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1、结核性脑膜炎药物治疗现状和进展（一）抗结核治疗1 .概述结核性脑膜炎（简称结脑,Tuberculous Meningitis , TBM ）是由结核分枝杆菌感染人 中枢神经系统引起的非化脓细菌性脑膜炎。常继发于肺结核或体内其他器官结核，也可为 首发症状，发病隐匿且病情严重，死亡率可达7%-45% ；在肺外结核中诊断难度、死亡率、 致残率均最高1,2,3。结核性脑膜炎在各年龄人群中均可发病，但以小儿多发，儿童结 核性脑膜炎占同年龄段结核病患者的2045% ,而成年结核性脑膜炎只占到 2.95.9%4,5O结核性脑膜炎往往预后不良，主要存在三个方面问题，即抗结核治疗效果不佳，治疗 后患者病情发生反
2、复，治疗好转后仍遗留有并发症6,7,8。究其原因，在于结核性脑膜 炎治疗过程中存在三大矛盾：敌我矛盾结核分枝杆菌引起机体损伤，因此抗结核治疗 是第一位的9;自我矛盾一一由于机体对结核分枝杆菌的炎症反应引起的对机体的损伤, 因此需要使用添加用药调节患者的炎症反应程度10；本我矛盾由于脑部炎性反应带 来的颅高压、血管炎；由于脑脊液循环障碍带来的脑积水，因此需要通过脑室引流、腰大 池引流等方法调整患者的脑脊液动力学障碍11。只有处理好治疗的这三个方面，才能在 抗结核的同时，最大程度的保证预后。2 .抗结核治疗作为感染性疾病，结核性脑膜炎最突出的问题是敌我矛盾，结核分枝杆菌感染是结核 性脑膜炎最重要的
3、特征，因此以抗结核为主要目的的抗生素使用是结核性脑膜炎治疗的根 本12,13。结核性脑膜炎患者抗结核药物的选择和肺结核基本相同（表1）,需要配伍选择 值得注意的是，多数疗效不确切的结核药物是临床常用的抗生素，因此往往患者自诉未进 行抗结核治疗，但可能已经使用了该类药物，如阿莫西林/克拉维酸(Amx/CIv )、克拉霉 素(Clr 1利奈理胺(Lzd 亚胺培南(Lpm 因此使得结脑临床表现不典型，也容易误 认为患者未经抗结核治疗即可缓解，从而轻易排除结核性脑膜炎的诊断，导致患者病情迁 延不愈，甚至顿挫发展。因此对于既往使用过上述药物的患者，不能因为没有进行过规范 化抗结核治疗好转就排除结核的诊断
4、11o结核性脑膜炎患者二线或其他抗结核药物的使 用除了考虑药物对血脑屏障的通透性和对机体的毒性以外，费用昂贵往往是限制其广泛使 用的主要原因之一。(1)利奈嘤胺(Linezolid , Lzd )利奈嘤胺(商品名斯沃)是由人工合成的恶嘤烷酮类抗菌药物，发现之初主要用于治 疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染。但在研发过程中，即发现利奈嘤胺对结核菌有效。加之， 利奈嘤胺穿过血脑屏障的能力很强，因此十分适合结核性脑膜炎的治疗。因此尽管利奈嘤 胺的说明书中并无抗结核作用的描述，现国内外已有多项研究表明，对于重症结核性脑膜 炎患者，使用利奈嘤胺可以明显降低死亡率、改善预后。因此建议对难治性或耐药性结核 性
5、脑膜炎可以考虑添加利奈喋胺38,39。常规用量为300-600 mg/d ,不宜超过600 mg/do目前限制利奈喋胺广泛使用的最大问题是其价格。(2邛-内酰胺抗生素和0内酰胺酶抑制剂的联合使用B-内酰胺类抗生素(0-lactams )系指化学结构中具有加内酰胺环的一大类抗生素， 包括临床最常用的青霉素(阿莫西林、氨节西林)、头胞菌素及碳青霉烯类抗生素美罗培 南(meropenem ) o由于结核分枝杆菌能产生如内酰胺酶,因此通常认为如内酰胺抗生 素对结核无效。但是最近的研究发现，将如内酰胺类抗生素和伊内酰胺酶抑制剂克拉维酸(clavulanate )或舒巴坦联合使用时，可以提高该类抗生素的抗
6、结核作用。目前常用的 组合包括：美罗培南-克拉维酸；阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他喋巴坦等。阿莫西林- 克拉维酸虽然价格便宜，体外抗结核作用明确，但阿莫西林透过血脑屏障能力较弱，不适 合结核性脑膜炎的治疗。而美罗培南和克拉维酸穿过血脑屏障的能力较强，有望成为重症 或难治性结核性脑膜炎的备选方案40,41。(3 )多西环素(Doxycycline , DCC ),又称强力霉素是四环素类的广谱抑菌药，高浓度具杀菌作用，对革兰氏阳性菌作用明显，曾广泛用 于治疗非结核分枝杆菌性疾病。最近的研究发现，多西环素可以通过抑制基质金属蛋白酶 -1 (Matrix Metalloproteinase-I, M
7、MP-1)的作用阻断结核分枝杆菌的扩散，因此正在评 估其在肺结核及其他肺外结核中的使用效果。而多西环素透过血脑屏障能力较强，也被广 泛用于布氏杆菌、立克次氏体和钩端螺旋体引起的脑膜炎，因此也成为结核性脑膜炎治疗 的一种潜在药物42。结核性脑膜炎药物治疗现状和进展(三)添加治疗3 .添加治疗(Adjunctive Therapy)知彼知己，百战不殆。尽管结核分枝杆菌是结核性脑膜炎发病的决定性因素，但是 不同个体对结核性脑膜炎的免疫反应不同，其结局也不同。当机体对结核分枝杆菌炎症反 应过轻时，不能有效地清除结核分枝杆菌，最终引起结核分枝杆菌的播散，患者症状加重； 当机体对结核分枝杆菌的反应过于强烈
8、时，强烈的免疫反应会引起机体免疫细胞的死亡， 同样不能有效控制感染43,44 0因此适度的保持炎症反应是机体控制结核感染的关键。结核性脑膜炎的添加治疗就是根据患者对结核分枝杆菌的炎症反应程度，针对性的给 与免疫调节剂，以达到减轻机体对结核菌炎症反应或增强机体清除结核分枝杆菌的作用 45,46,47。其原则就是强则抑之，弱则补之。因为添加治疗不仅要了解药物使用的种 类，还需要了解宿主的免疫状态或者基因易感性的特点，因此近年来，也被叫作宿主指导 的治疗(Host-directed Therapies , HDT ) 48,49,50,51o3.1 糖皮质激素糖皮质激素(Glucocorticoid
9、),又被叫做肾上腺皮质激素，可以通过抑制毛细血管扩 张，减轻渗出和水肿才卬制白细胞的浸润和吞噬减轻炎症症状52,53。也可以在炎症后期， 抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，而减轻疤痕和粘连等炎症后遗 症54。但须注意，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的免疫能力， 长期使用激素的患者本身也容易罹患结核病；而结核病患者如未采取充分的抗结核治疗， 会引起结核分枝杆菌的播散55,56。从上世纪50年代就已经开始使用糖皮质激素作为添加药物治疗结核性脑膜炎5刀。但 是由于糖皮质激素副作用较多，且在治疗时存在异质性，因此寻找合适的适应症，或者更 为有效的添加治疗药物是目前
10、结核性脑膜炎治疗研究的热点。结核性脑膜炎需要用激素治疗的主要原因包括：(1)结核性脑膜炎的患者多伴有卢页内 压增高，使用激素后可降低脑组织内毛细血管的通透性，从而降低卢页内压，缓解症状53,57; (2 )大多数结核性脑膜炎患者的病变发生在卢页底，及时地给予激素治疗可减少或防止卢页底 粘连，减少脑积水或脑梗死等后遗症的发生58,59 ;(3)抗结核治疗早期可以出现类赫氏 反应(Jarisch-Herxheimer reaction),激素可减轻相关症状60,61 ;( 4 )激素治疗可以减轻 抗结核药物的肝损害62,63。3.1.1 糖皮质激素应用的临床指征:糖皮质激素主要通过抑制患者脑脊液过
11、度的炎症反应和减轻患者蛛网膜下腔的粘连。 临床使用糖皮质激素的指征尚未完全统一。Guy等人主要是通过MRC （改良英国结核性 脑膜炎临床评分）评分来评估激素的应用：对于轻症（MRC分级1级，仅有脑膜炎症状） 患者，是否使用糖皮质激素对预后无明显影响，且糖皮质激素会产生骨质疏松、高血糖、 应激性溃疡等并发症，因此不推荐使用；对于MRC分级2级（出现卢页神经损伤）或3级 （出现意识障碍的）患者，规律使用激素可以减少治疗9个月后的死亡率，提高患者的临 床预后64,65。除了使用评分方法外，国内目前多根据患者的临床指征进行评估，当出现以下一种或 多种情况时，应考虑在充分抗结核治疗的前提下，使用糖皮质激
12、素：（1）意识障碍；（2） 严重中毒症状患者；（3）颅内压增高或交通性脑积水；（4 ）椎管阻塞者;（5）脑脊液蛋白 超过3g/L66,67。尤其是在有椎管阻塞时，除了静脉或口服激素外，还可以通过鞘内注射 糖皮质激素减轻粘连，此时必须联合异烟明同时鞘注口9。3.1.2 糖皮质激素应用和基因多态性的关系虽然根据临床症状给与激素治疗可以规避激素的副作用，但是在临床还有一些患者， 在使用激素后，病情并没有好转，而是恶化的更加迅速。由于糖皮质激素主要是减轻机体 的炎症反应程度，因此如果能够识别出炎症反应剧烈的个体，在充分抗结核情况下，早期 给予激素可能减少患者的炎症反应，从而改善预后68,69。而对机体
13、免疫反应本来就很弱 的患者，则尽可能避免或者选择更合适的方案使用糖皮质激素。美国华盛顿大学Lalita Ramakrishnan实验室使用斑马鱼-海分支杆菌模型模拟结核 病时发现，LTA4H在调节机体炎性和抗炎性细胞因子的平衡中起着重要作用。当LTA4H 水平较低时，其下游产物白三烯B4 ( LTB4 )产量较低，从而导致炎性细胞因子水平(主要是TNF )下降，机体杀菌能力较弱，从而导致分枝杆菌的扩增和扩散；而当LTA4H水 平增高时，LTB4产量增高，炎性细胞因子(主要是TNF )水平增高，从而促进机体对分支 杆菌的清除旦是当LTB4水平过高的时候，机体的炎症反应过度活跃，不但不能及时清 除
14、分支杆菌，还会导致宿主病情的加重甚至死亡，此时抑制过度反应的炎性反应就成为治 疗的核心72。因此无论LTA4H水平过高还是过低对于机体都是有结核性脑膜炎药物治疗现状和进展(四)一并发症处理4 .并发症一对症治疗脑积水、脑梗死和药物引起的肝功能损害是结核性脑膜炎最常见的并发症，而其中尤 以脑积水和肝损害最为普遍。4.1 .脑积水(hydrocephalus )脑积水是结核性脑膜炎最常见，也是和预后不良相关性最高的并发症。在儿童结脑患 者中发生率高达80%o结核性脑膜炎患者可以出现交通性(Communicating )和梗阻性 (Obstructive )两种脑积水，其中交通性脑积水比例较高(70
15、80% ) 85,86。4.1.1 交通性脑积水：主要是由于结核分枝杆菌刺激脉络丛引起脑脊液合成过多或者 脑脊液高蛋白阻塞蛛网膜颗粒，引起脑脊液重吸收障碍85。因此交通性脑积水治疗的核 心是减少脑脊液的释放量，在抗结核同时使用醋甲嘤胺、乙酰嘤胺，通过减少脑脊液的分 泌，促进患者颅内压正常，并减少脑积水的产生。(1)醋氮酰胺(Acetazolamide),又称乙酰哩胺，为碳酸肝酶抑制剂，可通过抑制 脑室脉络丛中碳酸酎酶，从而使脑脊液生成减少，降低颅压发挥作用。作用较慢。剂量为 每次0.25g，每日23次，疗程宜长，可数周至半年。配合侧脑室引流或高渗液静点治疗 之前后应用，以弥补二者不能长期应用之
16、不足。对慢性脑积水其他降压措施不易坚持时， 更为适用87。其副作用在较小婴儿可发生代谢性酸中毒，必要时可同时服用碳酸氢钠以 资预防。少见的副作用有血尿伴腹痛，停药后很快恢复，最严重的副作用是无尿及急性肾 功能衰竭，亦属少见，但要引起注意。用法：口服，一次0.25- 0.5g，一日2 3次，应用体会：久用可引起代谢性及低血 钾症，需及时纠正酸中毒及加服钾盐(2 )醋甲嘤胺：在结构上与乙酰嘤胺相似(在氮原子上多一个甲基)，且由于醋甲嘤 胺的结构设计减少了电离作用，故更容易透过血脑屏障，降颅压效果更加稳定。用法：每 次50 100mg , 2 3次/日最大作用出现于服药后68小时，持续10小时以上。
17、(3 )味塞米：也称速尿，属于排钾利尿药，通过减少肾小管对钠的回吸收，减少钠离 子向脑组织的转运，从而防止了钠离子的细胞内聚集，起到减轻脑水肿、降低卢页内压的作 用，静脉注射后颅内压下降明显，效果不亚于甘露醇，且很少出现反跳现象，速尿与 甘露醇合用，可延长后者的降压作用，防止反跳。(4 ) 20%甘露醇，经典脱水药，方法为20%甘露醇250ml ,静脉推注或快速静脉滴 注(于0.5 1小时内滴完)，每4 6小时1次。4.1.2 梗阻性脑积水：是结核性脑膜炎最严重的并发症，目前可以采用脑室腹腔分流、 腰大池持续引流、三脑室底造瘦术等方法减轻脑积水的程度88。除此之外，国内外广泛 使用鞘内注射的方
18、法来治疗梗阻性脑积水。糖皮质激素是最常用到的药物作用机理如前所 述。在脑脊液蛋白定量明显增高（大于3g/L 1有早期椎管梗阻、肝功能异常致使部分抗 结核药物停用、慢性、复发或耐药的情况下，在全身药物治疗的同时可辅以鞘内注射，异 烟脱50100mg、地塞米松25mg,溶解在5ml生理盐水中，每隔23天1次，注药 宜缓慢，注药前需释放脑脊液不少于5mlo同时可以加入的药物还包括:糜蛋白酶,400011 ; 透明质酸酶,1500U ;尿激酶89o4.2 肝功损害肝功损害是常见的抗结核药物副作用之一，且由于结核性脑膜炎治疗所使用的抗结核 药物剂量往往超过其他部位结核，因此结核性脑膜炎治疗过程中出现肝损
19、害的几率更大。 通常利福平、乙胺丁醇和莫西沙星均可引起暴发性肝炎（肝坏死、但是如果在肝功异常的 情况下，骤然停止抗结核药物的使用，又容易引起结核的反弹和再燃。因此在结核性脑膜 炎患者出现药物相关肝炎的时候，可逐渐按照异烟月井、利福平、叱嗪酰胺的顺序进行，根 据肝功情况，逐渐添加治疗L2。5 .展望随着近年来结核性脑膜炎发病机理和抗结核药物的研究进展，结核性脑膜炎的治疗有 了明显的进步，结核性脑膜炎的预后明显改善，但仍有部分结核性脑膜炎患者病情迁延不 愈或反复发作，除了考虑与耐多药结核分支杆菌的流行和宿主免疫状态异质性相关外，还 和结核性脑膜炎治疗的时机、策略不当相关。因此将来根据结核分枝杆菌和
20、宿主特性设计 的结核性脑膜炎个体化治疗方案是目前研究的热点和重点。具有不同机理的抗结核药物（药理），但不同的是，还必须参考抗结核药物透过血脑屏障的 能力（药代），再根据药物相互之间的互补性（药效），选择配伍方案，并注意预防药物的 副作用（毒理）L2。值得注意的是，血脑屏障的通透性随着结核性脑膜炎的病程有所变 化（表3 ）,因此结核性脑膜炎抗结核药物治疗的选择和配伍有其自身特点14 ,15。2.1 抗结核药物简述：目前世界卫生组织（WHO ）推荐的抗结核药分为5组，其中最常用的一线用药为异 烟脱（isoniazid,INH 利福平（rifampicin, RFP）、口比嗪酰胺（pyrazinam
21、ide, PZA）或乙胺 丁醇（ethambutol, EMB）、链霉素（streptomycin, SM）（表11对于耐药或重症结核可选 用其他二线抗结核药，但这些药物的有效性和毒性之间的距离较小，治疗效果还未完全确 定，因此在临床使用时需极为小心，注意预防各种药物的副作用11。2.2 结核性脑膜炎基本抗结核药物的选择目前结核性脑膜炎的常规抗结核治疗方案和肺结核类似，分为强化期（Intensive phase ）和巩固期（Continuation phase ）两个阶段。结核病（肺结核）的疗程已经从18 24个月的长程化疗改为6个月的短程化疗。但是结核性脑膜炎在遵循早期、规律、全程、 适量、
22、联合原则的基础上，疗程更长，用药剂量更大。WHO建议强化期应在异烟月井、利 福平和毗嗪酰胺（HRZ）联合用药基础上，加用第四种药如链霉素或乙胺丁醇。轻症患者治 疗3个月后可停用叱嗪酰胺，再继续用异烟阴和利福平69个月。基础治疗效果不佳的 患者则在HRZ基础上选择氟噬诺酮类或其他二线抗结核药。非利福平耐药菌株，总疗程9 个月已足够；利福平耐药菌株则需连续治疗18 24个月11,12。221.敏感结核性脑膜炎治疗的药物选择(1)异烟月井(isoniazid,INH ):是目前抗结核药物中具有最强杀菌作用的合成抗菌药，对各型结核分枝杆菌均有高度 选择性杀菌作用。由于异烟肿易于透过血脑屏障(90 95
23、% ),且具有杀菌作用，因此是 结核性脑膜炎治疗的基础，通常使用的剂量是5 10mg/Kg/d ( 300 600mg 由于约 50%中国人为异烟月井快速代谢型，成年患者每日剂量可加至900 1200mg ( 16 20mg/Kg/d )，但应注意保肝治疗，防止肝损害并同时服用维生素B6以预防该药导致的 周围神经病16,1刀。除静脉和口服异烟月井以外，鞘内注射异烟助联合糖皮质激素(异烟月井50mg +地塞米 松35 mg )是治疗重症或顽固性结核性脑膜炎的有效方法，可以每周23次18,19。(2)利福平(Rifampicin, RFP):是一种半合成抗生素，能抑制核糖核酸聚合酶活性，阻碍核糖核
24、酸的合成，对细胞内 外结核分枝杆菌均有杀菌作用。早期研究认为，利福平不能透过血脑屏障(525% ),按 照肺结核治疗的常规剂量450mg(大约10mg/Kg)/d治疗结核性脑膜炎时，其脑脊液内的 血药浓度达不到其治疗浓度，因此在结核性脑膜炎的治疗中不受重视。但最近已有多个研究 探讨强化治疗早期(2周 3月)，将利福平剂量增加至600900mg (1315mg/Kg ) /d对结核性脑膜炎治疗的效果，最终证实了大剂量利福平可以降低结核性脑膜炎的死亡率 (从40%降至I30% )而无明显副作用的增力口20,21。近年来使用GeneXpert技术诊断结核性脑膜炎进展迅速，在诊断结核感染的同时，还 可
25、以通过检测rpo基因的突变评估其是否具有利福平耐药，但在临床价值尚有争论22。 除此之外，利福喷丁虽已作为抗结核药替代利福平治疗肺结核，但并不推荐在结核性脑膜炎中使用。(3 ) 口比嗪酰胺(Pyrazinamide ,PZA )是短疗程化疗中最有效的灭菌药物之一。叱嗪酰胺口服易吸收，易透过血脑屏障(95 100% )，主要在病程的头2 3个月最为明显，可以显著缩短结核性脑膜炎的治疗时间23。 成人1.5g/天(20 30mg/Kg )，顿服为宜。对于不能耐受叱嗪酰胺的患者，抗结核药物的 维持时间往往需要长达18个月；而如果在急性期使用此嗪酰胺治疗，可以将治疗疗程缩 短到9 12个月刀。2.2.
26、2 第四个药物选择结核性脑膜炎强化治疗阶段，可以在异烟月井、利福平、比嗪酰胺三药联合治疗的基础 上,添加第四个抗结核药。目前结核性脑膜炎最常使用的抗结核药物主要是链霉素和乙胺 丁醇。由于在没有炎症反应导致血脑积液屏障破坏的前提下，链霉素和乙胺丁醇的通透率 均较低，因此两药主要在治疗伊始的强化期进行使用；这两种药物长期使用毒性又较大， 因此必须根据患者的情况进行个体化选择。(1)链霉素(streptomycin, SM):通过干扰结核菌蛋白质合成起到抑菌作用，由于不易通过细胞膜，因此主要在细胞外 发挥抑菌作用。WHO在2010年新版结核病治疗中推荐作为结核性脑膜炎强化治疗的常 规用药12。一般采
27、用肌注，成人每日0.75 1.0g。儿童每日1530mg/Kgo应避免给 予孕妇或肾功能较差的患者，并且注意患者的听力改变；(2)乙胺丁醇(ethambutol, EMB)是常规的抑菌药物，口服吸收良好，但不易通过（正常的）血脑屏障，因此其使用上 存在争议。WHO在2010年新版结核病治疗中建议使用链霉素而非乙胺丁醇作为结核性 脑膜炎强化期治疗药物2 , 12。但是在国内外其他指南中，结脑强化期，仍多以乙胺丁醇 作为基础治疗3,6,刀。2.2.3 附录：各健康组织对结核性脑膜炎抗结核治疗的推荐意见世界卫生组织2003 :2个月的异烟阴、利福平、口比嗪酰胺和链霉素和7-10个月的异烟阴、利福平
28、（2HRZS/7HR）。美国儿科协会2003:2个月的异烟阴、利福平、叱嗪酰胺和（乙胺丁醇或链霉素）和7-10个月的异烟月井、 利福平2HRZS （ E ）/7HRo美国胸科协会,CDC,美国感染病协会（ 2003 ） 252个月的异烟阴、利福平、叱嗪酰胺和乙胺丁醇和7-10个月的异烟阴、利福平 （2HRZE/7HR）。世界卫生组织：儿童结核病防治项目（2006 ） 122个月的异烟月井、利福平、叱嗪酰胺和链霉素和4个月的异烟脱、利福平（2HRZ/4HR）。巴西胸科协会：结核病诊疗指南（2009 ） 26成人：2个月的异烟月并、利福平、毗嗪酰胺和乙胺丁醇和7个月的异烟月井、利福平； 儿童：2个
29、月的异烟阴、利福平、叱嗪酰胺和7个月的异烟月井、利福平。英国感染协会：成人和儿童中枢神经系统结核感染的诊疗指南（2009 ） 7对于结核性脑膜炎患者，推荐12个月异烟阴和利福平联用，和2个月的比嗪酰胺和 乙胺丁醇。所有患者应至少治疗12个月。儿童推荐剂量：异烟脱10-20mg/kg （最大500mg）;利福平10-20mg/kg （最大 600mg）;比嗪酰胺 30-35mg/kg （最大 2g）;乙胺丁醇 15-20mg/kg （最大 1 g）成人推荐剂量：异烟脱300mg ;利福平450mg （体重50kg） and 600mg （体重250kg） ; PZA 1.5g （体重50kg）和
30、 2.0g（体重之50kg）;乙胺丁醇 15mg/kg世界卫生组织：肺外结核的治疗（第八章）（2009 ） 12肺外结核和肺结核治疗方案基本相同，均是2个月的异烟月井、利福平、叱嗪酰胺和链 霉素，及4个月的异烟脱和利福平。但是一些专家建议结核性脑膜炎至少治疗9-12个月。印度结核病协会儿童结核小组201027:结核性脑膜炎是重症的肺外结核，强化治疗期使用均是2个月的异烟月井、利福平、叱嗪酰胺和链霉素，及67个月的异烟月井和利福平结核性脑膜炎药物治疗现状和进展（二）耐药结核性脑膜炎2.3 耐药结核性脑膜炎的治疗由于结核性脑膜炎脑脊液结核培养的阳性率较低且结果耗时较长，因此在很长一段时 间里，无法
31、通过药敏试验指导临床用药，也无法评估耐药性在结核性脑膜炎预后不良中的 作用28。随着结核液体培养系统MGIT960的广泛使用,结核培养的阳性率增高，方有 可能对结核性脑膜炎的耐药性及时进行评估23。根据耐药种类的不同，耐药结核可以分 为多耐药结核病（MDR-TB, Mutiple Drug Resistant TB 泛耐药结核（XDR, XDR-TB, Extensive Drug Resistant TB ）和极端耐药结核。多耐药结核（MDR ）指至少对异烟月井和 利福平的两个一线抗结核药物一种耐药；泛耐药结核（XDR ）是除耐多药结核之外，对任 何氟喋诺酮类药物以及三种二线注射药物（硫酸卷
32、曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少 一种耐药的结核29,30。XDR的治愈率和存活率较MDR更差。对于经典四联抗结核治疗 联合喋诺酮类药物效果不佳时，应考虑是否使用二线抗结核药物或正在研制的新型抗结核 药物11。但与耐药肺结核不同，耐药结核性脑膜炎的治疗必须考虑到药物透过血脑屏障 进入脑脊液的能力差异31（表3 12.3.2 氟瞳诺酮类（fluoroquinolone ）氟瞳诺酮类药物是通过抑制细菌细胞中的DNA促旋酶（拓扑异构酶口）和拓扑异构 酶IV而产生杀菌活性，早期认为主要针对革兰氏阳性菌。近期研究发现，多种氟嗟诺酮类 药物，包括莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和加替沙星等均具有高效的抗结
33、核作用。且 多数氟瞳诺酮类药物容易穿过血脑屏障，因此是很有潜力的结核性脑膜炎治疗药物1,2,21,22 1最新的两个临床研究都是证明了喋诺酮类药物的有效性，其中一个是对61 名结核性脑膜炎患者在传统四联抗结核治疗的同时，使用环丙沙星（750 mg/12 h）,左氧 氟沙星（500 mg/12 h）,或加替沙星（400 mg/12 h） 21o其中左氧氟沙星穿过血脑屏障的 能力最强，因此更为推荐。而环丙沙星透过血脑屏障能力最弱，应避免使用。另外一个来 自印度尼西亚的研究，对于在强化治疗期（2周内），在常规异烟阴和叱嗪酰胺基础上，大 剂量利福平（600mg/d ）联合莫西沙星（400mg/d ）治
34、疗效果最佳，半年生存率在80% 左右。作用明显优于强化期合用800mg的莫西沙星33。目前莫西沙星和左氧氟沙星已 经作为基础抗结核治疗效果不佳时添加的首选药物，也有不少研究直接使用氟嗟诺酮类药 物替代链霉素和乙胺丁醇作为强化治疗阶段的第四个药1234。2.3.3 注射用抗结核药（第二组）注射用抗结核药物包括链霉素、卡那霉素、阿米卡星（Amikacin,又叫丁胺卡那霉素） 和卷曲霉素，均属于氨基糖4类抗生素。但是该组抗结核药物难以通过正常的血脑屏障， 因此只有在脑膜炎症反应剧烈时才考虑使用（强化期治疗X而且虽然链霉素是传统敏感结 核治疗的首选药物，但因为耳毒性副作用太大，在临床使用中受到限制。而
35、本组其他药物， 卡那霉素毒副作用太强，不建议长期使用，因此在结脑中效果如何难以评判。卷曲霉素研 究尚少，还不明确其对结脑的治疗效果362,。阿米卡星副作用类型和链霉素相似，但发生的几率和程度均要减轻不少，因此常作为 链霉素的替代药物进行使用。WHO已将阿米卡星推荐为耐药结核治疗的主要药物，用量 为15mg/Kg,肌注或静脉均可。山西省结核研究中心康世峰的研究表明强化治疗期，HRZ 三联抗结核治疗联合阿米卡星优于单独三联或联合链霉素治疗，可以快速控制病情，明显 缩短病程，且副作用较小36,3刀。除了静脉给药外，阿米卡星还被经常用作鞘内注射。常为阿米卡星（50-100mg ）联 合地塞米松5mg使
36、用，每周2-3次38。2.3.4 口服抑菌二线抗结核药（第4组）口服抑菌二线抗结核药包括乙硫异烟胺（Et。），丙硫异烟胺（Pt。），环丝氨酸（Cs ）, 特立齐酮（Trd ）和对氨水杨酸（PAS X乙硫异烟胺（丙硫异烟胺）和环丝氨酸都具有良好的 脑膜渗透性，但是环丝氨酸对中枢神经系统损害较大，不适合用于结脑治疗32。（1 ）乙硫异烟胺（丙硫异烟胺）：尽管对结核分枝杆菌只有抑菌作用，但是口服吸 收好，透过血脑屏障能力较强，血和脑脊液中浓度几乎相当，因此可以作为不能耐受或者 对利福平、毗嗪酰胺耐药患者的维持期治疗。乙硫异烟胺通常为15mg（kg-d）,每天 最大量不超过500mg ,疗程6个月32。（2 ）环丝氨酸：透过血脑屏障能力很强，脑脊液中的浓度与血清浓度相当（80% 100% ），结脑急性期脑膜炎症时更高。但因对神经系统有毒性作用，因此结脑患者慎用, 有癫痫的患者禁用32。（3 ）对氨水杨酸（PAS ）:不能透过正常的血脑屏障，仅在脑膜炎急性期，部分通 过血脑屏障进入脑脊液，因此可以作为强化期治疗效果不佳时的辅助治疗213。疗效不确切的抗结核药物（第5组）疗效不确切的抗结核药物种类繁多，之所以称作疗效不确切，并非其抗结核效果不好， 而是在研发之初没有作为抗结核药物，而至今也没有大规模临床研究其抗结核效果。而且