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1、急诊医学科急性有机磷杀虫剂中毒疾病诊疗技术急性有机磷杀虫剂中毒（AOPP）是指机体在无保护措施 或非正常接触有机磷杀虫剂，致使乙酰胆碱酯酶活性受到抑 制引起体内乙酰胆碱蓄积，胆碱能神经受到持续冲动而导致 的一系列以毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状为主要特 征的人体器官功能紊乱，严重患者可因昏迷和呼吸衰竭而死 亡。我国现有农药生产厂家2000家，农药品种近800种， 农药原药产量为75万吨，居世界第二，其中除草剂占农药 总量的25%,杀虫剂占56%,其他（包括非法农药）占19%。 由于有机磷杀虫剂的生产、运输和使用不当以及误服、自服 可发生急/慢性中毒，临床急诊以及危重病例较为常见，占 急性中
2、毒的49. 1%,占中毒死亡人数的83. 6%。一、概述有机磷杀虫剂绝大多数为油状液体，纯品为黄色，遇碱 性溶液易分解失效。具有大蒜气味，是临床上对接触中毒者 鉴别诊断的重要依据之一。但乐果乳油等用苯作溶剂，苯进 入人体后大部分由呼吸道排出，故乐果中毒患者，其呼出气、 呕吐物或被污染物均可混有较浓的苯气味。几乎所有的有机 磷农药都具有高度经皮毒性，即使属低毒类的敌百虫，也可 因小量的持续的吸收而引起中毒。（一）化学结构中度中毒M样伴发N样重度中毒 M样及N样50%-30%30%以下无肺水肿、抽搐、昏迷、呼吸肌麻痹、脑水肿等严重并发症（二）鉴别诊断应与中暑、急性胃肠炎、脑炎、脑血管意外等疾病相鉴
3、 别（表8-3）。此外，还需与除虫菊酯类及杀虫眯中毒，特别 是氨基甲酸酯类农药中毒相鉴别。A0PP与常见疾病鉴别A0PP急性胃肠炎乙型脑炎中暑病史有机磷农药接触史暴饮暴食或进食不洁食物蚊虫叮咬高温作业体温多正常可增高增高增身皮肤潮湿多正常多正常多汗瞳孔缩小正常多正常正常肌颤多见无无无流涎有无无无呕吐多见多见喷射性可有腹泻次数少次数多无无腹痛较轻较重无无CHE活力降低正常正常正常有机磷农药与氨基甲酸酯类农药鉴别要点有机磷农药中毒氨基甲酸酯类农药中毒接触式与毒物分析有机磷农药氨基甲酸酯类农药呕吐物及洗胃液蒜臭味尢蒜臭味作用方式及作用时间磷酰基与胆碱酯酶结合时间长整个分子与胆碱酯酶结合时间短血浆Ac
4、h活性明显降低且恢复慢降低但恢复快病程长短阿托品用量大小后类解毒剂疗效好无效且可能增强毒性五、治疗(一)清除毒物1 .清除未被吸收的毒物吸入中毒者，尽快脱离中毒环境, 及时清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅。经皮肤接触中毒 者，立即脱去被污染的衣物，再用微温的肥皂水，或1%5% 碳酸氢钠溶液彻底清洗皮肤。敌百虫中毒禁用碱性液体清洗 皮肤，以防转变成毒性更强的敌敌畏。口服中毒者，采取催 吐、洗胃、导泻等措施，以排出尚未吸收的毒物。(1)催吐：适用于口服神志清醒的患者及集体误食中 毒患者，不能用于昏迷、惊厥、休克、肺水肿出血患者；心 脏病患者及妊娠者亦慎用。(2)洗胃：口服有机磷农药中毒患者服药时间
5、即使超 过12小时也应进行洗胃。对硫代磷酸酯类农药经口中毒者， 禁止使用强氧化剂高镒酸钾溶液洗胃，进行镇静治疗时避免 使用有肝微粒体酶系统诱导作用的巴比妥类镇静药物。2 .促进已吸收毒物的排泄如下所述。(1)利尿：吠塞米和甘露醇可促进尿液排出，此外， 甘露醇还能缓解有机磷农药中毒所致的脑水肿、肺水肿。(2)血液净化：对重症有机磷农药中毒的患者早期使 用血液净化(如腹膜透析、血液灌流、血液透析)，可提高 毒物清除率，缩短病程，提高治愈率。(二)抗毒治疗当有机磷农药进入机体与胆碱酯酶结合后，可用氯解磷定、碘解磷定等药物进行抗毒治疗，具体措施如下。1 .胆碱酯酶复能剂月亏类化合物能使被抑制的胆碱酯酶
6、 恢复活性，并减轻或消除烟碱样作用，应早期、足量、联合、 重复给药。目前国内使用的肠类复能剂有氯解磷定、碘解磷 定、双复磷。其中氯解磷定为首选药物，可首剂1530mg/kg 静注，维持6小时。首剂24小时以500nig/h维持直至症 状消失，血CHE活力稳定在正常值的50%60%。近年动物实验研究发现，除活化CHE外，月亏类复能剂还 具有迅速恢复已衰竭的呼吸中枢、呼吸肌的神经肌肉传导功 能。禁止肠类复能剂与碱性液体配用，以免生成有剧毒的氟 化物；禁止碘解磷定与氯磷定合用，以免增加不良反应。2 .抗胆碱药如下所述。(1)M受体阻断剂：代表药物为阿托品和山食胆碱等。可对抗ACH的毒蕈碱样作用，但只
7、有在极大剂量时，对N- 受体才有作用，故不能对抗A0PP导致的肌颤。此外，对A0PP导致的中枢神经症状也无明显的缓解作用。阿托品轻度中毒 2mg,中度中毒24mg,重度中毒310mg,肌注或静注。必要时每15分钟一次，直到毒蕈碱样症状明显好转或出现“阿托品化表现。阿托品化(atropinization)表现为瞳 孔较前扩大、口干、皮肤潮红、肺啰音消失、心率增快。然 而，瞳孔扩大和皮肤潮红并非“阿托品化”的可靠指标。当患者经呼吸道或眼部局部染毒时，即使给予超大剂量阿托品 治疗，瞳孔也不明显扩大。因此较可靠的“阿托品化”的指 标为：口干、皮肤干燥、心率增快。对中毒患者给予适量的 阿托品治疗，可出现
8、口干、皮肤潮红等症状；阿托品剂量过 大，则可能出现瞳孔扩大、皮肤苍白，四肢发冷、意识模糊、 烦躁不安、抽搐、尿潴留等症状，提示阿托品中毒，应立即 停用。因此，临床上应用阿托品应遵循早期、适量、反复、高 度个体化的原则，避免阿托品中毒。一旦发生阿托品中毒, 其与有机磷中毒并存，将使病情复杂化，增加有机磷中毒病 死率。（2）中枢性抗胆碱药：如东葭若碱、贝那替嗪等。这 类药物对中枢神经M-受体和N-受体均有明显作用，不仅能 对抗AOPP引起的毒蕈碱样症状，还能减轻烦躁不安、呼吸 抑制等中枢神经系统症状。轻度、中度、重度中毒患者东葭 若碱的首次剂量分别为0. 3mg0. 5mg、0. 5l.Omg、2
9、. 04. Omgo（3）长托宁（盐酸戊乙奎醛）：是新型抗胆碱药物。对 M受体亚型M,、M,受体具有较强的选择性，对M2受体选择 性较弱。主要作用于中枢神经M,受体和平滑肌、腺体受体 （M,受体），对心脏和神经元突触前膜自身受体（M2受体） 无明显作用。长托宁是唯一能同时较好对抗AOPP导致的M样症状、N样症状、中枢神经系统症状的药物。与阿托品相比，长托宁用药量减少，时间间隔延长，不 良反应少。对轻、中、重度中毒患者长托宁的首次剂量分别 为2mg、4mg、6mg,肌内注射后1小时给予首剂的1/2,以 尽早达到“长托宁化”：口干、皮肤干燥、肺部啰音减少或 消失、精神神经症状好转。维持量12mg,
10、每612小时一 次。（三）对症治疗密切监护，保持气道通畅。一旦出现呼吸肌麻痹应尽早 建立人工气道进行机械通气。积极防治肺水肿、脑水肿，纠 正电解质和酸碱失衡。心电监护，尽早发现、处理心律失常。总之，一旦疑诊或临床诊断为急性有机磷杀虫剂中毒， 按照急性有机磷杀虫剂中毒救治流程合理有序地进行有效 抢救与治疗。（四）特殊症状的处理1 .反跳密切观察病情变化，注意反跳前的各种临床先兆。 当AOPP患者在使用抗胆碱药物治疗症状好转后，再次出现 面色苍白、精神萎靡、皮肤湿冷、胸闷、气短、轻咳、肺部 湿啰音、血压升高、瞳孔缩小、心率缓慢、流涎、肌束震颤 等症状时，应考虑反跳。此时，需使用大量阿托品，直至出
11、现阿托品化，维持给药35天。2 .迟发性猝死严密监护，重在预防。对严重中毒恢复期的患者，应做好心电监护，电解质监测，及时纠正心律失常 和电解质紊乱。一旦发现心跳呼吸骤停，按心肺复苏程序进 行抢救。3 .中间综合征(IMS)加强对本征的认识，主动预防和 对症支持治疗；轻者预防其呼吸麻痹。若已经出现呼吸肌无 力者，及时行气管插管和机械通气。适时评估患者肌力和自 主呼吸恢复情况，尽早脱机。4 .迟发性多发性神经病(OPIDP)的治疗目前尚无针对 本病的特效药物，治疗的关键在于早发现、早诊断。除采用 维生素Bi、维生素Bz治疗外，还可应用神经营养药物如神 经生长因子及神经节甘酯。同时可配合针灸治疗，神
12、经、肌 肉功能锻炼。有机磷杀虫剂毒性大小与其化学结构有关。在其化学结 构通式中，若Y为氧原子，则称为磷酸酯，是胆碱酯酶的直 接抑制剂，在机体内不需经过氧化，即可与胆碱酯酶直接结 合，其反应速率很快，如对氧磷反应速率比对硫磷快1000 倍。在临床上这类化合物急性中毒时，潜伏期就较短。如Y 为硫原子则称为硫代磷酸酯，是胆碱酯酶间接抑制剂，当其 进入机体内后需经脱硫氧化反应，使PS键转变成P0键, 才能抑制胆碱酯酶活性，这种氧化增毒反应在昆虫要比高等 动物强烈和快速得多。因脱硫氧化反应主要是在肝脏微粒体 氧化酶系统的参与下进行，所以凡能影响其氧化酶活性的因 素，均可增强或减弱其氧化增毒反应。（二）毒
13、性分级有机磷农药对温血动物具有毒性，且不同品种的毒性差 异较大。根据大鼠有机磷中毒灌胃模型所得急性半数致死量 （LDso）,将国产有机磷杀虫剂分为剧毒、高毒、中毒、低 毒四大类。常见剧毒类有甲拌磷（3911）、对硫磷（1605）、 内吸磷（1059）等，高度类有氧化乐果、甲基对硫磷、甲胺 磷，中毒类有敌敌畏、乐果等，低毒类有马拉硫磷、辛硫磷 等。（三）毒物的吸收、代谢及排出有机磷农药可经消化道、皮肤、黏膜、呼吸道吸收，进 入机体后经肝脏氧化，大部分毒物经氧化后转变为毒性较低或无毒物质，此过程称为解毒。但少数毒物如对硫磷、乐果、 马拉硫磷等经氧化后毒性大增，但进一步代谢后可失去毒性。 此外有机磷
14、农药在体内的代谢过程还包括水解、结合反应， 最终排出体外。排泄途径主要为肾脏，少量经粪便，呼出气 中也有微量排出。二、病因及发病机制（一）中毒途径有机磷中毒包括经消化道、呼吸道、皮肤黏膜三种途径。 生产和使用过程中中毒以皮肤黏膜多见，其次为呼吸道。生 活中的中毒患者以误服（被农药污染的水源、食物、蔬果等） 及自服经消化道中毒为主要途径。（二）发病机制有机磷杀虫剂进入机体内主要表现对乙酰胆碱酯酶（真 性胆碱酯酶）和丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）具有强力的 抑制作用，有机磷以其磷酰根与酶的活性部分紧密结合，形 成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），从而失去水解乙酰胆碱（ACH） 的能力，造成组织中乙酰胆碱过量
15、蓄积，使中枢神经系统和 胆碱能神经过度兴奋，而后抑制或衰竭，引起一系列症状和 体征。（三）中毒酶的转归中毒酶（磷酰化胆碱酯酶）的转归可以向三个方向转化, 一是整个磷酰残基脱落，CHE自动恢复其水解ACH活性，称为自动活化反应，但该反应速度较慢，红细胞CHE的恢复每 天约为1%,相当于红细胞的更新周期，而血浆中CHE活性恢 复亦需月余；二是磷酰残基的部分基团脱落，CHE失去活性 即“老化”反应；三是当上述两个转化反应尚未发生时，如 果应用CHE重活化剂促进中毒酶的磷酰基脱落而重新恢复为 自由酶，称为重活化反应。前两者是自然转归，后者是采用 人工手段造成的重要转归。因此，及早应用重活化剂使中毒 酶
16、恢复活力是有机磷农药中毒治疗的根本措施。重活化机制 见图。三、临床表现有机磷农药中毒，病史明确者诊断较容易，而非生产性 有机磷农药中毒多因病史不详，症状不典型，往往造成误诊 误治。（一）病史注意询问有无使用、保管、配制、喷洒、包装、装卸有 机磷杀虫剂的病史，或食用被有机磷杀虫剂污染的食物（误 服、自服）等；同时应了解服过何种有机磷杀虫剂、服用量 和时间，服用时是否饮酒、进餐等，并寻找盛用农药的容器。（二）症状有机磷农药中毒引起的症状及严重程度与患者的健康 状况、毒物剂量及侵入途径有关。通常潜伏期短，可通过消 化道、皮肤、呼吸道侵入机体，发病愈早病情愈重。皮肤接触后，多数患者46小时开始出现症状
17、。经呼吸道吸入者 多在3045分钟内发病。而经消化道摄入大量的有机磷农 药者，多在20分钟甚至5分钟左右发病，且临床症状很不 一致，通常以恶心、呕吐等消化道症状明显，但危重患者却 以中枢神经系统抑制症状为主，严重患者甚至死亡。主要临 床表现为毒蕈碱样、烟碱样症状及中枢神经系统症状。此外, 还包括脏器损伤相关表现及有机磷中毒特殊表现：反跳、中 间综合征。1 .毒草碱样症状（muscarinicsymptonis, M样症状）如 下所述。（1）眼：典型表现为瞳孔缩小，严重中毒者可呈针尖 样瞳孔，对光反射消失。但4%6%患者可出现暂时性瞳孔散 大然后缩小的现象，如敌敌畏经皮肤吸收中毒时，患者较晚 出
18、现瞳孔缩小的症状。故瞳孔缩小不宜作为早期诊断的主要 依据。同时，部分患者还可出现眼痛、视力模糊等不适。（2）腺体：腺体分泌增多，如唾液腺、汗腺、鼻黏膜 腺支气管腺等，主要表现为流涎、出汗、流泪、流涕，严重 患者可见口吐白沫，大汗淋漓等。（3）呼吸系统：由于支气管平滑肌痉挛和腺体分泌增 多，引起支气管阻塞、水肿，患者出现不同程度的呼吸困难， 甚至肺水肿，最终可因周围性或中枢性呼吸衰竭而死亡。严 重患者常在病程中发生窒息，也可在急性期症状缓解后，突然发生窒息死亡。(4)消化系统：有机磷农药中毒后，患者胃肠黏膜受 刺激，平滑肌的收缩、蠕动加强，患者出现食欲减退、恶心、 呕吐、腹痛、腹泻大便失禁等症状
19、，其中以呕吐最为常见， 严重者可出现应激性溃疡。2 .烟碱样症状(nicotinicsymptoms, N样症状)中度中 毒早期患者可发生骨骼肌纤维颤动常见于眼睑、颜面肌、舌 肌等部位，随病情进展逐渐发展至全身，如出现牙关紧闭、 颈项强直、全身肌肉抽搐、肌无力，最终因呼吸肌麻痹而死 亡。3 .神经系统症状如下所述。(1)中枢神经系统症状：早期可见头晕、头痛、乏力、 意识模糊、昏迷和抽搐等。晚期患者可发生脑水肿、呼吸抑 制。(2)迟发性多发性神经病(,OPIDP)：少数患者在急 性症状恢复后24周内，出现与胆碱酯酶抑制无关的一种 毒性反应，其可能原因是有机磷杀虫剂抑制神经靶酯酶(NTE) 并使其
20、老化所致。主要表现为进行性四肢麻木、刺痛、对称 性手套、袜套型感觉异常，伴四肢无力。重症患者还可出现 四肢肌肉萎缩，腱反射减弱或消失，足下垂。通常下肢病变 重于上肢。肌电图提示神经电位和运动神经传导速度明显减 慢。4 .心、肝、肾损害和胰腺炎症状如下所述。（1）不同程度的心肌损害：心电图可表现为期前收缩、 传导阻滞、ST-T改变、QT间期延长等，QT间期延长者预后 较无QT延长者差。同时心肌酶可出现不同程度的升高。（2）肝损害：血清转氨酶升高，可伴肝脏增大、黄疸。（3）肾损害：蛋白尿，血尿，重症患者可出现急性肾 功能衰竭。（4）胰腺损害：无痛性急性胰腺炎较常见，不易被察 觉，但实验室检查血清淀
21、粉酶和脂肪酶升高，影像学出现相 应改变。5 .中间综合征（intermediatesyndrome, IMS）常发生 在急性中毒后2496小时内，即急性中毒胆碱能危象控制 后，迟发性神经病变之前，故而得名。急性中毒累及脑神经 37和912支配的肌肉、屈颈肌、四肢近端肌肉及呼吸肌 后，出现不能抬头、上下肢抬举困难、不能睁眼和张口、吞 咽困难、声音嘶哑、复视、咀嚼不能、转颈和耸肩困难、伸 舌困难等。严重时可出现呼吸肌麻痹和呼吸衰竭，后者是IMS 致死的主要原因。神经肌电图检查发现，IMS可能系突触后 神经肌肉接头功能障碍所致。6 .反跳急性中毒后28天，患者症状已经缓解或控制 后，突然再次昏迷，出
22、现肺水肿，最终死亡的现象，称为“反 跳”，经口服中毒和中重度中毒患者易发生反跳，而经皮肤吸收和轻度中毒患者则较少见。反跳发生前多有先兆，如精 神萎靡、面色苍白、皮肤湿冷、胸闷、气短、轻咳、肺部湿 啰音、血压升高、瞳孔缩小、心率缓慢、流涎、肌束震颤等。 重度中毒症状甚至可出现多脏器衰竭。出现反跳的可能原因 是：毒物清除不彻底继续被吸收有关。农药种类如久效 磷、氧乐果等复能剂治疗效果不佳，易发生反跳。阿托品 停用过早或减量过快。复能剂注射速度太快或剂量过大。急性有机磷杀虫剂中毒患者的临床表现分为三度：轻 度中毒：头晕、头痛、恶心、呕吐、多汗、胸闷、视力模糊、 无力等，瞳孔可能缩小。血液胆碱酯酶活性
23、一般在50%70%。 中度中毒：除上述轻度中毒症状外，有肌肉震颤、瞳孔缩 小、轻度呼吸困难、大汗、流涎，腹痛、语言不清、行路蹒 跚、神志模糊、血压升高、血液胆碱酯酶活性一般在30% 50%o重度中毒：除上述症状加重外，瞳孔小如针眼、肌 肉颤动、呼吸极度困难、肺水肿、发给、大小便失禁、昏迷、 呼吸肌麻痹、部分患者出现脑水肿，血液胆碱酯酶活性一般 在30%以下。(三)实验室检查1 .全血胆碱酯酶活力测定红细胞的胆碱酯酶(CHE)为 真性CHE (ACHE),血浆CHE为假性CHE (BCHE),不能水解 ACHo CHE主要来自肝脏，受肝功能影响较大。全血ACHE (总 活性中红细胞占60%80%
24、,血浆占20%40%)和红细胞的ACHE能较好反应神经肌肉组织中的AchE活性。正常人全血 CHE的活力为100%,轻度中毒者70%50%,中度中毒者50% 30%,重度中毒者30%以下。2 .毒物及其代谢物鉴定检查血、尿或胃内容物检测到毒 物或其分解产物，有助于确立诊断。如敌百虫中毒时尿中三 氯乙醇含量增高，对硫磷中毒时尿中可查出分解产物对硝基 酚。四、诊断及鉴别诊断（一）诊断根据有机磷杀虫剂接触史，结合呼出气有蒜味、针尖样 瞳孔、腺体分泌增多、肌纤维颤动以及消化道症状、呼吸困 难、意识障碍等表现一般可作出临床诊断。全血胆碱酯酶活 力的测定为早期诊断，评估中毒严重程度和指导重活化剂的 使用提供依据。血、胃内容物及可疑污染物的有机磷测定或 阿托品诊断性治疗有效（阿托品2111g静脉注射）可帮助进一 步明确诊断。在急诊诊断过程中，急性有机磷杀虫剂中毒的诊断内容 应包括农药名称、中毒途径、程度以及并发症等信息。正确 评估患者中毒程度是临床医师选择治疗方案和评估预后的 重要参考依据。分级临床症状危重症表现胆碱酯酶活力轻度中毒M样为主70%50%