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1、皮肤屏障与皮肤屏障修复一、皮肤屏障皮肤是人体最大的器官，也是重要的生物学屏障，起到 保护内部器官的作用。电镜下，可见角质形成细胞(KC)紧 密连接。皮肤阻止体液丢失以免内部器官脱水，皮肤分泌的 酸性膜可以防止有害微生物定植。表皮具有高效保水功能, 有助于保持皮肤弹性，并在维持人体体液和电解质平衡中具 有重要作用。因此保护皮肤，维持皮肤的屏障功能引起极大 关注，形成了如今庞大的相关化妆品行业。皮肤正常屏障功 能的减退将导致急性或慢性疾病，甚至导致皮肤毁损。皮肤的防御功能可以进一步分为物理、热学、免疫学、 紫外线、氧化剂、抗微生物和通透性屏障。表皮是皮肤的最 外层，表达多种蛋白和分子能执行上述的各
2、种保护功能。角 质形成细胞合成和分泌的类二十烷酸，前列腺素，白三烯, 组胺和细胞因子等参与调节皮肤的免疫反应。紫外线UV吸 收分子，包括黑色素，反式尿肝酸，维生素D和维生素C代 谢物，以及热休克蛋白亦在KC表达和皮肤隔热及紫外线屏 障中起着重要的作用。皮肤的抗微生物系统是由皮肤表面类 脂、皮肤表面酸化、铁结合蛋白和抗微生物肽组成的。渗透 屏障功能阻碍了水和其他重要的电解质经皮渗透，此为人体 最重要的防御功能。渗透屏障被破坏目前认为是许多皮肤疾DNA合成和细胞因子产生增加。即使屏障损伤较小，但如重复损伤,或长时间暴露于湿度低的环境,仍会有表皮增生和炎症形成。随着年龄增长角质层屏障变得脆弱，使恢复
3、延迟。局部应用生理脂质可加速屏障恢复。通过调节非脂因素如核 激素受体来加速皮肤屏障修复亦有报导。组织修复分为炎症期，伴有新的结缔组织合成和上皮创 面愈合的肉芽期以及最终的表皮屏障重新建立的疤痕重塑 期。整个修复过程中不同细胞类型之间相互作用，在伤口愈 合中后期，KC与成纤维细胞的相互作用占主导地位，使微环 境由炎症转化为肉芽组织合成。在临床上，不同程度的损害, 皮肤恢复程度不同，可表现为非增生性疤痕（NTscar）和增 生性疤痕（HTscar）,外观看增生性疤痕比非增生性疤痕和 正常皮肤突起且更红：HE染色下，与正常皮肤Nskin相比 HTscar表皮增厚，表皮突起几乎消失，NTscar表皮突
4、起变 浅；肌纤维母细胞与创伤后皮肤回缩有关，将a-平滑肌肌 动蛋白（a-SMA）染色可以鉴定其表达，在HTscara-SMA阳 性染色不仅在血管周围表达，还在真皮较低层的单个细胞上 表达；而NTscar和正常皮肤中，a-SMA染色仅见于血管。正常皮肤在电镜下可见KC之间紧密的细胞间隙中突起 的桥粒连接，在真表皮间隙中可见基底膜处的锚原纤维，真 皮中胶原纤维排列整齐均匀。疤痕组织中在表皮下层的KC 中有明显的细胞间水肿（海绵水肿），基底层角质形成细胞 分离和细胞内空泡提示炎症和KC受损。胶带剥离愈后疤痕 表现出混乱的超微结构，尤其在基底细胞层以及真表皮交界 处。表皮下层KC细胞间水肿以及细胞间非
5、常大的空泡表明 炎症和KC损伤，KC间空隙增大，细胞间缺乏桥粒连接，电 子致密中间丝存在整个基底细胞层。外周微丝柬中可见丰富 的典型成纤维细胞，其与带状胶原纤维紧密连接至细胞表面。 基底膜隐隐约约，不易识别，无组织结构并广泛散在。愈合 皮肤接近正常皮肤组织的超微结构中，表皮结构恢复，KC之 间少许水肿，细胞间紧密连接。基底膜表现为基底细胞足状 延伸；胶原蛋白结构正常且间隔均匀。毛囊结构在皮肤屏障修复中亦起到重要作用。于间充质 细胞移入皮肤，传递指导表皮分层和向下生长定位的信号， 这标志着毛囊形成的开始。在正常稳态下，毛囊隆突部干细 胞定期激活形成一个新的毛囊。在毛囊生长周期（称为生长 期），隆
6、突部细胞后代朝着基质填充外毛根鞘下部，产生新 的毛发。在皮肤损伤时，受损处毛囊间上皮或皮脂腺干细胞 被破坏，隆突部干细胞开始移动并迁徙至伤处，并按谱系进 行分化。当隆突部干细胞移行至外毛根鞘下方，毛囊基底部 时，随后被称为基层细胞（毛球），在细胞增殖后，按一个 分化为七个的谱系进行分化。在对损伤的应答巾，毛囊干细胞迅速采用在正常稳态下 不会遵循的分化程序。在体内，基因标记的毛囊隆突部于细 胞可迅速动员向上迁移，以修复受损表皮。而且毛囊隆突部 干细胞的迁移似乎经过严密监控，因为一旦伤口愈合，则迁 移立即终止。长期谱系追踪研究表明，毛囊隆突部干细胞在 成人皮肤中介导皮肤修复是暂时的。而有趣的是，新
7、生儿毛 囊内的干细胞具有长期的修复能力。最初，认为这些干细胞 位于外毛根鞘(ORS)上部而非隆突部。最近的研究表明缺 乏Sox9的新生儿皮肤不能有效修复创面，这提示毛囊隆突 部的干细胞创面修复潜能可能随着年龄增长而降低。总之, 无论年轻或年老，皮肤干细胞似乎可以通过内部和外部资源 的任意结合而恢复或保持皮肤稳态。药物渗透入皮肤的途径仍存在争议，有人认为药物可通 过毛囊渗透，但有证据表明，毛囊途径微不足道，更重要的 途径是毛囊间。角化细胞不断向外移行并脱落的过程就是一 种防止病原体驻扎的方法。但如果不正常情况下的细胞脱失 可能造成皮肤表面正常屏障功能的破坏。屏障修复的影响因素紫外光(UV)和红外
8、光(IR)对皮肤的影响广为人知, 而波长介于UV和IR之间的可见光对皮肤影响则研究较少。 胶带剥离后的皮肤，立即暴露于蓝光(430520nm)、绿光 (490560nm)、红光(550670nm)或白光(400670nm)每种20W, 1小时后测量经皮水分丢失。对照组皮肤实验过 程中保持在黑暗中，所有病例皮肤温度均保持在37C。与对 照组相比，红光明显加速修复，而蓝光推迟修复，白光和绿 光没有影响。随后组织培养亦证实类似结果，电子显微镜下 发现红光加速而蓝光阻止板层小体形成，这些结果提示，可 见光照射影响皮肤屏障动态平衡。当一种离子聚合物施加到某种物质，而该聚合物的反荷 离子扩散入该物质，可在
9、其表面诱导出扩散的电子双层。可 假设局部应用离子聚合物溶液能诱导出外部电位因而且影 响皮肤屏障动态平衡。非离子型聚合物不影响屏障修复.阴 离子聚合物中的钠盐加速屏障修复，而阳离子聚合物则延迟。 钠离子交换树脂加速屏障修复，而树脂结构相同的钙离子交 换树脂无效，氯离子交换树脂延迟屏障修复。因此，局部应 用离子聚合物影响皮肤屏障的动态平衡。离子聚合物常用来 改善化妆品的触感，即使不渗透至皮肤，其中一些也可能会 影响皮肤生理。从皮肤生物学观点出发.适当选择聚合物对 设计有效的护肤品极其重要。有报道外部电流可以促进皮肤愈合。DC电场加速KC迁 移和伤口愈合。在皮肤表面施加负电位影响表皮离子梯度并 加速
10、板层小体分泌和皮肤屏障恢复。合适的诱发电位的材料 为离子聚合物和硫酸钢，其为化妆品成分。由于其稳定性， 硫酸钢已被用于造影剂和美容产品。由于阴性外来电位加速 皮肤屏障修复，硫酸盐因G电位，局部应用可能影响皮肤屏 障恢复率。在水溶液中，分散粒子周围存在扩散的双电子层 诱导电位。这种电位称为（电位，其极性取决于粒子表面的 电亲和力，常用来评估溶液中颗粒周围的电场。如果颗粒本 身为阴性，溶液中的阳离子被吸附在颗粒表面，此时I电位 为正值。水溶液中的硫酸钢颗粒根据其表面结构不同而具有 不同 电位。屏障恢复率与局部使用的硫酸领电位具有显 著相关性。有阴性U电位的硫酸钢加速屏障修复，而阳性彳 电位则不加速
11、甚至延迟屏障修复。不同于阳性电位，带负电 位的硫酸钢具有X线折射模式。表皮中钙离子分布也受彳电 位极性影响。广义上讲，在干燥环境中，局部使用负与电位 硫酸钢可以阻止屏障损坏引起的表皮增生。这些研究结果提 示，使用无机粒子可为健康或患病皮肤屏障功能改变或表皮 增生提供新的药理途径。这些可能是粉底或化妆品设计的重 要环节。有研究表明局部应用钙盐或钾盐可降低屏障修复，镁盐 以及钙盐和镁盐混合物加速屏障修复过程。一种体外细胞培 养系统已被广泛用于识别影响角质形成细胞分化的关键因 素，经研究发现，表皮分化过程受细胞外钙离子浓度的影响。 低浓度钙离子（0. 04硒）中培养的KC显示出未分化的基底 细胞样细
12、胞类型。将钙离子浓度提高至0. 14niM,则KC出现 与体内完全一致的分化过程。早期分化标志物K1和K10在 824小时出现，而后期标志物兜甲蛋白和聚角蛋白微丝 2448小时出现。钙离子浓度升高与KC分化的相关性在体外和体内实验中均已被证实，且在人体和小鼠表皮均检测到 钙离子梯度。与未分化的基底层细胞相比，分化的颗粒层和 棘层钙离子浓度较高。这些研究结果提示，钙敏感信号传导 通路介导KC的细胞分化。表皮钙梯度不仅调节表皮细胞的 分化过程，也调节表皮渗透屏障的平衡。皮肤屏障破坏后,多种途径介导体内平衡。经皮水分丢失(TEWL)是屏障稳态的调节信号。当屏障破坏的皮肤立即暴露在等渗、高渗或低渗的外
13、部环境时，屏障恢复功能正常，说明水的活动并不是 屏障稳态维持的主要途径。表皮钙梯度，在颗粒层水平最高, 基底层水平最低，在屏障破坏以后消失，在屏障恢复以后重 新形成。以往研究显示将屏障破坏的皮肤浸入含钙溶液中, 将会明显推迟屏障恢复。使用离子电渗疗法或超声波导来改 变钙梯度但不影响TEWL,证实了操纵LB分泌在皮肤屏障中 的中心作用。这些研究表明，即使没有改变通透性屏障功能, 颗粒层钙离子浓度变化可以直接诱导屏障修复的稳态信号。 细胞内钙水平的变化对应细胞外钙的水平，但机制不明。蛋白激酶C(PKC)由丝氨酸、苏氨酸激酶家族组成，在 多种细胞过程的调控中发挥重要作用。在许多研究中，PKC 的表达
14、和激活代表亚细胞定位的变化，对应于诱导角质形成 细胞分化的钙改变而变化。在HaCaT角质形成细胞，选择性 PKC抑制剂抑制PKC活性，并抑制晚期分化标志蛋白的表达、 如伞形蛋白和丝聚蛋白以及终末分化标志物的表达，如角质 形成细胞特异的转谷氨酰胺酶T。佛波醇T2-肉豆蔻13-乙 酸酯（PMA）是PKC的活化剂，可增加伞形蛋白、丝聚蛋白、 转谷氨酰胺酶T的表达。除了在角质形成细胞分化中的重要 作用，PKC在表皮渗透屏障中亦发挥重要作用。尽管PKC参 与渗透屏障动态平衡的机制尚不明确.但某些PKC同工酶在 渗透屏障修复过程中，负有调节细胞内钙离子浓度的作用。局部使用含有氯化镁硫酸镁和乳酸镁的溶液 可
15、加速屏障修复。磷酸盐缓冲液中的重质碳酸镁（磷酸二氢） 或氯化镁对屏障恢复率无影响。氯化钙溶液（10mM）推迟屏 障修复，但钙与镁摩尔比小于1的氯化钙与氯化镁混合物可 加速屏障修复。此混合物也能改善十二烷基硫酸钠处理的干 燥和脱屑。这些研究均支持这些离子在表皮动态平衡中起着 重要作用。既往研究表明，性激素与表皮渗透屏障动态平衡密切相 关。而且在嗣绝经期或月经周期时性激素平衡发生变化，皮 肤敏感或屏障功能亦变化。雄激素，睾酮和雄酮推迟屏障恢 复，B-雌二醇可阻断其延迟效应。孕激素也延迟屏障修复， B-雌二醇可加强延迟作用。说明在更年期或雌二醇周期间 性激素平衡的变化可能是这些时期特定皮肤病的病因。
16、注射 皮质类固醇激素，通过与糖皮质激素受体结合，可加速皮肤 屏障形成。反之，转基因皮质类固醇激素缺乏小鼠，皮肤屏 障发育迟缓，脂质和结构蛋白合成缺陷。与该实验相关的是, 对早产儿产前皮质类固醇激素使用是促进肺表面活性物质 成熟的标准化治疗。表皮KC具有一系列受体，最初是中枢神经系统中神经 递质受体。分为两类：离子型受体和G蛋白偶联受体。离子 受体与钙离子或氯离子渗透通道在表皮渗透屏障动态平衡 中发挥至关重要的作用。局部应用钙通道激动剂延迟屏障修 复，而拮抗剂则加快屏障修复。局部应用氯离子通道激动剂 加快屏障修复。G蛋白偶联受体影响细胞内cAMP水平在表皮 动态平衡中起重要作用。局部应用毛喉素（
17、一种cAMP酶抑 制剂）增加表皮KC内cAMP水平，可延缓屏障修复，而cAMP 酶拮抗剂则加快屏障修复。多巴胺样受体2,褪黑素受体和5-羟色胺受体（5-HT1型）激活可减 少细胞内cAMP水平从而加速屏障修复，而肾上腺B受体激 活则增加细胞内cAMP,推迟屏障修复。因此局部应用受体拮 抗剂降低细胞内cAMP水平可加速屏障修复。许多治疗神经 系统疾病的神经递质受体拮抗剂或激动剂可能是治疗皮肤 疾病的有效药物。例如氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、 甘氨酸受体激动剂，局部应用可加快屏障修复，常作为化妆 品的成分。组胺受体与皮肤屏障功能有关，受体分3种Hl, H2和 H3O局部应用组胺Hl和H2受体
18、拮抗剂加速屏障修复。组胺 H2受体激动剂以及组胺释放均可延迟屏障修复。组胺H3受体拮抗剂和激动剂对屏障修复没有影响。在低湿度环境，局 部应用H1和H2受体拮抗剂阻止因屏障破坏而出现的表皮增 生。NO也参与了表皮屏障的动态平衡，以往研究表明 nNOS-/-鼠比野生型小鼠屏障修复更快。亦有报道表皮KC表 达nNOS,因此，KC分泌的NO可能延缓屏障修复。局部应用 S-亚硝基-N-乙酰基-D、L-青霉胺可延缓屏障修复。nNOS抑 制剂加速屏障修复，而iNOS抑制剂对屏障修复没有影响。 NO激活鸟甘酸环化酶，导致cGMP产生，NO对细胞信号途径 的影响是其通过激活NO-cGMP通路调节钙离子动态平衡而
19、实 现的。局部应用鸟甘酸环化酶抑制剂加快屏障修复。培养的 皮肤组织在皮肤屏障破坏后分泌NO,因此调节表皮KC内 nNOS和鸟甘酸环化酶可能为促进屏障动态平衡的可行方法。环境或内在因素影响皮肤屏障的动态平衡，SC屏障的完 整受情绪刺激的影响。有研究发现出现婚姻问题的个体比对 照者修复较慢。心理压力延迟人为破坏的屏障恢复。血中糖 皮质激素通过中枢神经系统介导皮肤稳态。角质层屏障动态 平衡存在昼夜节律。心理压力破坏表皮屏障动态平衡，屏障 破坏后恢复延迟。血浆皮质酮水平因压力增加，而因镇静药 物的使用减少。心理压力诱发的屏障修复延迟也可被镇静药 物或糖皮质激素受体拮抗剂阻止。这些结果提示，心理压力 刺
20、激糖皮质激素产生增多，而不利于皮肤屏障动态平衡。减 少心理压力可能会加快屏障修复过程。一些加味剂如镇静药 可以减少压力。这些气味阻止因心理压力而引起的皮肤屏障 恢复延迟。这些结果可能提供了一个基于特殊气味吸入的全 新的皮肤护理策略。病发病的一个主要的病理生理因素。棘层细胞通过细胞内桥粒连接，棘细胞经过棘层时，细 胞不断破坏和改装桥粒，这些桥粒呈刺状突起，将邻近细胞 牢牢结合在一起，这种结合有助于皮肤的拉伸强度和弹性。 最上层的棘层细胞和颗粒层细胞中包含的板层小体(LB)其 内容物中含有双极磷脂、糖蛋白及酸性磷酸酶，有防止异物 透入皮肤的功能。颗粒层细胞经过凋亡过程，即程序性细胞死亡，在此过 程
21、中，细胞核破裂，细胞死亡，不再具有代谢功能。在此阶 段，细胞失去细胞核，开始角质化，完全由坚韧柔软的角蛋 白组成。透明角质颗粒亦出现，由可使张力微丝转换为角质 的暗染色蛋白组成。Odlands小体亦存在，这些膜表面的层 状颗粒(LG)可产生脂质，挤入细胞间，使细胞黏在一起。透明层只存在于皮肤较厚的部位，如手掌和足跖部。由 35层透明、死亡的角质形成细胞组成，这些角质形成细胞 扁平状，由大量角质和增厚的质膜组成。透明层位于颗粒层 和角质层之间，具有一定的防水性能。角质层(SC)虽然在组织学上表现为死亡的结构，但其 在皮肤屏障中占据重要地位。它作为明确的边界，将外部世 界与内部脆弱的器官和组织结构
22、分隔开来。由于角质层的阻 水性，在皮肤屏障中起着至关重要的作用。角质层位于表皮 最外层，由两部分组成，即富含蛋白质的死亡细胞和细胞间 脂质。由2530层扁平、死亡的角质形成细胞形成。细胞 有序排列，垂直分布，通过细胞膜牢固地连接在一起。细胞 内含角质蛋白，有助于保护皮肤和其下的组织免受热损伤、 微生物和化学损害。颗粒层细胞合成的细胞内脂质将细胞胶 合在一起，防止细胞脱水而亡。随着角质形成细胞向上移行, 这些细胞渐失去了黏附力而单独或成团脱落，形成鳞屑。由 于角质层位于人体与外界环境间，存在相当大的磨损和破损 的危险。如果皮肤部分缺损，在不断的摩擦中，将会形成坚 硬的愈合组织，这种愈合是一种不正
23、常的角质层增厚。表皮外主要的屏障是由内部细胞补充并不断脱落。基底 细胞退出细胞循环并失去黏附于基底膜的能力时，就是基底 细胞终末分化的开始。在棘层中间，细胞加强耐用的角蛋白 纤维细胞骨架以提供机械强度对抗身体创伤。在颗粒层，脂 质在板层小体中合成，角蛋白(CK)捆绑成粗原纤维通过其 与聚角蛋白微丝的联系，在质膜下方与前体蛋白联合组装出 一个角化包膜(CE)o包括多种结构蛋白。随着细胞膜分解， 随后的钙离子内流激活转谷氨酰胺酶(TGM)与CE蛋白形成 不可逆交联，成为一个硬的、其周包绕角蛋白纤维的不溶性 囊。最终，脂质挤压到CE支架的间隙。这个屏障，一旦建 立，就像砖和灰浆，角蛋白粗原纤维和CE
24、形成砖块，挤压 的脂质形成灰浆而与CE牢固结合。最近的研究也证实颗粒 层中的紧密连接在形成表皮屏障中起到重要作用。从分化活 跃的基底细胞分化到鳞状上皮细胞的过程，是保持表皮再生 的过程。分裂出来的子细胞随着向上移行远离基底层，无法 获取足够的营养，细胞最终死亡。而且该细胞变得越来越角 质化，细胞内积累越来越多的角质颗粒。这些颗粒为纤维蛋 白，可以保护皮肤免予热、化学和微生物损害。一旦成熟，表皮通过基底细胞定期向终末细胞分化和以 柱状方式向外移动来实现稳态调节。基底层向基底层上(或 棘突)移行是终末分化的一个关键步骤。当细胞进入棘层, 编码角蛋白5 (KRT5,也叫K5)和KRT14基因表达关闭
25、，这 些丰富的中间丝蛋白(IF)标记的复层鳞状上皮细胞具有增 生潜能。随之棘细胞开放表达KRT1和KRT10基因以形成更 强大的与桥粒联通的1F网络。这种增大的骨架可强化细胞 与细胞间的结合，并抵抗对身体表面的机械应力。颗粒层表 达其他的结构蛋白沉积于细胞膜。在终末分化阶段的后期, 这些蛋白在酶作用下交联，形成一个坚固的蛋白质囊。此囊 作为脂质双分子层支架，从细胞内层状颗粒排出至细胞外鳞 屑间，从而形成防水的皮肤表面。但终末分化完成，鳞屑被 外部的脂类包围成三明治样，由角化包膜(CE)包裹成一个 坚韧的纤维角蛋白团块结构。鳞屑是由包裹于脂质双分子层中的角蛋白粗原纤维和交联的角化包膜(CE)组成
26、，起到了主要的屏障作用；颗粒 层中的紧密连接也为体内水分保持发挥重要作用。在宫内，胎儿亦需要一个屏障防止宫内感染，胚胎发育 过程中，皮肤的表皮来源于外胚层。原肠胚形成以后不久， 胚胎外胚层形成特定表皮，单层表皮细胞形成，名为周皮。 周皮来自基底层角质形成细胞，但在细胞形态上，角质形状， 紧密连接的分子结构和延伸至羊水的微绒毛均有别于成人 的鳞状上皮。在妊娠8周时基底细胞覆盖体表，在随后的5 个月中，周皮为胎儿在宫内提供了一个临时的防水屏障。在 周皮下，表皮分层并分化，至妊娠34周时，皮肤已经可以 作为应对外界环境的屏障了。此时.周皮细胞开始脱落以形 成覆盖新生儿体表的胎脂。在孕中期和孕晚期，胎
27、儿的体积 快速生长，胎儿的体表面积增长更快。在外界环境能够生存 的屏障功能需要交联的CE并会限制胎儿表面积增加。因此 太早出现皮肤屏障发育对胎儿并不利，但皮肤屏障必须在妊 娠40周孕期结束前形成。早产儿屏障尚未完整建立，会出 现脱水，电解质紊乱，体温调节能力差，易被感染。尽管分 娩前宫内胎儿会加速表皮分化程序，但在2530周出生的 婴儿，仍需要24周的时间来形成一个完整的皮肤屏障。 其次,在小鼠建立产前皮肤屏障，需要Kruppel样因子4(Klf4) 转录因子的表达。在分层的初始期(E12. 5E15. 5),细胞 分裂偶可见于基底层以上，也许是划伤时细胞分层的一种快 速扩增方法。然而，这些基
28、底层上细胞很快分化，尽管存在 部位差异，分层大部分在E17. 5完成。此时，表皮由内层具有增殖潜能的基底细胞和终末分化的基底层上细胞组成。板层小体（LB）,又叫板层颗粒，一种角蛋白小体，膜 被颗粒（MCG）和Odland小体是表皮角质形成细胞特异分泌 颗粒，被公认为在表皮渗透屏障形成以及脱屑中起重要作用。 LB是哺乳动物表皮中独特的结构，为管状或卵圆形的膜结合 细胞器。角质层细胞间的脂质成分，如葡糖神经酰胺，胆固 醇和磷脂，通过LB和其各自的细胞外加工酶包括B葡糖脑 甘脂酶来进行传递。酸性鞘磷脂酶和分泌型磷脂酶A2（sPLA2）,脂质前体如抗微生物肽、蛋白质、蛋白降解 酶和蛋白酶抑制剂均压缩在
29、LB中。使用激光扫描共聚焦显 微镜和免疫显微术显示组织蛋白酶D、激肽释放酶（KLK）、 激肽释放酶SC （KLK5）和KLK5和LE-KTI 一种假定为丝氨酸 蛋白酶抑制剂，也定位于LB。这些组分表面LB不仅对于表 皮渗透有屏障功能，而且还在SC的防守功能上起重要作用。 葡糖神经酰胺是LB和SC神经酰胺前体的主要组成部分，通 过高尔基体传递到质膜，这提示高尔基体是LB的起源。LB 的分泌和形成有陷窝蛋白参与，陷窝蛋白是胆固醇结合支架 蛋白，在LB组装和功能上起重要作用。LB在屏障破坏时的 分泌反应不仅对SC细胞间脂质的重要补充，同时也为细胞 扩增信号建立高阶信号复合体。SC的主要脂质成分为神经
30、酰 胺、脂肪酸、胆固醇。少量的胆备醇酯和胆固醇硫酸盐，这 些脂类在正常结构以及正常屏障功能中发挥关键作用。SC脂 质主要来自LB,在上层棘层(SS)和SG中合成。在SS和 SG链接处，磷脂、鞘脂和SC脂类其他前体分子由LB分泌至 SC细胞间区域。层状颗粒(LG)是具有包膜的小细胞器，在表皮颗粒层 多见，仅在电子显微镜下可见。由脂质片状结晶堆积而成, 包括磷脂、胆固醇和葡糖神经酰胺(SC细胞间脂质的前体)。 在表皮分化后期，颗粒细胞向角质形成细胞过渡时，LG可能 与颗粒细胞质膜融合，将其脂膜排至细胞间隙。沿着脂质, LG分泌一组酸性水解酶，分解磷脂并将葡糖神经酰胺转化为 神经酰胺。负责此反应的酶
31、为葡糖脑甘脂酶，火棉胶样婴儿 体内严重缺乏该酶，皮肤屏障功能不正常，常在新生儿期死 亡。一些调节桥粒断裂以便脱屑的蛋白酶亦通过LG传递。 LG富含酰基葡糖，角化上皮细胞特有脂质，这种脂质有一个 非常长的长链w-邻羟基脂肪酸结构(C28C36)通过亚油酸 (必需脂肪酸)酯连接到邻羟基。作为抗微生物屏障，皮肤发挥物理着屏障作用并产生许 多抗微生物蛋白和肽段，包括防御素蛋白和抗微生物肽。这 些抗微生物肽(AMPS)为小的阳离子多肽可抑制微生物生长, 在宿主的先天免疫防御中发挥了重要作用。除了直接对抗细 菌、病毒和真菌的抗微生物活性，AMPS还激活细胞适应性免 疫应答。也作为炎症介质影响炎症细胞和上皮
32、细胞，在细胞 增殖、伤口愈合、产生趋化因子中发挥重要的作用。其他分 子如蛋白酶抑制剂、趋化因子和神经肽都表现出抗菌活性。 除此以外，还有游离脂肪酸、葡糖神经酰胺和鞘氨醇这些SC 细胞间脂质的主要成分。神经酰胺的水解产物还能提供皮肤 抗菌屏障。棘层中的朗格汉斯细胞是来源于免疫系统的特殊 树突状细胞，亦存在于真皮、淋巴结和胸腺。它由红骨髓产 生并迁移至表皮棘层，参与对微生物的免疫反应。其功能为 吸引并吞噬微生物，随后呈递抗原给T淋巴细胞，从而激活 淋巴细胞破坏相应的感染细胞。朗格汉斯细胞在辅助免疫系 统的其他细胞识别并消灭微生物中起重要作用。皮脂腺分泌的皮脂由三酰甘油、胆固醇、蛋白质和有机 盐组成
33、。可防止水分从皮肤过度蒸发，使皮肤保持柔软。皮 脂尚有抗真菌和抗菌功能。存在于外耳的盯的腺，为汗腺的 变异。这些腺体产生蜡质润滑分泌物，与皮脂腺混合产生的 淡黄色物质为盯的。其功能是与外耳道毛发一起形成一种黏 性屏障，以阻止异物和昆虫进入耳朵。因其防水功能，盯的 还可以阻止细菌和真菌入侵细胞。二、皮肤屏障修复皮肤是人体抵御外界有害物质的第一道防线，在人体表 面形成了一道保护屏障。在正常皮肤，皮肤表面的细胞被基 底层新生细胞持续替代，颗粒层的角质形成细胞紧密连接在 一起，进一步分化成角质层。这些基底层以上的细胞层介导 了皮肤屏障功能，建立了一个有效的屏障，抑制大量水分流 失的同时，可以防止病原微
34、生物和致敏原进入皮肤。而某些 疾病如特应性皮炎、银屑病、鱼鳞病，是由于角质形成细胞 分化失调导致这种天然屏障功能失调。皮肤屏障是在宫内胎儿期就形成，多种疾病情况下，SC 出现“漏洞”可能使水分在皮肤丢失更多。即使是相对轻微 的损伤，如溶剂损伤和胶带剥离，屏障功能都可能被干扰。 实验中通过剥离或化学创伤损伤后，屏障可以在710天自 行修复，而湿性环境可以加速修复过程。即使表皮已经完全 再上皮化，与健侧皮肤相比，1年后仍可形成疤痕表现为轻 微的屏障缺陷。研究表明：正常情况下表皮作为屏障可保留 皮肤中的水分，并阻止微生物如细菌或化学试剂入侵；皮肤 全层受损时，水分经皮丢失，微生物入侵，T淋巴细胞被招 募至受损区域，表皮内的朗格汉斯细胞识别并呈递抗原至T 淋巴细胞，KC增殖和细胞因子释放加快，KC增殖并迁移至 受损区域以实现表皮重塑，表皮重建后保持增殖和分化间的 稳态平衡的信号是屏障恢复，如果屏障没有恢复，则皮肤发 展为病理状态。当皮肤屏障功能被表面活性剂或有机溶剂，或通过胶带 剥离被破坏，体内平衡系统为恢复屏障功能发生一系列反应。 首先含脂颗粒胞吐和板层颗粒加速形成，脂类分泌至颗粒层 和角质层之间形成不透水膜。然后脂质合成和加工加速，最 终屏障功能恢复到最初水平。但是急性屏障破坏也导致表皮