肿瘤标志物临床意义(详细).docx

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1、肿瘤标志物的临床意义肿瘤标志物的发展大致分为3个阶段：第一阶段(19631978 )是以Abelev和Gold 分别发现AFP和CEA开始的癌胚性抗原阶段第二阶段19791989是美国Koprowski 发现CA19-9以后，使糖链抗原成为肿瘤标志物研究内容，建立一系列特异性较强的肿瘤 标志物CA系列；第三阶段( 1990以后)是以肿瘤基因标志物成为当今研究的热点。理想的肿瘤标志物应具备的特征：1 .这类标志物必须由恶性肿瘤细胞产生，并能够进入血液、组织液、分泌液或肿瘤组 织中被检出；2 .具有特异性，有助于肿瘤的鉴别诊断或能指示肿瘤的部位和类型；3 .肿瘤标志物的量能与肿瘤的大小呈正相关，治

2、疗时数量即下降，复发时又上升，有 助于评估疗效、提示预后及治疗方案，监视癌症的复发与转移；4 .它不应在正常组织或在良性疾病中测出；5 .方法简易，适用于常规实验室。理想的肿瘤标志物应该是特异性高、敏感性强、可信度高、稳定性强。然而迄今为止 一般不会患有前列腺癌。大于0.75 ng/ml则患前列腺癌的危险性增加。据研究对前列腺 癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2ng/ml ,以及前列腺癌切除或放疗后提示复发的 患者中，其PSA倍增时间W3个月与死亡风险增高相关。近有研究结论认为0.75 ng/m1年 的PSA速率界值的确对于60岁以下的男性定得过高，将会导致相当一部分前列腺癌漏诊。 PSA

3、速率高于0.5 ng/ml.年的男性患前列腺癌的危险更高，应当密切随访。技术鉴定除已知的前列腺相关标志物PSA外，还有前列腺酸性磷酸酶(PAP ),为前 列腺分泌的酶，正常时PAP很少进入血液，前列腺癌时，恶性细胞产生PAP而且进入血 液。正常值血清PAP小于3.5ng/ml0目前认为，PAP作用有限，但被认为是前列腺癌根 治术后治疗失败的另一独立预测因素，尽管其不能预测分期以及周围其他器官的情况。前 列腺特异性肽(Prostate specific photase , PSP )和前列腺特异性膜抗原(Prostate specific membrane antigen, PSMA ),由于前

4、列腺癌上皮细胞中PSMA的表达不受肿瘤 细胞分化程度的影响，而且对去势后仍有较高表达，检测PSP、PSMA比PSA或PAP更 有意义，该项指标对于前列腺癌的早期诊断、复发和进展情况的评价，具有一定的临床价 值。2 .卵巢癌相关标志物CA125是卵巢癌的一种相关抗原:主要用于检测、鉴别妇科肿瘤，有60%80%卵巢 癌为阳性显示，其中浆液性腺癌较黏液性腺癌升高为甚。正常妇女CA125血清含量，最低 5U/ml ,最高38U/ml , 35U/ml为临界值。CA125可随病情加重而增高，极度升高大于 1000U/ml为卵巢晚期腺癌，根治后CA125可恢复正常。手术后如CA125浓度不能恢复 到正常范

5、围，应考虑残留肿瘤。手术后再度升高(大于65U/ml )则认为肿瘤复发。单纯CA125升高后，将出现肿瘤是无可置疑的。从开始CA125升高至临床或影像学发现肿瘤, 时间是3 9个月，长者可达1 2年。但有1 2%正常人，6%非肿瘤性疾病有增高表 现。晚期卵巢癌患者获得临床缓解后，维持化疗前血清CA125基线水平对疾病复发危险有 很高的预测价值，CA125水平410 U/ml的患者无病生存期(PFS)较长。卵巢癌术后在化疗 3个疗程后CA125是否降至正常是判断病程进展及预后的重要标志.正常情况下子宫内膜、输卵管及腹膜都能有微量CA125生成。子宫内膜异位症、月经 期CA125也有轻度升高，合并

6、腹膜炎、胸膜炎以及肝硬化的病人也出现类似结果，因此在 寻问病史及采血时间上要尽量去除这些混杂因素。卵巢癌中如含有胚胎性腺癌及卵黄囊瘤成分则AFP增高；含有绒毛膜癌成分则促性腺 激素(HCG)增高。CA125也是子宫内膜癌有用的标志物。但对子宫内膜癌的早期筛选价值不大，对于是 否存在子宫外转移，以及疗效判定，评定预后及复发的早期诊断都具有很高的实用价值。 子宫内膜癌复发病例血清CA125阳性率42% 65.6%。在临床诊断复发以前，有60% 78.5%的病例CA125已有升高。3 .子宫颈癌相关标志物SCC-Ag (鳞状细胞癌抗原X最早是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖蛋 白，分子量约为

7、45KD。是一种特异性很好的鳞癌标志物。多见于肺、食管及子宫颈鳞癌。 其血清水平随宫颈癌临床分期进展而增高，早期阳性率较低。SCC-Ag对宫颈癌诊断的灵敏度达77.24%OIII级阳性率为66.67% ； HIIV级阳性率达87.71%，特异性为98%O 文献报道，SCC-Ag超过2.5ng/ml时，宫旁浸润，阴道壁浸润的风险比低于2.5ng/ml的人 群风险增高3倍.SCC-Ag达到4ng/ml ,临床上可以预测盆腔淋巴结转移。SCC-Ag与疗效有密切关系,由于SCC-Ag血清半衰期短，在肿瘤切除15天或经放 疗后，血中SCC-Ag转为阴性，可作为肿瘤治疗是否有效的指标。有报道提示宫颈鳞癌复

8、 发时，SCC-Ag升高较临床症状出现早数月。因此，SCC-Ag有随访监测的临床应用价值。4 .子宫绒毛膜癌、恶性葡萄胎相关标志物子宫绒毛膜癌（包括卵巢、睾丸生殖细胞瘤含绒毛膜癌成份）、恶性葡萄胎（侵蚀性葡 萄胎）的特异性标志物是人绒毛膜促性腺激素（HCG X子宫绒毛膜癌、恶性葡萄胎是为一 种恶性滋养叶肿瘤。HCG是由滋养叶细胞所产生的一种内分泌激素，它在血液或尿中出现 提示体内有活的肿瘤细胞存在。正常育龄妇女血清HCG含量小于4ng/ml ,排卵期峰值小 于10 ng/ml。患有子宫绒毛膜癌、恶性葡萄胎的病人血清中的HCG含量在一定程度上可 反映体内肿瘤细胞的数量和功能状态,即病灶的消长与血

9、清HCG含量变化是一致的，因此 在治疗过程中每周检测血清HCG含量的动态变化，对判断治疗效果和指导治疗计划很有价 值。如病人症状与病灶消失，HCG仍为阳性，说明尚有亚临床病灶存在，应继续治疗与观 察。游离B亚基-人绒毛膜促性腺激素（F-B-hCG ）约为血清中hCG总量的1% ,其意义与 hCG基本相似，升高见于正常妊娠和绒毛膜肿瘤，但后者的升高程度远高于前者。三.胸部肿瘤标志物1 .肺癌相关标志物非小细胞肺癌（主在是鳞状细胞癌、腺癌及腺鳞混合性癌等）的相关标志物主要有： CEA、Cyfra2i-i （细胞角质蛋白 19 片段,CA211）、CA125 及 SCC-Ago（1） CEA （阳性

10、标准N5ng/ml ）以肺腺癌水平最高，其CEA阳性率为54.2% 83.3%O 在肺腺癌组中血清CEA水平与病期呈正相关。CEA是一种广谱的肿瘤标志物，虽然不能作 为诊断肺癌的特异性指标，但在肺癌的鉴别诊断方面仍有重要临床价值。（2） CA125是由免疫卵巢癌细胞株产生的单克隆抗体OC125所识别的抗原决定簇，由 于与免疫肺腺癌细胞识别的分子OC125相同，因此CA125是卵巢癌和肺癌细胞共同具有 的抗原。肺癌血清CA125水平（诊断肺癌临界值CA12520u/ml ）显著高于肺良性疾病 组及健康人对照组。肺腺癌CA125水平明显高于肺鳞癌与小细胞肺癌。对肺癌的诊断、鉴 别诊断具有重要意义。

11、CA153存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。CA153对肺癌 诊断的灵敏度低下，但是，由于血清CA153测定对肺良性疾病的假阴性率低，血清CA153 异常升高，则可基本上判断为肺癌，特异性高。（4）Cyfra21-l（阳性标准23.3ng/ml ）是一种酸性多肽，水溶性细胞角蛋白，主要分 布在肺泡上皮。当这些细胞发生癌变时，可释放Cyfra21 - 1进入血液循环，导致Cyfra21 -1的血清水平升高。肺癌中晚期患者血清中Cyfra21 -1含量明显升高。Cyfra21 -1是 鳞状上皮细胞癌目前首选的肿瘤标志物，灵敏度可达60% ,特异性可达95%0它对非小 细胞肺癌的早

12、期诊断、疗效监测和预后判断均有重要意义。Cyfra21-1应用最多的是治疗 监测，肺癌根治术后Cyfra21-1的浓度显著下降，若持续升高，应考虑肿瘤进展和复发。（5）SCC-Ag （阳性标准”.5ng/ml ）是由非小细胞肺癌特别是肺鳞癌所分泌的一种 糖蛋白。但其灵敏度较低，可作为肺癌的辅助诊断指标。小细胞肺癌和神经母细胞瘤的相关标志物主要是NSE （神经元特异性烯醇化酶）0 健康成人血清NSE均值为5.2ng/ml （推荐正常值20ng/ml X当组织发生癌变时，细胞 内的NSE释放进入血液，导致此酶在血清中含量增高，一般用于小细胞肺癌与非小细胞肺 癌的鉴别诊断。肺腺癌患者CEA水平显著高

13、于鳞癌及小细胞肺癌患者，小细胞肺癌患者NSE水平显 著高于腺癌及鳞癌患者,鳞癌患者Cyfra21-1水平显著高于腺癌及小细胞癌患者，肺腺癌 血清CA125水平显著高于肺鳞癌与小细胞肺癌。4种标志物与3种类型肺癌有一定的相关 性。研究表明I、口期与IDAIV期之间有统计学差异,敏感度也增加，提示分期晚，肿 瘤标志物增高。而且这几种标志物与化疗疗效有相关性，化疗有效者则明显降低。持续增 高的患者生存时间短，预后差。2 .乳腺癌相关标志物乳腺癌相关标志物是乳腺癌相关抗原CA15-3O CA15-3是一种类粘蛋白膜型糖蛋白, 常由肿瘤细胞分泌入血的乳腺癌相关抗原，但可能存在于多种腺癌内，如乳腺癌、胰腺

14、癌、卵巢癌、肺腺癌、肝癌。CA15-3在健康人群血清水平参考值30u/ml。一般认为早期乳 腺癌CA15-3诊断阳性率较低，但特异性优于CEA0乳腺癌术前检测总阳性率为27.5% 65.9%. 60% 80%进展期乳腺癌患者的CA15-3血清水平高于30u/mlo低分化腺癌阳性 率较高，存在恶性程度高，敏感性亦高的趋势。肝转移特别是骨转移血清CA15-3显著升 高，阳性率可达100% ,如浓度100u/ml几乎可认为一定有转移。它可比临床及影像学 诊断早48个月发现转移、复发癌灶。其含量升高幅度越大则存在远处转移的可能性越大。 因此，检测血清CA15-3能较早地发现乳腺癌复发或转移。对监测疗效

15、及预后判断有一定 的临床意义，是进展期乳腺癌的一个独立预测指标。少数非恶性乳腺疾病患者CA15-3可 升高，一般低于40u/ml。临床应对CA15-3阳性的良性病变要高度重视。四.头颈部肿瘤标志物1 .甲状腺癌相关标志物甲状腺癌根据病理类型主要分为：甲状腺乳头状腺癌、滤泡状腺癌、髓样癌及未分化 癌等4类。其中只有甲状腺旁细胞增生和甲状腺髓样癌具有临床诊断意义的特异性标志物 一降钙素（CT ）,在未经刺激的情况下，血清降钙素100 pg/ml ,则提示可能存在甲状腺 髓样癌。甲状腺髓样癌是一种少见的恶性肿瘤，来源于甲状腺C细胞。在所有的甲状腺髓 样癌患者的血清中降钙素含量均有增高。因此对甲状腺髓

16、样癌手术治疗和/或放射治疗后， 检测血清降钙素可以监视临床有否复发或转移，判断预后及对治疗的效应，对持续性高降 钙素患者应密切观察随访。甲状腺癌尤以滤泡状腺癌相关标志物为甲状腺球蛋白（TG X它是甲状腺滤泡状腺癌与治疗效果的检测指标。正常血清TG200ng/ml持续8周。并能排除妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎性肿瘤，即可 诊断肝癌。但不是所有肝癌患者AFP水平者都是增高的，约70%左右肝癌病人AFP阳性。所以AFP不高，亦不能否定肝癌。大量临床研究表明，慢性肝炎和肝硬化患者，AFP常呈低浓度增高(200单位以上者，以肝炎可能性为 大，而SGPT500ng/ml者 多为肝癌。肝癌AFP定量呈上升曲

17、线，肝病则随病情稳定AFP降至正常。（3）AFP与SGPT动态曲线同步或跟随关系者肝病可能性大。肝病AFP增高常为一过性, 且含量多呈低水平（50200ng/ml ,个别高达1000ng/ml以上），急性病毒性肝炎、慢 性肝炎活动期、肝硬化及药物诱导性肝病者AFP含量高峰多在SGPT的升高阶段，二者下 降也一致，其AFP升高是由肝细胞再生引起。如二者分离即SGPT逐渐下降和AFP进行 性上升，则肝癌可能。这种AFP与SGPT曲线分离的现象，对诊断肝癌和肝炎、肝硬 化活动期是一个十分重要的鉴别指标。探索作为AFP辅助或用于AFP阴性肝癌诊断的标志物是一热点。AFP与其他标志物 联合检测可提高诊断

18、的准确性，如与a-L岩藻糖昔酶（AFU）联用，敏感性提高到88.6% , 与血管内皮细胞生长因子合用，敏感性为95.5% ,三者联合的敏感性为100%。Hsia等认 为，在发现肝癌方面，谷氨酰转肽酶（GGT）比AFP好，IL-6、IL-10和GPC3等有助于识别 AFP低水平的病人。2 .大肠癌（结、直肠癌）相关标志物（1）癌胚抗原（CEA ）:这种抗原在胎儿的肠、肝、胰腺中可找到，在妊娠第8周开始 产生，到20周停止生成，故命名为癌胚抗原,其分子量为180KD的糖蛋白。CEA在正常 成人不表达，当发生肿瘤时可重新表达。血清CEA升高可见于消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、 胰腺癌、胃癌等，并随肿瘤分

19、期的进展、癌细胞恶性程度的升高而逐步升高。大量吸烟也 有一过性升高的现象。其中以结肠腺癌升高为甚，约有70% 90%显示阳性，所以CEA 不是结、直肠癌的特异性抗原，它是一种较广谱的肿瘤标志物。CEA正常值小于5ng/ml （正常值可随应用的试剂盒及不同检测方法而变，注意检测医院规定的正常值XCEA动态观察意义较大，如手术前增高，手术切除后恢复正常，再有升高者，提示复 发或转移可能。已确诊为结、直肠癌患者若手术后CEA增高提示复发的可能性极大。据研 究表明，血清CEA预测结直肠癌复发转移比影像学及临床检查早68个月。此外，患肠道憩室炎、直肠息肉、炎性肠病、肝硬化、肝炎、胰腺炎、肺气肿、哮喘等

20、良性疾病时也常见CEA轻度升高。(2)其它结肠直肠癌肿瘤标志物有：CA50 ; CA19-9 ; CA242 ; CA724e3 .胰腺癌、胃癌相关标志物(1) CA19-9 :亦称胃肠癌抗原。胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织存在这种 抗原，但在正常人体组织中含量极微量。消化道恶性肿瘤，如胰腺癌、胆囊癌、胃癌病人 血清中CA19-9含量明显增高。因此，CA19-9升高可见于胃肠道恶性疾病，包括：胰腺 癌、结直肠癌、胃癌和肝癌，其中以胰腺癌患者升高为甚，胰腺癌阳性率大于75%85%。 正常值小于35u/ml.一般大于70u/ml可作为胰腺癌指标之一。胰腺癌伴有淋巴结转移者 血清CA19-9

21、值明显高于无转移者，说明胰腺癌患者血清CA19-9含量变化与肿瘤组织的 浸润转移有密切关系。在胰腺癌患者手术后，化疗期间及化疗后，可定期测定血清CA19-9 的含量。总之，血清CA19-9检测对胰腺癌的诊断、预测有无转移、复发及疗效观察是目 前最好的参考指标之一。另外，对胆囊癌、壶腹癌也是有价值的标志物，并可用来鉴别阻 塞性黄胆性质，若是癌造成的一般大于200u/mloCA19-9对胃癌的阳性率约61.9% ,大肠癌阳性率19%，作为消化系统的肿瘤标志物CA19-9与CA-50有一定相似性.CA242 :其抗原决定簇存在于黏蛋白上，为一种唾液酸化的糖。在正常细胞含量很 少，当细胞出现恶性增生时

22、，其含量显著增加，尤其是消化道肿瘤，明显高于良性疾病， 对胰腺癌的敏感性为60%80% ,特异性高于CA19-9，优于其他血清标志物。正常人血 清CA242小于25 u/ml,正常人假阳性率为4%0（3）CA50 :是一种以唾液酸脂和唾液糖蛋白为主体成分的糖类抗原，在一般成熟组织 中不存在，在多种恶性肿瘤检出不同的阳性率，遍布于结直肠、胃、胰腺、胆囊、膀胱、 子宫和肝脏等多种癌组织中，所以是一种广谱的肿瘤相关抗原，但在肝、胰和胃肠道肿瘤 患者阳性率高达77% 79%O正常血清CA50值为0 20u/mlo（4）CEA :如上所述。对胃癌的敏感性为24.2%0临床研究表明，诊断胰腺癌CA19-9

23、其敏感性最高为81.25% , CA242的特异性最高 为89.96% , CEA与CA19-9特异性近似，均在78%左右，上述标志物与CEA联合测定 可以明显提高阳性率。值得注意的是，在中晚期胰腺癌中约有8%的病人3种标志物均在 正常范围。我国学者樊代明等在国内外首次发现了 MGAgs胃癌抗原，它对胃癌有很高的特异 性，在正常组织几乎不表达，而在胃癌组织中高表达。这种新的肿瘤抗原有显著的诊断价 值,经免疫组化染色证实，其组织学阳性率高于90% ,用于检测（PCR）胃癌血清中的 MGAgs ,阳性率可高达70%以上，比目前广泛应用的同类方法高15%。将这种抗原用于高危人群的现场普查，结果显示在

24、血清中有高滴度或阳性MGAgs的群体可以检测到胃癌, 包括一些早期胃癌。此外还发现MGAgs阳性的患者，5年癌变率达30%，而没有MGAgs 的患者很少癌变。4 .食管癌相关标志物食管癌相关特异性标志物尚在探索之中。但用于诊断非小细胞肺癌的血清标志物CEA、 SCC-Ag及Cyfra21-1（细胞角质蛋白19片段，CA211）用于食管癌的检测，取得了一些有 意义的结果。研究表明早期肿瘤体积较小，术前三种肿瘤血清标志物总体水平较低，晚期 者较高。CEA、SCC-Ag及Cyfra21-1的水平与食管癌的病理分期呈正相关，应用于食管 癌的诊断和预后判断及随访，有一定的实用价值，其中尤以SCC-Ag和

25、Cyfra21-1相关性 更好。肿瘤越晚、越大、浸润越深，肿瘤组织坏死和凋亡后溶解释放到血液中的标志蛋白 就越多。食管癌手术后这些标志物高于正常值的患者可能预后不佳。但由于这些标志物在 早期食管癌的表达量很低，平均水平稍高于健康人群，故不便于据此作出早期诊断。另外, 这三种标志物并不具有特异性，最终确诊食管癌还应通过细胞学或病理诊断。5 .生殖泌尿系统肿瘤标志物1.前列腺癌特异性标志物前列腺特异抗原（PSA ）自1980年作为前列腺癌标志物应用于临床以来，在前列腺 癌的诊断和治疗方面发生了戏剧性变化，使前列腺癌诊断年龄年轻化，年龄 70岁的前列 腺癌病人明显增加；早期局限性前列腺癌的发现率明显

26、增加；前列腺癌根治手术的比例大幅提高（2 3倍）；前列腺癌根治术后无复发和无转移生存率提高。（1）血清PSA是前腺癌的特异性标志物：它对早期没有症状的前列腺癌的诊断很有意义。正常情况下，PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶，是一种糖蛋白， 直接分泌到前列腺导管系统内。它的正常功能是邦助精液凝块水解液化，与男性生育力有 关。正常的前列腺导管系统周围存在着一种血一上皮之间的屏障，避免了前列腺上皮产生 的PSA直接进入血液之中，从而维持了血液中PSA的低浓度。一般认为，血清PSA小于 4.0 ng/ml为正常，PSA大于10ng/ml则患前腺癌的危险性增加。当前列腺发生癌时就 破坏了血

27、一上皮之间的屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接进入血内，癌的恶 性程度越高，对于正常前列腺组织破坏越大，血清中PSA越高。前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA为零。由于血清中的PSA几乎全部是由 前列腺上皮细胞产生的，前列腺癌根治术切除了全部前列腺组织，如果肿瘤被根治，那么 血清中PSA会在1个月内下降为零。前列腺癌术后患者血清中PSA的半衰期为33小时。 据此计算，如果1例患者术前PSA为20ng/ml ,术后12天就应该检测不到PSA ;术前若 为10ng/ml ,则需要10天;术前若为4ng/ml ,则需要8天。（2）前列腺非恶性病变血清PSA升高：前列腺炎症、前列腺增生、

28、急性尿潴留、前列腺按摩等可使PSA增高，但当致病因素消除后，大约一个月可趋于正常。直肠指诊后血清PSA可增高1倍，膀胱镜检查后可增高4倍，前列腺穿剌活检或经尿道前列腺电切后可增 至53 57倍。正常状态下的射精也可使PSA增高。因此对肛门指诊检查的病人，应在检 查后一周方可进行PSA检测，前列腺活检穿剌后至少6周才能做血PSA的检测。癌症所 造成的PSA升高是持久性的，而且随着肿瘤的发展而持续不断的升高。如何区分良性和恶性的PSA升高:游离态PSA( fPSA )的应用：在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在410 ng/ml 时较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分前列腺增生

29、和前列腺癌。 PSA在血清中可以游离态和结合态的形式存在，游离PSA是指游离在血浆中不被结合那部 分PSA ,表示为fPSA ;血清总PSA以tPSA表示。fPSA浓度在癌症患者中低于良性增生 患者。临床上就是应用这个差异，从良前列腺增生病人中，将早期前列癌筛检出来。目前 应用fPSA/tPSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生获得广泛使用。参考值为0.16,即其 比值0.16则患前腺癌的可能性高。fPSA的百分比低，提示患前列腺癌的可能性较高.近年研究表明，fPSA水平在血清中不稳定，fPSA/tPSA比值分布较离散，两者相关 性不显著滩以根据fPSA/tPSA比值来筛查和诊断前列腺癌。而结合

30、PSA( cPSA )和tPSA 相关性好。前列腺操作对cPSA的影响弱于对tPSA的影响。前列腺体积对cPSA的影响也 弱于对tPSA的影响。故cPSA是诊断前列腺癌的较理想指标。在tPSA0.78为前列腺癌敏感性97.8% ,特异性95.8%.PSA密度：PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值，前列腺的体积可用B 超法测定。若发现一个前列腺体积不大而血清PSA水平却是中等程度的病人，往往有前列 癌的可能。而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的病人，这可能仅仅是良性前列腺 增生。PSA密度小于或等于0.15时一般不会有恶性病变存在，但大于0.15时,患前列腺癌的 危险性增高。PSA速度：从现在的研究看，人随着年龄的增加PSA每年增长小于0.75 ng/ml ,