《2023生物医药行业减肥制剂篇：即将诞生“全球药王”+国内市场爆发在即.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023生物医药行业减肥制剂篇：即将诞生“全球药王”+国内市场爆发在即.pdf（56页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、0减肥药制剂篇：有望诞生“全球药王”，国内市场爆发在即证券分析师姓名：陈铁林资格编号：S0120521080001邮箱：证券分析师姓名：刘闯资格编号：S0120522100005邮箱：证券分析师姓名：李霁阳资格编号：S0120523080003邮箱：证券研究报告|行业深度生物医药2023年10月26日 1核心要点及投资建议：肥胖为“万恶之源”，解决“病从口入”。依据中国居民肥胖防治专家共识的统计数据，中国成年人中超重及肥胖人群占比过半，预计国内人群超6亿人。肥胖对个人健康造成严重威胁，和高血压、糖尿病、高血脂等多种慢性疾病呈现显著正相关，为健康的“万恶之源”。随着美国和中国批准多款减重药物，我
2、们认为减肥药市场将迎来爆发，消费属性强，空间大，值得重点关注。GLP-1类药物已成为肥胖首选药物，多适应症拓展势如破竹。GLP-1是一种天然存在于人体的肠促胰岛素，通过中枢神经和胃肠道发挥减肥作用。目前发展已有如下趋势：1）长效化：从2-3次/日的艾塞那肽/贝那鲁肽，延长到1天一次的利司那肽/利拉鲁肽到1周/次的度拉糖肽/司美格鲁肽，大大提高了依从性；2）从单靶点到多靶点：礼来的双靶点替尔泊肽获批上市，信达生物的双靶点玛仕度肽国内三期即将完成，礼来的三靶点Retatrutide刷新减重记录；3）从单药到组合：诺和诺德的CagriSema由司美格鲁肽和卡格列肽固定剂量组合，礼来收购Versani
3、s公司布局Bimagrumab（ActRIIA/B单抗）拟推动减脂肪增肌新亮点；4）从减肥到其他适应症：国际巨头已推动GLP-1类药物其他适应症开发，如NASH、阿尔兹海默、外周心血管疾病、慢性肾病、心衰和睡眠呼吸暂停综合征等，根据23年5月Aging Cell上发表的文章表示GLP-1类药物可延长寿命，多适应症拓展势如破竹；5）口服VS注射，小分子VS多肽：口服便捷性高于注射，诺和诺德司美口服已获批上市，多个口服小分子GLP-1药物在临床，安全性为核心考虑因素。GLP1减重药物市场暴发，空间千亿美元量级，助力礼来及诺和诺德成为全球市值前三大药企。美国资本市场高度认可GLP-1，诺和诺德司美格
4、鲁肽和礼来替尔泊肽爆发式增长，预计全年分别超200亿美元和40亿美元，在销量超预期和临床数据超预期的催化下，助力礼来5000亿美元市值，诺和诺德4000亿美元市值，成为全球市值前三大药企。国内市场即将爆发，多个产品已上市/临床后期：我们根据产品类型及研发进度，同时考虑销售能力，建议如下：1）GLP-1减重新药，且管线较全的标的：美股重点-礼来、诺和诺德等；国内重点：信达生物、华东医药、石药集团（新诺威）、恒瑞医药、博瑞医药、众生药业等；2）司美26年到期，关注进度快的企业：丽珠集团、联邦制药、四环医药和智飞生物等。eUaXmU9YvZxOqOnOaQaObRoMoOnPpMeRqRoOfQmO
5、tN7NmNoQvPsOoQwMsRuN2请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。0102030405肥胖乃“万恶之源”，彻底解决“病从口入”GLP-1已成明星靶点，多肽不断演进升级有望成为“全球药王”，万亿双雄不断新高国内研发百花齐放，产品即将上市爆发目 录CONTENTS投资建议及重点公司 3请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01肥胖乃“万恶之源”，彻底解决“病从口入”4请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。肥胖乃身体健康的“万恶之源”。肥胖既是独立疾病，又是心脑血管疾病、多种癌症（如子宫内膜癌症、乳腺癌等）、型糖尿病，高血压等多种慢性病的重要诱因，被世界卫生组织列为导致疾病负担的
6、六大危险因素之一，目前肥胖已成为公共卫生焦点问题。BMI指数是诊断是否肥胖的通用标准。肥胖的诊断标准包括腰围（WC）、腰臀比（WHR）、腰围身高比（WHtR）、体质指数（BMI）等，其中BMI是国际上测量与诊断超重和肥胖使用最广泛的指标，当BMI超过一定值时，则可被定义为超重或肥胖。国内肥胖与很多慢病显著正相关，已造成严重负担。根据肥胖的流行病学现状及相关并发症的综述的数据，在过去的20年间，中国超重率、肥胖率，以及相关慢性病的患病率迅速攀升。一项针对中国上海地区18739名 成年人调查研究显示，高血压、高血糖、高血脂、高尿酸血症等常见慢性病与BMI指数呈现显著正相关性。其中高血压在肥胖人群检
7、出率约为正常人6倍；高血糖在肥胖患者检出率约为正常人5倍。中国WHO 过轻BMI18.5BMI18.5 正常18.5BMI24.018.5BMI25.0 超重24.0BMI28.025.0BMI30.0 肥胖BMI28BMI30中国及WHO对肥胖的定义BMI评分量表肥胖乃“万恶之源”，与多种慢病发生显著正相关资料来源：WHO，中华医学会糖尿病学分会，体重（kg）/身高的平方（m2）公式计算所得，德邦研究所 注：图中浅灰、深灰色填充分别代表超重及肥胖BMI24（正常）24-28（超重）28（肥胖）高血压4.7%14.5%28.3%高血糖3.5%8.8%17.1%高胆固醇28.1%34.6%35.
8、3%高甘油三酯13.0%38.0%54.9%高LDL-L15.6%23.3%24.6%高尿酸23.2%56.2%73.5%不同BMI人群的常见慢性病指标异常检出率资料来源：薛建华等上海18739名职业人员不同类型肥胖特征及其与慢性病指标的关系，德邦研究所肥胖和很多慢性病显著正相关，BMI为通用诊断标准 5请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。中国成年及青少年居民超重及肥胖患病率逐年上升。当前，肥胖已经成为危害中国居民健康的严重公共卫生问题。随着社会经济的快速发展，居民生活方式和膳食结构发生了显著变化，中国居民超重及肥胖的患病率呈现明显上升趋势。依据中国居民肥胖防治专家共识的统计数据，自199
9、0年以来，中国成年人中超重及肥胖的患病率平均每年增长1%。从1992年16.4%和3.6%（合计20.0%）增长到2018年的34.3%和16.4%（合计50.7%）；依据2020年的全国调查报告，2020年，在617岁的儿童青少年以及6岁以下的学龄前儿童中，超重/肥胖率分别达20%和10%。，至2030年，中国成人（18岁）超重/肥胖合并患病率将达到65.3%，在学龄儿童及青少年（717岁）中将达到31.8%，在学龄前儿童（6岁）中将达15.6%。简单以2020年成年人（16-60岁）人群近9亿，65%比例测算，成人超重及肥胖人群近5.8亿人。0%1%2%3%4%5%0%10%20%30%4
10、0%50%60%70%1992200420182030E肥胖、超重人数占比（%）CAGR中国成年居民超重及肥胖人数占比（%）及复合年均增长率（%）国内超重及肥胖人群占比过半，带来严重社会负担资料来源：中国居民肥胖防治专家共识，德邦研究所国内成人超重及肥胖近6亿，青少年超重及肥胖约5000万人 6请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。02GLP-1已成明星靶点，多肽不断演进升级 7请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。产品奥利司他芬特明-托吡酯纳曲酮-安非他酮利拉鲁肽司美格鲁肽商品名XenicalQsymiaContraveSaxendaWegovy公司罗氏Vivus武田制药诺和诺德诺和诺德
11、FDA获批19992012201420142021适用人群成人及12岁以上青少年成人及12岁以上青少年成人成人成人及12岁以上青少年用法用量120mg，3次/日7.5毫克芬特明/46毫克托吡酯，1次/日8毫克纳曲酮/90毫克安非他酮，2次/日3.0mg，1次/日2.4mg，1次/周给药方式口服口服口服皮下注射皮下注射减重中国进度2003年获批申报临床未获批临床III期临床申报上市来源lancetNCT00554216NCT00532779NCT01272219NCT03548935基线BMI 28-47BMI 35BMI 36.2 4.5（纳曲酮-安非他酮）；36.1 4.3（安慰剂）BMI
12、38.36.4（利拉鲁肽组）；38.36.3（安慰剂组）BMI 37.86.7（司美格鲁肽组）；38.06.5（安慰剂组）方案奥利司他vs安慰剂高剂量vs低剂量vs安慰剂纳曲酮-安非他酮 vs安慰剂利拉鲁肽vs安慰剂司美格鲁肽vs安慰剂减重效果52周:-10.2%vs-6.1%56周结果：-10.92%vs-5.1%vs-1.55%56周-6.2%vs-2.1%56周：-8.0%vs-2.6%68周：-14.9%vs-2.4%安全性AE发生率：84.54%vs 80%vs 72.9%;SAE发生率：2.54%vs 2.5%vs2.73%AE发生率：85.9%vs 75.2%;SAE发生率：3.
13、8%vs 2.3%AE发生率：80.3%vs 63.3%;SAE发生率：6.2%vs 5.0%AE发生率：89.7%vs 86.4%SAE发生率：9.8%vs 6.4%副反应油斑：26.6%vs 1.3%便急：22.1%vs 6.7%脂性/油性便：20.0%vs 2.9%排便失禁：7.7%vs 0.9%便秘发生率：14%vs7.9%vs6.8%上呼吸道感染：12.3%vs15.8%vs10.9%失眠：7.83%vs 5%vs 4.87%便秘发生率：19.1%vs 7.1%上呼吸道感染：11.2%vs 8.7%腹泻发生率：5.5%vs 3.7%便秘发生率：40.2%vs 14.7%上呼吸道感染：
14、8.6%vs 9.8%腹泻发生率：20.9%vs9.3%便秘发生率：23.4%vs 9.5%上呼吸道感染：8.7%vs 12.2%腹泻发生率：31.5%vs 15.9%心血管影响该药物可增加心率，未知本药对心率的影响是否会增高患者心脏病或中风发作的风险。因此，最近（过去六个月内）或不稳定型心脏病、中风患者不推荐使用 Qsymia临床试验中，纳曲酮/安非他酮与静息心率和平均血压升高有关与安慰剂组相比，利拉鲁肽在心脏代谢危险因素方面有更大的改善，包括：腰围：-8.2%vs-3.9%空腹血糖：-7.1%vs+0.1%收缩压：-4.2%vs-1.5%舒张压：-2.6%vs-1.9%与安慰剂组相比，司美
15、格鲁肽在心脏代谢危险因素方面有更大的改善，包括：腰围：-13.54%vs-4.13%空腹血糖：-8.35%vs-0.48%收缩压：-6.16%vs-1.06%舒张压：-2.83%vs-0.42%资料来源：Wilding JPH,et alOnce-Weekly Semaglutidein Adults with Overweight or Obesity，Xavier Pi-Sunyer,et alARandomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management，Caroline M ApovianArando
16、mized,phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors(COR-II)，NIH，Clincaltrials，各药品说明书，医药魔方Nextpharma，德邦研究所2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药表：常见GLP-1药物减重适应症疗效对比GLP1类药物（利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽）均显著优于传统减肥药 8请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。020406080100120140160180I期临床I/II期临床II期临床II/
17、III期临床III期临床 GLP-1受体激动剂安全有效，已成为减肥药物临床研究的核心靶点。根据利拉鲁肽Saxenda和司美格鲁肽Wegovy针对无糖尿病肥胖人群的III期临床试验，GLP-1受体激动剂显示出良好的减重效果，两种药物分别减轻患者体重5.4%和12.5%。GLP-1受体激动剂的绝大多数不良反应为胃肠道反应（如恶心、便秘等），通常程度轻微，且多发生于用药初期，随着身体的逐渐适应多数可以自行缓解。因此，针对GLP-1受体（GLP-1R）为靶点的药物开发已成为减肥药临床研究的明星，根据医药魔方的统计数据，世界范围内共有162项临床试验涉及该靶点，占所有临床试验靶点的32.7%。全球减肥药
18、物临床试验靶点分析资料来源：医药魔方，德邦研究所GLP-1为当前减肥药临床研究明星靶点！2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药 9请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。133346330123456720162017201820192020202120222023数量图：国内GLP-1靶点药物历年BD项目（涉及国内药企）数量资料来源：医药魔方，insight等，德邦研究所时间转让方受让方药品交易类型总金额2023-06-13鸿运华宁中国生物制药GMA106许可5700万美元2023-03-09质肽生物爱美客司美格鲁肤注射液许可;合作-2023-02-22Sco
19、hia Pharma华东医药SCO-094许可;合作2800万美元2022-12-06通化东宝科兴制药利拉鲁肽(通化东宝)合作;许可-2022-06-23华东医药Julphar利鲁平（利拉鲁肽）合作;许可-2022-04-25安源医药正大天晴重组人FGF21-Fc融合蛋白(安源医药);重组人FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白(安源医药)合作;许可 3.42亿元人民币 截至2023年7月，GLP-1/GLP-1R激动剂BD频出，2023年以来已有 3 项交易。2023年6月13日，中国生物制药宣布，已与鸿运华宁达成合作协议，共同开发双靶点减重创新药GMA106。根据协议，鸿运华宁将从交易中获得
20、最高5700万美元的首付款与里程碑付款等，而中国生物制药则将得到GMA106在大中华区的独家开发和商业化权益，至此今年内国内GLP-1类新药交易已有3起，掀起新的BD热潮。减重赛道玩家接连入局，GLP-1/GLP-1R激动剂未来BD值得期待。2023年上半年礼来接连开启多项大样本减重III期研究，彰显在布局减肥赛道的决心。随着国内外药企纷纷涉足GLP-1减肥赛道，GLP-1类药物交易机会有望增加，未来BD值得期待。表：2022-2023年GLP-1类药物授权交易概况GLP-1授权交易热度持续提升，国内外企业纷纷入局2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药 10请务
21、必阅读正文之后的信息披露及法律声明。GLP-1是一种天然存在于人体的肠促胰岛素。肠促胰岛素（incretin）是一组促进血糖水平下降的代谢激素，在进食后释放，并通过血糖依赖机制增加胰岛细胞释放的胰岛素的分泌。肠促胰岛素家族主要有胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1通过激动广泛分布的GLP-1受体发挥减肥作用，但极易降解。天然GLP-1主要由肠道L细胞所产生，通过激活广泛分布于全身各器官的GLP1受体，可以增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，并通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖，减肥等作用。然而天然的GLP-1十分不稳定，
22、其生物半衰期仅有不足2分钟，在体内极易被DPP-4（二肽基肽酶-4）降解而失去活性，降糖/减肥药主要基于其天然结构做修饰改性延长半衰期。GLP1类药物基于天然结构修饰，有广泛药理机制，减肥核心作用于中枢神经和胃肠道，解决“病从口入”！GLP-1具有广泛的全身性作用资料来源：Filip K KnopGLP-1 receptor agonists:The cardiovascular benefits beyond glucose control，德邦研究所2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药 11 滴定方案：司美格鲁肽：初始剂量0.25mg，维持剂量2.4mg，
23、5种剂量(注射笔)-16周剂量滴定 替尔泊肽：初始剂量2.5mg，维持剂量15mg，6种剂量(注射笔)-20周剂量滴定 玛仕度肽：初始剂量 2mg/3mg，维持剂量6mg/9mg，3 种剂量(注射笔)-8周剂量滴定GLP1类药物常见不良反应为轻症胃肠道反应，停药后出现反弹现象图：司美格鲁肽戒断试验结果2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药资料来源：胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导及药物服务路径(2023版)，Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight L
24、oss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity The STEP 4 Randomized Clinical Trial，信达生物官网，德邦研究所不良反应发生率描述应对措施和注意事项一般胃肠道反应十分常见(1/10)恶心、呕吐、消化不良、腹泻等多为轻症,多见于用药起始或增加剂量阶段,持续数周不超过8周)。建议可从小剂量开始应用,缓慢增加剂量;长期应用此类药物治疗时,若在所需的剂量时仍存在副作用,可减至耐受的剂量。不推荐用药干预,必要时可加用缓解症状的药物对症治疗。饮食上推荐易消化的食物,少吃硬、辣等食物注射部位反应常见(1/1001/1
25、0)表现为红斑、皮疹多为轻度反应,可持续1周左右。建议每次注射时,选择不同的注射部位心率升高常见或偶见（1/10001/10)LEADER研究结果显示,利拉鲁肽可使心率升高3次/min;REWIND研究结果显示,度拉糖肽可使心率升高1.87次/min;SUSTAIN6研究结果显示,司美格鲁肽可使心率升高2.02.5次/min若心率增加明显,可适当使用调节心率类药物（如受体阻滞剂等)对症治疗低血糖十分常见或常见(1/100)单药使用低血糖风险低,与其他降糖药物联用则风险增加减少原有降糖药物的剂量,并可备用硬糖胆囊疾病偶见（1/10001/100)胆石症或胆囊炎注意饮食,若有明显症状需停用药物并及
26、时就诊急性胰腺炎偶见或十分罕见（1/100001/100)高甘油三酯血症患者发生此不良反应风险增加慢性胰腺炎患者应慎用,若使用过程中诊断有胰腺炎应停用此类药物甲状腺疾病-表现为啮齿类动物MTC,暂未发现人类发生此不良反应MTC既往史或家族史患者禁用免疫原性-使用后部分患者会出现抗体,可能会影响降糖效果必要时可换用其他GLP-1RA类药物。不建议常规监测抗体水平过敏反应和速发过敏反应罕见或十分罕见（1/100001/1000)包括荨麻疹皮疹、瘙痒症、呼吸困难、水肿、低血压、心悸、血管性水肿出现相应症状应立即停药,同时立即进行抗过敏治疗图：GLP-1类药物不良反应及其应对措施和注意事项 不良反应：
27、GLP-1RA类药物对胃肠道的影响较大，胃肠道相关的不良反应很常见，但大多数为轻症，随时间推移可逐渐缓解，患者可以耐受。Kendall DM等人研究发现GLP-1RA类药物可能增加胰腺炎发生风险，但因果关系尚未明确，属于罕见不良反应。根据LEADER研究报道，与安慰剂组相比，利拉鲁组患者的胆囊疾病风险增加，但多数为轻度或中度，若与其他降糖药物(如磺疏腺类药物或胰岛素)合用，可能会增加低血糖的风险，若采用皮下注射，可能会导致注射部位出现皮疹和红斑。停药反弹：在司美格鲁肽的STEP 4戒断试验中，其中接受司美格鲁肽20周的参与者，停药后第48周反弹了三分之二，尽管他们接受了 持续的生活方式干预。图
28、：部分GLP-1类药物滴定方案 12请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。已上市GLP-1受体激动剂结构资料来源：Minzhi YuBattle of GLP-1 delivery technologies，德邦研究所；注：索马鲁肽即司美格鲁肽2.2 GLP-1药物趋势1：长效化提高药物半衰期是GLP-1受体激动剂的重要开发策略 多种改造策略使GLP-1受体激动剂的作用时间大大延长。由于天然结构的GLP-1半衰期极短，需频繁给药，造成使用上的不便，因此多种针对延长半衰期的改造策略被开发出来，包括关键位点氨基酸置换修饰、连接脂肪酸侧链、抗体偶联、白蛋白修饰等。三个案例：贝那鲁肽：与天然GLP-
29、1完全同源，易降解，效果短暂，需一天三次。利拉鲁肽：氨基酸取代+脂肪酸侧链修饰，可一天一次。将GLP-1的27位赖氨酸（Lys）残基用精氨酸（Arg）取代，并在肽链上修饰了十六碳脂肪酸侧链（C16），不易被DPP-4降解。司美格鲁肽（索马鲁肽）：非天然氨基酸替换+延长侧链，可一周一次。将利拉鲁肽第8位的丙氨酸残基（Ala）被稀有氨基酸-氨基丁酸（Aib）取代，可以抵抗DPP-4酶的切割；将利拉鲁肽的十六碳脂肪酸侧链（C16）替换成具有一个游离羧基的十八碳脂肪二酸侧链（C18），可提高对GLP-1受体的亲和力和血浆蛋白结合力，极大延长了药物半衰期。13请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。资料
30、来源：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识J,曾英彤,王妍,张宏亮，德邦研究所 已上市GLP-1类药物可分为短效、长效及超长效。国内目前批准上市的此类药物包括短效GLP-1类药物如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽，长效GLP-1类药物如利拉鲁肽，超长效(周制剂)GLP-1类药物如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。如若从分子结构的角度分类，GLP-1RA可分为exendin-4(动物源性GLP-1)及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两大类。不同GLP-1类药物在药物结构、药代动力学特征上却存在较大差别，因此也带来不同的临床获益。图：国内已上市GL
31、P-1类药物药代动力学数据比对2.2 GLP-1药物趋势1：长效化长效化带来不同药物动力学特征和临床获益药品名称分类分子结构与人GLP-1同源性/%半衰期给药频次起始剂量常规剂量给药途径主要消除途径艾塞那肽短效外分泌素-4532.4小时每日2次5微克出价5 g或10 g 出价皮下注射肾脏/蛋白质分解代谢贝那鲁肽短效重组人GLP-110011 分每日3次0.1毫克TID0.1 毫克或0.2 毫克 TID皮下注射肾脏利司那肽短效改良的exendin-4503小时每日1次10微克质量d20微克质量d皮下注射肾脏/蛋白质分解代谢利拉鲁肽长效改良的人GLP-19713小时每日1次0.6毫克量子点1.2
32、毫克或1.8 毫克 qd皮下注射尿液和粪便/蛋白质分解代谢司美格鲁肽（注射）超长效改良的人GLP-1947天每周1次0.25毫克质量0.5 毫克或 1 毫克 qw皮下注射尿液和粪便/蛋白质分解代谢度拉糖肽超长效改良的人GLP-1904.7天每周1次0.75毫克质量0.75 mg或1.5 mg qw皮下注射蛋白质分解代谢艾塞那肽微球超长效外分泌素-4532.4 h（缓释制剂）每周1次2毫克质量2毫克质量皮下注射肾脏/蛋白质分解代谢聚乙二醇洛塞那肽超长效化学合成GLP-1144155 小时每周1次0.1毫克质量0.1 毫克或0.2 毫克 qw皮下注射肾脏 14请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明
33、。资料来源：AMGEN官网材料，2022AHA，insight官网，药融云，华人抗体公众号，德邦研究所 AMG133为一款GIPR抗体融合GLP-1的大分子：其作用机制与礼来GLP-1R/GIPR双靶点激动剂不同，AMG133激活GLP-1R但抑制GIPR。功能基因组学数据表明，GIPR表达下调与BMI下降相关，因此抑制GIPR可能是一种治疗肥胖的有效策略。此外AMG133分子的血浆半衰期为14-25天，可以支持一月一次给药。疗效优异安全性好：2022年11月7日，安进在AHA会议上报告了AMG133最新数据，每四周给药一次，经过3次12周的治疗，低剂量组体重降低7.2%，高剂量组体重降低14
34、.5%。没有观察到明显的副作用，大部分副作用为轻度、暂时性的。强势进军中国：2023年9月6日，安进AMG133在国内申报临床，用于治疗超重或肥胖。2.2 GLP-1药物趋势1：长效化案例：安进-AMG133取得突破，每月一针优势明显图：AMG133作用制剂图：AMG133减重疗效 15请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。FGF21;GLP-1,6GLP-1R,217GLP-1R;GCGR,GLP-1R;GCGR;GIPR,8GLP-1R;GIPR,35GLP-1R;GLP-2R,2GLP-1R;NPY2R,2insulin;GLP-1R,11其他双/多靶,29FGF21;GLP-1GLP
35、-1RGLP-1R;GCGRGLP-1R;GCGR;GIPRGLP-1R;GIPRGLP-1R;GLP-2RGLP-1R;NPY2Rinsulin;GLP-1R其他双/多靶 双/多靶开始成为研发新趋势，国际巨头均有布局。随着GLP-1激动剂司美格鲁肽在肥胖适应症的市场火热，和礼来的明星药物双靶点替尔泊肽惊艳数据，新一代的双靶点/多靶点抑制剂也已蓄势待发。根据医药魔方数据显示共有340个GLP-1类药物，123个双/多靶药物，GLP-1R/GIPR及GLP-1R/GCGR双靶药物在研数量最多,双/多靶开始成为研发新趋势。目前礼来，诺和诺德，阿斯利康，默克等多个巨头均有布局。资料来源：医药魔方，德
36、邦研究所图：全球GLP-1类药物靶点分布（截至2023.09.23）2.3 GLP-1药物趋势2：从单靶点到多靶点双靶、多靶成研发热门，国际巨头纷纷布局药品名称药品名称靶点靶点研发机构研发机构全球阶段全球阶段中国阶段中国阶段替尔泊肽GLP-1R;GIPREli Lilly批准上市申请上市玛仕度肽OXM;GLP-1R;GCGR信达生物;Eli LillyIII期临床III期临床retatrutideGLP-1R;GCGR;GIPREli LillyIII期临床III期临床cotadutideOXM;GLP-1R;GCGRAstraZenecaII/III期临床II/III期临床maridebar
37、t cafraglutideGLP-1R;GIPRAmgenII期临床申报临床RG7697GLP-1R;GIPRNovo Nordisk;Marcadia Biotech(Roche)II期临床临床前pemvidutideGLP-1R;GCGRAltimmuneII期临床临床前pegapamodutideOXM;GLP-1R;GCGRTransition Therapeutics(OpkoHealth);领康医药;Eli LillyII期临床临床前NN9389GLP-1R;GIPNovo NordiskII期临床临床前MK-8521GLP-1R;GCGRMerck&Co.II期临床临床前MED
38、I4166GLP-1;PCSK9AstraZenecaII期临床临床前MAR701GLP-1R;GIPRMarcadia Biotech(Roche)II期临床临床前efocipegtrutideGLP-1;GLP-1R;GIP;glucagon;GCGR;GIPRHanmi PharmaceuticalsII期临床临床前dapiglutideGLP-1R;GLP-2RZealand PharmaII期临床临床前CT-868GLP-1R;GIPRCarmot TherapeuticsII期临床临床前bamadutideGLP-1R;GCGRSanofiII期临床临床前efinopegdutid
39、eOXM;GLP-1R;GCGRHanmi Pharmaceuticals;Merck&Co.;Johnson&JohnsonII期临床I期临床survodutideGLP-1R;GCGRBoehringer Ingelheim;Zealand PharmaII期临床II期临床HS-20094GLP-1R;GIPR豪森药业II期临床II期临床HRS9531GLP-1R;GIPR恒瑞医药II期临床II期临床HR17031insulin;GLP-1R恒瑞医药II期临床II期临床HEC88473FGF21;GLP-1东阳光药II期临床II期临床BGM0504GLP-1R;GIPR博瑞医药II期临床I
40、I期临床图：全球GLP-1类双多靶药物（II期以上不含复方）（截至2023.09.23）16请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。将GIPR激动剂与GLP-1R激动剂联用治疗肥胖是一种很有前途的策略。根据Laurie L.BaggioGlucagon-like peptide-1 receptor co-agonists for treating metabolic disease，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种42个氨基酸的肽，由主要位于小肠近端的肠K细胞产生并释放。与GLP-1类似，GIP在营养摄入后分泌，通过激活胰腺细胞中的同源GIP受体（GIPR），增强餐后胰岛素分泌。临床
41、前研究表明，下丘脑中GIPR+神经元的中枢遗传激活可以减少食物摄入并促进体重减轻。GIP和GLP-1发挥作用的机制具有高度的协同性。OXM可同时激活GLP-1R和GCGR，减肥潜力优于单纯的GLP-1R激动剂。根据Alessandro PocaiAction and therapeutic potential of oxyntomodulin，胃泌酸调节素（OXM）是一种肽类激素，在餐后状态下从肠道释放，激活胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR），可产生减少食物摄入，增加能量消耗的作用。虽然激活GCGR会增加葡萄糖的生成，从而产生高血糖的风险，但同时激活GLP-1R
42、很好的抵消这种影响，使GCGR和GLP1R双受体激动剂成为治疗糖尿病和肥胖的有前途的新疗法，其减肥和降血糖的潜力优于GLP1R激动剂。资料来源：Yutaka SeinoGIP and GLP-1,the two incretin hormones:Similarities and differences，Alessandro PocaiAction and therapeutic potential of oxyntomodulin，德邦研究所2.3 GLP-1药物趋势2：从单靶点到多靶点GIPR、GCCR等靶点常与GLP1联用 17请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。依据分子整合策略设计
43、，为GIPR/GLP-1R双靶点激动剂。GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）是两种天然的肠促胰素，已被证明可以减少食物摄入、调节代谢，有利于减轻体重和降低血糖。Trizepatide在肥胖人群中效果显著。2022年4月，礼来公布了Tirzepatide治疗不伴有糖尿病的肥胖患者的III期SURMOUNT-1临床数据：2539名BMI30或BMI27且至少患有一种与体重相关的并发症（不包括糖尿病）的志愿者在经过72周，每周一次给药的治疗后，使用5/10/15mg的受试者体重较安慰剂组分别下降了16%/21.4%/22.5%，在中高剂量组（10/15mg）中，过半受
44、试者体重减轻20%。此外其他终点：体脂率：tirzepatide 组总脂肪量与总瘦肉量之比从基线的 0.93 下降到第 72 周的 0.70，而安慰剂组为 0.95 至 0.88；腰围:所有治疗组的腰围都减少了，10/15mg 剂量分别减少了19.4厘米（7.6英寸）和19.9厘米（7.8 英寸）。礼来礼来Trizepatide由由GIP和和GLP-1整合而来整合而来资料来源：Wang LDesigning a Dual GLP-1R/GIPR Agonist from Tirzepatide:Comparing Residues Between Tirzepatide,GLP-1,and G
45、IP，德邦研究所2.3 GLP-1药物趋势2：从单靶点到多靶点案例：礼来-替尔泊肽Trizepatide：GIPR/GLP-1R双靶点激动剂资料来源：礼来官网，德邦研究所72周不同剂量周不同剂量Trizepatide体重减轻比例（体重减轻比例（%）Trizepatide不同减重比例人数占比（不同减重比例人数占比（%）18请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。Mazdutide（IBI362）：GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，国产进度最快。2019年8月，信达与礼来签订授权许可协议书，信达获得IBI362在中国的开发及潜在商业化权益。mazdutide的作用被认为是通过GLP-1R和GCG
46、R的结合和激活介导的，与OXM具有相似作用机制，因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减轻体重。除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，mazdutide还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应 Mazdutide II期临床试验低剂量队列显示出显著的减重效果。2022年6月，信达生物披露了Mazdutide在中国肥胖受试者中的II期临床研究中低剂量队列（3.0mg、4.5mg和6.0mg）受试者的结果，在为期24周的临床研究中，248例受试者接受3.0mg、4.5mg、6.0mg的Mazdutide或安慰剂，每周一次皮下注射给药。24周后，3.
47、0mg、4.5mg、6.0mg组受试者相比于安慰剂组，体重分别下降8.3%、11.6%、12.6%。同时，mazdutide还可明显降低体重指数、腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量等。研究达到了主要临床终点和所有的关键次要临床终点。公司于2022年10月开始积极推进mazdutide III期临床研究的开展，已完成入组，预计有望23年底或24年初在国内申报上市。0%2%4%6%8%10%12%14%3.0mg4.5mg6.0mg安慰剂体重减轻比例（%）0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%5%10%3.0mg4.5mg6.0mg安慰剂MazdutideII期临床
48、试验不同剂量体重减轻比例（%）MazdutideII期临床试验不同减重比例人数占比（%）资料来源：信达生物公众号，德邦研究所2.3 GLP-1药物趋势2：从单靶点到多靶点案例：信达生物-玛仕度肽Mazdutide：GLP-1R/GCGR双靶点激动剂 19请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。礼来-替尔泊肽Trizepatide：高剂量组（15mg）连续使用72周后，体重减轻比例超过安慰剂组17.8%（实验组减安慰剂组），而GLP-1R单靶点激动剂司美格鲁肽（2.4mg）在连续使用68周后，体重减轻比例超过安慰剂组12.5%；信达-玛仕度肽Mazdutide：3mg vs 4.5mg vs 6
49、mg连续使用24周后与安慰剂组相比,三个剂量组体重百分比变化分别为 8.26%、11.60%、12.62%，已超过司美格鲁肽68周的注射效果。各单、双靶点激动剂临床试验体重相对于安慰剂减轻比例（%）17.8%16.4%11.9%12.5%12.6%11.6%8.3%5.8%5.5%4.2%5.4%0%4%8%12%16%20%资料来源：John P.H.WildingOnce-WeeklySemaglutide in Adults with Overweight，AniaM.Jastreboff TirzepatideOnce Weekly for the Treatment of Obesi
50、ty，Xavier Pi-SunyerARandomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management，Linong JiIBI362(LY3305677),a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist,in Chinese adults with overweight or obesity:A randomised,placebo-controlled,multiple ascending dose phase 1b study信达生物公众号，德