在各项指标上均优于普通干扰素派罗欣在各项指标上均优于普通干扰素n=46n=51n=51n=51HBVDNA转阴率转阴率A
13、LT正常率正常率HBeAg转换率转换率25%25%n=46n=46n=51n=46成本效果分析成本效果分析(HBeAg+)终生费用（元）30岁时期望寿命（年）C/E 或(C/E)CEC/E派罗欣1年141,16828.065,032拉米夫定1年126,10027.224,632拉米夫定2年129,07427.294,729拉米夫定3年130,64027.414,765拉米夫定4年131,88527.514,793CEC/E派罗欣vs.1年拉米夫定15,0690.8318,111派罗欣vs.2年拉米夫定12,0940.7615,824派罗欣vs.3年拉米夫定10,5280.6416,406派罗欣
14、vs.4年拉米夫定9,2830.5417,137根据根据WHO成本效果阈值判断标准，使用聚乙二成本效果阈值判断标准，使用聚乙二醇干扰素醇干扰素-2a相对于使用拉米夫定治疗慢性乙型相对于使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎具有更好的成本效果肝炎具有更好的成本效果 非常具有成本效果非常具有成本效果成本效果成本效果 不具有成本效果不具有成本效果人均国内生产总值人均国内生产总值(GDP)1GDP3GDP18,665元元(2007年年人均人均GDP)55,995元元16406元元/3year1.WHO.URL:who.int/choice/costs/CER_thresholds/en/2.国家统计局国家统计局
15、.2007年国民经济和社会发展统计公报年国民经济和社会发展统计公报.2008年年2月月28日日17137元元/4year15824元元/2year18111元元/1year102030派罗欣派罗欣治疗合适治疗合适HBeAg阳性乙肝患者阳性乙肝患者121998年年拉米夫定拉米夫定1980sIFNHBeAg阳性乙肝的血清转换率阳性乙肝的血清转换率(%)22%19%41%40506053%派罗欣派罗欣是目前乙肝治疗疗效最高的药物是目前乙肝治疗疗效最高的药物32%2005年年派罗欣派罗欣12*所有数据均显示为自基线log10 的降低治疗时随访HBVDNA均值均值(log10cp/mL)24681006
16、 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P0.00172周时HBeAg血清转换率PEG-IFN 2an=271n=271n=272PEG-IFN 2a+LAMLAM周结束时结束时HBVDNA水平未能较好预测水平未能较好预测PEGIFN-2a(40KD)72周周HBeAg血清转换血清转换Lau et al.NEJM 200542%40%PEGIFN-2a治疗治疗HBeAg阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝HBeAg血清转换率停药后继续升高血清转换率停药后继续升高32%HBeAg血清转换率血清转换率(
17、%)72/271n=69/172n=73/17248周 72周96周时间时间Lau et al.EASL annual meeting 2006.初期研究进入长期研究(86%)延迟应答病人延迟应答病人持续应答病人持续应答病人67个研究中心中个研究中心中54家参加长期随访，家参加长期随访，814例患者中例患者中486例例(60%)入选该长期研入选该长期研究，其中究，其中172例为例为PEGIFN-2a单药治疗单药治疗59/6914/103PEGIFN-2a治疗治疗HBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝HBsAg清除率停药后继续升高清除率停药后继续升高HBsAg清除的患者清除的患者(%)治疗停止治疗停
18、止后时间后时间(年年)PEGIFN-2a+/-LAMLAM3%6%8%11%2%HBsAg清除率继续升高清除率继续升高0%0%0%051015123412340/859/23013/23018/23025/2300/850/852/85CDBAC/DHBsAg清除的基因型清除的基因型派罗欣的治疗可获得派罗欣的治疗可获得HBsAg血清转换，血清转换，这是接近乙肝这是接近乙肝“治愈治愈”的状态的状态Marcellin et al.NEJM 2004;351:120617 Lau et al.NEJM.352;26:2682-95*HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换；HBeAg阴性乙肝：HBV DNA和ALT联合应答总总结结1慢性乙肝仍是我国急需解决的重大疾病，对患者个人和国家均带来沉重的经济负担由于慢性肝炎的治疗成本较肝移植和肝癌的治疗成本低的多，因此早期抗病毒治疗非常关键，可以显著减少肝并发症，减少因肝移植和肝癌治疗的庞大费用。总总结结2派罗欣较普通干扰素和拉米夫定疗效显著提高，在所有抗病毒药物中取得最高的HBeAg转换率，疗效可以达到53派罗欣治疗有效的病人中有9-11的病人可以取得HBsAg转换，而拉米夫定取得HBsAg转换的发生率为0。没有拉米夫定等药物发生病毒变异的风险Thanks!