《个体化用药遗传咨询指南(T-CNPHARS 0001—2023).pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《个体化用药遗传咨询指南(T-CNPHARS 0001—2023).pdf（23页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、 ICS 11.120 CCS CNPHARS C10 中国药理学会团体标准 T/CNPHARS 00012023 个体化用药遗传咨询指南 Guidelines for the genetic counselling of personalized medicine 2023-10-28 发布 2023-11-01 实施 中国药理学会 发 布 T/CNPHARS 00012023 I 目次 前言.III 引言.IV 1 范围.1 2 规范性引用文件.1 3 术语和定义.1 4 符号.1 5 药物反应相关基因.1 定义.1 检测技术.1 基因类别.2 证据等级.2 基因等级.3 功能分类.3 6
2、 个体化用药遗传咨询.3 个体化用药遗传咨询关系图.3 个体化用药遗传咨询目的.4 PGx 检测前咨询.4 PGx 检测后咨询.5 7 个体化用药遗传咨询常用数据库.7 附录 A（资料性）国际权威机构和药物相关基因数据库关于药物反应相关基因的等级分类.8 附录 B（规范性）常见药物疗效相关基因的个体化用药信息.9 附录 C（规范性）常见药物不良反应相关基因的个体化用药信息.13 附录 D（资料性）药物反应相关基因数据库信息.15 参考文献.16 T/CNPHARS 00012023 II T/CNPHARS 00012023 III 前言 本文件按照GB/T 1.12020标准化工作导则 第1
3、部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由中国药理学会药物基因组学专业委员会提出。本文件由中国药理学会归口。本文件起草单位：上海交通大学Bio-X研究院、复旦大学生物医学研究院、中南大学湘雅医院、复旦大学附属中山医院、中山大学孙逸仙纪念医院、复旦大学药学院、西北大学国家微检测工程技术研究中心、上海中医药大学交叉科学研究院、北京大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中山大学药学院、上海交通大学附属第六人民医院、复旦大学生命科学学院、上海市临床检验中心、复旦大学附属华山医院、武汉大学附属同仁医院、上海市精神卫生中心、四川大学华西医
4、院、北京大学第六医院、广东省人民医院。本文件主要起草人：秦胜营、邢清和、贺林、周宏灏、葛均波、宋尔卫、蔡卫民、陈超、陈红专、崔一民、黄国英、黄民、李华、刘丽梅、石乐明、王华梁、王会娟、王坚、吴金虎、伍俊妍、徐一峰、许恒、岳伟华、张伟、钟诗龙。T/CNPHARS 00012023 IV 引言 随着药物基因组学的快速发展和个体化用药基因检测的推广应用，个体化用药相关遗传咨询工作在日常诊疗中的重要性日益突出，也是临床药师参与合理用药的一个重要抓手。然而，目前国内尚缺少适用于个体化用药遗传咨询的统一规范和指南，这显著影响了药物反应相关基因检测结果的准确解读及其对临床个体化用药的有效指导。因此，迫切需要
5、建立个体化用药遗传咨询相关指南，用于促进和规范药物反应相关基因检测在临床实践中的应用，提高临床诊疗的安全性、有效性、经济性以及依从性。本文件拟通过对现有药物基因组学研究证据进行归纳和整理，建立药物反应相关基因变异分类系统，定义药物反应相关基因变异等级划分标准和评价体系，最终制定具有规范性、综合性和针对性的个体化用药遗传咨询指南，以期促进和规范药物反应相关基因检测在临床实践中的应用。本文件的制定参考依据为已获得重复验证的药物基因组学（Pharmacogenomics，PGx）研究成果，有些新发现的个体化用药相关遗传标记因证据尚不够充分而没有被写入。本文件所涉及的绝大部分遗传位点属于对药物反应有重
6、要影响的关键基因，其他遗传位点和非遗传因素也可能对药物反应有一定影响，因此PGx注释的含义为预测的发生概率或推荐的剂量范围，且本文件所阐述的是个体化用药的一般原则，因此，相关专业人员应基于专业和患者具体情况参考使用本文件。T/CNPHARS 00012023 1 个体化用药遗传咨询指南 重要提示：遵循本文件可提高治疗成功的概率，但不能确保满意的医疗结局。1 范围 本文件提供了药物反应相关基因、常用数据库和个体化用药遗传咨询的内容和要求。本文件适用于指导个体化用药的遗传咨询工作。2 规范性引用文件 本文件没有规范性引用文件。3 术语和定义 本文件没有需要界定的术语和定义。4 符号 下列符号适用于
7、本文件。PGx：药物基因组学。PCR：聚合酶链式反应。5 药物反应相关基因 定义 药物进入机体后，经过药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等的共同作用，实现药物代谢动力学和药效动力学过程。代谢酶、转运体和靶点蛋白等是影响药效的重要因素，它们的编码基因被称为药物反应相关基因。检测技术 5.2.1 基因检测是对血液及其他体液、组织或细胞等来源的遗传物质进行检测的过程，一般需经过核酸提取、基因扩增等步骤，通过特定设备对受试者的核酸分子信息进行检测，获取相关基因的类型、状态及功能。5.2.2 常用的药物反应相关基因检测技术包括：一代测序技术（桑格-库森法）；二代测序技术；实时荧光 PCR 技术；等位基
8、因特异性 PCR；基因芯片技术；荧光原位杂交技术；焦磷酸测序技术；核酸质谱技术；数字 PCR。5.2.3 常用检测技术的特点和应用范围见表 1。T/CNPHARS 00012023 2 表1 序号 检测技术 优点 局限性 1 一代测序 重复性和准确性好，读长较长 灵敏度较低，通量低，操作较复杂，不适用活检或细胞学样本 2 二代测序 通量高，适用多水平多基因复杂检测 灵敏度一般，操作较复杂 3 实时荧光PCR 特异性好，灵敏度高，操作简单 通量一般 4 等位基因 特异性PCR 灵敏度高，操作简便，成本较低 通量较低，假阳性率较高 5 基因芯片 通量高，适用定制检测项目 操作较复杂 6 荧光原位杂
9、交 特异性好，灵敏度高，适用大片段变异检测 通量低，成本较高 7 焦磷酸测序 重复性和准确性好，通量较高，适用甲基化检测 读长较短，灵敏度一般，不适用活检或细胞学样本 8 核酸质谱 检测位点设计和通量灵活 操作较复杂，设备成本较高 9 数字PCR 特异性好，灵敏度高，适用绝对定量目标序列 通量较低 5.2.4 药物反应相关基因检测对样本要求见表 2。表2 序号 样本类型 DNA检测保存条件 RNA检测保存条件 特点 1 全血 2 8（72 h）或-20 冷冻保存 2 8（4 h）或-70 冷冻保存 常规检查采集全血可获取，和现有平台兼容性好。2 血浆 2 8（72 h）或-20 冷冻保存 全血
10、采样并分离后 2 8（4 h）或-70 冷冻保存 提取游离核酸可进行肿瘤体细胞变异检测。3 干血斑 常温保存 不适用 易运输和保存。4 唾液 常温保存 置于RNA稳定剂中常温保存 可无创获取，易保存。5 口腔拭子 常温保存 置于RNA稳定剂中常温保存 可无创获取，易运输和保存。6 新鲜组织 液氮冷冻后 2 8（24 h）或-20 冷冻保存 液氮冷冻或置于稳定剂中-70 冷冻保存 可进行肿瘤体细胞变异检测。7 石蜡包埋组织 常温或2 8 保存 不适用 可进行肿瘤体细胞变异检测，易运输和保存。5.2.5 个体化用药基因检测规范化操作可参考肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)和药物代谢酶和药物作用靶点
11、基因检测技术指南(试行)等。基因类别 根据药物反应相关基因的变异特点、规律和研究模式，综合分析和参考药物反应相关基因数据库分类方法及同类指南，将药物反应相关基因分成二类：类，生物学证据充分的药物反应相关基因；类，生物学证据尚不充分的药物反应相关基因。证据等级 PGx的证据等级分为二类：A 类，来源于大规模或中等规模人群研究且经过独立人群重复验证；B 类，研究证据尚不充分或相矛盾，包括：独立人群重复验证缺乏一致性；未经过独立人群重复验证；研究结论相矛盾；T/CNPHARS 00012023 3 来源于病例报道或体外实验。基因等级 根据药物反应相关基因类别和证据等级，定义药物反应相关基因等级如下：
12、已明确的药物反应相关基因（，A）；有强证据支持的药物反应相关基因（，A）；有一般证据支持的药物反应相关基因（，B）；缺乏充分证据支持的药物反应相关基因（，B）。注：国际权威机构和药物相关基因数据库关于药物反应相关基因的等级分类划分参考附录A。功能分类 5.6.1 划分原则 将药物反应相关基因等级与数据库药物反应相关基因分类相结合，突出有充分证据支持的药物反应相关基因，经过综合分析后进行药物反应相关基因的功能分类，划分为药物疗效相关基因和药物不良反应相关基因。5.6.2 药物疗效相关基因 5.6.2.1 药物进入体内与相关的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等相互作用，完成药物代谢动力学和药物
13、效应动力学过程。5.6.2.2 药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等编码基因变异均可能导致患者出现非典型药物反应，此时应对常规用药方案进行相应修正，以提高药物治疗的安全性和有效性。5.6.2.3 常见药物疗效相关基因的个体化用药信息见附录 B。5.6.3 药物不良反应相关基因 5.6.3.1 药物不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。5.6.3.2 在用药前，应检测患者的药物不良反应相关基因，以明确个体的药物不良反应的发生风险，从而合理制定治疗方案，有效减少或减轻药物不良反应的发生或发展。5.6.3.3 常见药物不良反应相关基因的个体化用药信息见附录 C。6 个
14、体化用药遗传咨询 个体化用药遗传咨询关系图 在临床实践中，临床医师、临床药师和遗传咨询师分别围绕患者相关治疗方案、用药方案、遗传咨询方案形成“三联系统”，共同服务于患者及其家庭，见图1。图1 T/CNPHARS 00012023 4 个体化用药遗传咨询目的 根据药物反应相关基因等级及临床药物应用推荐标准，由遗传咨询专业人员依据遗传咨询伦理，遵循自愿、尊重患者隐私和保密原则，向临床医师和患者提供个体化用药遗传咨询服务，并为每一位咨询者提供规范化的个体化用药遗传咨询报告。PGx 检测前咨询 6.3.1 根据患者的临床诊断结果，采集和分析患者的详细临床资料；依据患者人口学特征（如种族、年龄、性别、体
15、质量等）和疾病史及用药史（见表3），确定用药类别及其相关个体化用药基因检测方案。如患者已用药且未进行 PGx 检测但出现了耐药、不良反应等现象，咨询师也应及时指导患者进行必要的基因检测。表3 人群特征 药物作用特点 种族 药物反应相关基因的基因变异类型和基因变异频率存在明显种族差异，进而导致相关药物反应出现种族差异。在临床实践中，不能简单地把某一种族的研究结果外推到其他种族，这存在很大的不确定性和潜在风险。新生儿 新生儿肝脏发育不成熟，药物代谢能力较弱，易导致药物在体内蓄积，如：氯霉素可引起灰婴综合征；磺胺类药、维生素 K 等可引起高胆红素血症。新生儿肾脏功能发育不全，药物排泄缓慢，故在应用庆
16、大霉素、巴比妥等药物时，应注意用量并检测药物浓度。新生儿皮肤薄，皮肤局部用药吸收率相对较高，可能增加药物中毒的潜在风险。婴幼儿 婴幼儿神经系统发育尚未完善，某些药物易通过血-脑屏障引起中枢神经系统症状，用药时应特别慎重，如：吗啡、哌替啶（杜冷丁）等药物容易引起呼吸中枢抑制，一般不宜使用；对苯巴比妥、水合氯醛等镇静药，敏感性较低，耐受性较大，需注意适量使用。儿童 儿童机体尚未发育成熟，对药物的反应与成人有所不同，如：对镇静药、阿托品、磺胺类药、激素等耐受性较强；对水、电解质的调节能力差，使用影响水、电解质代谢和酸碱平衡的药物较成人更易发生紊乱；对酸碱类药物较易发生酸、碱失衡，使用利尿药较易引起低
17、血钾。四环素类可使牙釉质发育不良，牙齿发黄，因此处于混合牙列期前的儿童慎用。老年人 老年人肝肾功能大多随年龄增长而自然衰退，故药物清除率逐年下降，各种药物血浆半衰期都有程度不同的延长，如：地西泮相比常人的 20 h24 h 延长 4 倍；氨基糖苷类抗生素延长 2 倍以上。药物效应动力学方面，老年人对许多药物反应特别敏感，如：中枢神经药物易致精神错乱；心血管药易致血压下降及心律失常；非甾体抗炎药易致胃肠出血；M 胆碱受体阻断药易致尿潴留、大便秘结及青光眼发作等。男性 男性一般体质量大于女性，肌肉比例较女性多，使用相同药量时男女在药物代谢和清除率上可能存在差异，如男性对醋氨酚及阿司匹林的清除率分别
18、高于女性40%及60%。女性月经期 女性月经期失血使得部分药物代谢和清除加快，导致月经期药物疗效减弱，如苯妥英、氨茶碱、红霉素、甲泼尼龙、安替比林等，故应适当加大药物剂量或使用其他替换药物。女性月经期服用峻泻药和抗凝药易致盆腔充血、月经增多，应暂停使用。女性妊娠期 已知的致畸药物，如锂盐、乙醇、华法林、苯妥英及性激素等，在妊娠早期胎儿器官发育期内应严格禁用。由于胎盘对药物的屏障作用有限，在妊娠晚期应考虑药物通过胎盘对胎儿发育的影响。应注意孕妇本身对药物反应的特殊情况，如产前应禁用阿司匹林及影响子宫肌肉收缩的药物。T/CNPHARS 00012023 5 表 3（续）人群特征 药物作用特点 女性
19、哺乳期 药物经乳汁排泄是哺乳期女性所特有的药物排泄途径，一方面可导致某些药物血药浓度下降，另一方面乳汁中的药物可能对乳儿产生不良影响。脂溶性高的药物易分布到乳汁中，但母乳中分布的药量不会超过母体摄取量的1%2%，如：地西泮脂溶性较强，可分布到乳汁中，哺乳期女性应避免使用；由于乳汁的 pH 比母体血浆 pH 值低，碱性药物如红霉素易分布到乳汁中，而酸性药物如青霉素 G、磺胺类药则不易进入到乳汁中；蛋白结合率高的药物不易分布到乳汁中，如华法林具有较高的血浆蛋白结合率，因此较少进入乳汁。体质量异常 体质量较轻的情况下，血浆蛋白含量较低，从而影响药物分布和与血浆蛋白结合量，使血药浓度及血中游离药物浓度
20、较高。由于肝药酶活性较低，甘氨酸、半胱氨酸与药物结合能力低下，体质量较轻的患者对药物反应较为敏感。基础疾病 震颤麻痹、胃溃疡、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间延长，会延缓口服药的吸收。甲状腺功能亢进、焦虑及疱疹性皮炎时胃排空时间缩短，肠蠕动加速，会加快药物的吸收。心功能不全或休克等疾病导致血循环不畅，口服、皮下或肌肉注射药物吸收减慢，从而降低药物疗效。血循环障碍得到纠正后，储积在给药部位的药物被大量吸收，应注意发生中毒风险。联合用药 药物间的协同作用可增强药物疗效、减少用药剂量、降低相关不良反应的发生风险，药理学作用存在互补性的联合用药可以减轻药物副反应，但不合理的联合用药可因药物代谢动
21、力学和药物效应动力学等方面的相互作用而产生不良后果。生活方式 生活方式（如吸烟、饮酒、饮食、体育锻炼等）对药物反应具有不同程度的影响。在2型糖尿病等慢性疾病的治疗过程中，除基本的药物治疗外，还应配合健康的生活方式（如清淡饮食、适当的体育锻炼等），可增强药物疗效，促进康复或减轻症状。6.3.2 在 PGx 检测前，应确认患者是否已做过待测基因胚系变异检测。已进行检测且结果准确有效的，不宜重复测定；6.3.3 在 PGx 检测前，应与服务对象或相关方进行沟通，告知如下事项：检测目的、临床意义、检测具体项目、检测机构和费用；检测方法可能存在的局限性及解决方法；PGx 结果报告前的替代用药方案。6.3
22、.4 在 PGx 检测前，应与服务对象或相关方签署知情同意书。PGx 检测后咨询 6.4.1 检测后咨询主要是对基因检测报告进行解读，为个体化用药选择及药物剂量调整提供相关的建议和指导。6.4.2 检测后咨询内容主要包括：解释基因检测结果；遗传咨询师、临床药师和临床医师根据检测结果，结合影响药物反应的病理生理特征、合并用药等内外部重要因素进行系统分析，参考已有相关定量药理学模型，联合制定合理的临床用药方案（新药/替代药/停药/剂量变化/给药时长/给药频率）及必要治疗药物监测方案等。6.4.3 常见个体化用药遗传咨询建议见表 4。T/CNPHARS 00012023 6 表4 序号 遗传咨询类型
23、 咨询建议 原因 1 基于药物代谢 酶基因的 遗传咨询a 药物代谢酶基因检测结果为酶活性降低者 应用常规剂量的需要该酶灭活的药物时，应合理减少药物剂量或更换不经此低活性代谢酶代谢的药物。药物体内代谢速率降低，可导致该药物在体内蓄积，若高于安全范围则可导致不良反应的发生。应用常规剂量的需要该酶激活的药物时，应提高药物剂量或者换药治疗。药物体内代谢速率降低，活性药物可能无法达到有效治疗浓度。药物代谢酶基因检测结果为酶活性升高者 应用常规剂量的需要该酶灭活的药物时，应提高药物剂量或者换药治疗。药物体内代谢速率加快，药物可能无法达到有效治疗浓度。应用常规剂量的需要该酶激活的药物时，应合理减少药物剂量或
24、更换不经此酶代谢的药物。药物体内代谢速率加快，可导致活性药物体内积蓄，若高于安全范围则可导致不良反应的发生。2 基于药物作用 靶点基因的 遗传咨询 携带使药物与作用靶点亲和力增加的遗传变异人群，宜减少药物剂量。等效药物剂量低于平均水平，常规剂量给药容易诱发相关不良反应。携带使药物与作用靶点亲和力降低的遗传变异人群，宜增加药物剂量。等效药物剂量高于平均水平，常规剂量给药不能获得预期疗效。3 基于药物转运体 基因的遗传咨询 携带可致靶部位药物浓度增加的转运体遗传变异人群，宜减少特异底物药物剂量。等效药物剂量低于平均水平，常规剂量给药容易诱发相关不良反应。携带可致靶部位药物浓度降低的转运体遗传变异人
25、群，宜增加特异底物药物剂量。等效药物剂量高于平均水平，常规剂量给药常不能获得预期疗效。4 联合用药的 遗传咨询 药物代谢酶催化活性降低的患者，当需要该酶灭活的药物与药物代谢酶抑制剂联合应用时，宜进一步减少药物剂量，需要该酶激活的药物一般不宜与药物代谢酶抑制剂联合应用。药物代谢酶催化活性增加的患者，与药物代谢酶诱导剂联合应用时，宜增加底物药物的剂量调整幅度。5 多维度标记物的 遗传咨询 同时进行药物选择相关质量性状和药物剂量相关数量性状标志物检测时，应首先参考质量性状相关标志物，其次再根据数量性状相关标志物进行药物剂量调整。a 安全范围窄的药物，宜进行血药浓度监测。6.4.4 在进行遗传咨询时，
26、应考虑相关遗传变异用于预测药物疗效或不良反应时的阳性预测值、阴性预测值、敏感性和特异性，结合临床实际，并综合评估风险与获益，制定合理的用药方案。6.4.5 有等效替代药物时，基因检测结果显示药物不良反应高风险的患者，应首选替代药物，其次是进行剂量调整。6.4.6 对高死亡率的重症皮肤不良反应，应尽可能进行用药前风险基因检测，避免风险基因携带者使用潜在致敏药物。个体化用药咨询相关建议如下：对风险基因携带者，应首选等效替代药物；对低阳性预测值的风险等位基因携带者，在没有等效替代药物且获益大于风险时，可根据临床需要酌情慎用该药物。注：绝大部分临床药物都可能诱发皮肤不良反应，许多药物诱发皮肤不良反应存
27、在药物和种族特异性的强关联风险HLA等位基因，为临床开展个体化用药提供了高特异性和敏感性的标志物。通过HLA基因检测，实施个体化用药，可以显著减少相关皮肤不良反应的发生风险。6.4.7 解释或预测药物反应表型（药物疗效、药物不良反应），应根据患者过去、现在和/或未来的临床用药向患者提供用药咨询。个体化用药咨询相关建议如下：基因检测结果为药物不良反应高风险者：如症状较轻且无等效替代药物，可谨慎使用该药物；如后果严重，安全人群评价标准应更加严格，且尽可能避免使用该药物。对于有相关药物不良反应家族史的个体，即使基因检测结果为阴性，也应谨慎用药。6.4.8 对药物基因组检测中得到的次要检测发 现，如研
28、究证据充足，可为受试者提供次要发现相关个体化用药检测后咨询。6.4.9 为患者及其亲属提供有效的医学、教育、经济以及心理等社会资源，应包括权威性的信息源和专家库等信息。T/CNPHARS 00012023 7 6.4.10 应结合检测结果及具体临床实际，评估临床医师对 PGx 检测的理解及接受情况。6.4.11 应结合推荐检测方案及患者实际检测情况，评估患者及其亲属对PGx检测的理解及接受情况。6.4.12 应使用检测者自评量表对整个遗传咨询过程进行测评，且根据评估结果进行反馈。7 个体化用药遗传咨询常用数据库 个体化用药遗传咨询相关数据库为检索基因-药物反应关联信息提供了数据源。其常用数据库
29、见表 5。表5 个体化用药遗传咨询常用数据库 序号 数据库名称 数据库描述 1 临床药物遗传学 实施联盟（CPIC）CPIC 是一个国际联盟，负责创建、策划和适时发布开放的、同行评议的、基于证据的、可更新的、详细的基因-药物关联的临床实践指南。CPIC 指南遵循标准化的格式，包括系统的证据分级和临床建议，使用标准化的术语，同行评审，并发表在权威期刊 临床药理学和治疗学，同时发布到 CPIC 主页并定期更新。2 药物基因组学 知识库（PharmGKB）由斯坦福大学牵头的研究团队建立，包括基因组、分子和细胞表型以及临床数据，并对表型(包括临床结局、药物反应、药物代谢动力学和药物效应动力学以及分子和
30、细胞功能检测)和基因型的关系进行注释。提供人类遗传变异如何影响药物反应的信息，收录和传播临床可操作基因-关联药物和基因型-表型关系等信息。3 美国食品药品监督 管理局（FDA）提供了美国批准人用药物（包括生物制品）信息。对于处方药品牌，DrugsFDA 通常包括 FDA 批准的最新标签（例如处方信息和 FDA 批准的患者标签）、监管信息、FDA药物安全性评估和有效性审查以及药物标签内药物基因组学信息等。部分产品的标签包含了生物标记的 PGx 注释。不同分类的药物基因组信息标注有对应要求。4 美国国立综合癌症 网络（NCCN）NCCN 每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南，其宗旨是为了提高全球范围内
31、的肿瘤诊疗水平，其发布的指南是目前肿瘤诊疗的主要参考指南。该数据库已落户国内并建立了NCCN 中国版。5 精准肿瘤学知识库（OncoKB）由凯特琳癌症中心为主建立的涵盖肿瘤相关基因变异的生物学和临床信息的精准肿瘤学知识库。2021 年 10 月，OncoKB 成为 FDA 批准的首个体细胞变异公共数据库。注1：其他重要的个体化用药遗传咨询相关数据库有：药物基因变异联盟；荷兰药物遗传学工作组；DrugBank 等。注2：数据库的英文名称和网址参见附录A。在使用数据库时应关注：a)确定数据库的更新频率和收录相关数据时是否进行了校勘及采用什么方法进行数据校勘；b)确认基因变异所采用的标准命名体系；c
32、)确定数据分析准确度的验证程度（基因检测方法/标本类型是否一致），并分析用于评估数据准确度的各种指标；d)确定收录对象的来源；e)注意数据可能存在的种族差异。T/CNPHARS 00012023 8 附录A （资料性）国际权威机构和药物相关基因数据库关于药物反应相关基因的等级分类 见表A.1。表A.1 序号 机构或数据库名称 基因等级 说明 1 CPIC 数据库 分为 4 个等级：A、B、C 和 D。A 级和 B 级是有充分证据支持并与可操作的处方建议相关，C 级和D 级是没有充分的证据支持或不具有可操作的个体化用药建议。2 PharmGKB 数据库 分为 6 个等级：1A、1B、2A、2B、
33、3 和4。等级 1A 和 1B 的药物反应相关基因应在多个队列研究中与药物反应存在显著相关性，且具有 CPIC 或医学协会认可的 PGx 临床应用注释，或已在权威医疗单位临床实践中予以实施。3 FDA 分为 4 个 水 平：要求检测 Testing required、建 议 检 测Testing recommended、可 操 作 Actionable 和可 参 考 Informative。药物说明书相关 PGx 信息包含遗传变异、蛋白表达、相关表型及个体化用药建议。4 NCCN 数据库 分为 4 个等级：1、2A、2B 和 3。此划分推荐用于肿瘤治疗相关基因。等级1 和2A 具有高水平证据或
34、一般水平证据但经过专家组评估认为能够指导具体肿瘤治疗实践。5 OncoKB 数据库 分为 7 个类别：1、2、3A、3B、4、R1、R2。此划分推荐用于肿瘤治疗相关基因。其中类别1 为FDA认证的药物标签包含的药物敏感性相关基因，类别 2 为NCCN 指南中包含的药物敏感 性相关基因，类别 R1 为NCCN 指南中包含的药物耐药性相关基因。T/CNPHARS 00012023 9 附录B （规范性）常见药物疗效相关基因的个体化用药信息 B.1 常见药物疗效相关基因的个体化用药信息见表 B.1。表B.1 序号 基因 药物 CPIC/NCCN 证据等级 PharmGKB/OncoKB 证据等级 F
35、DA 证据等级 药物类型 本文件 分级 1 ABCG23 瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）A 1A 降血脂药 I,A 2 ABL1a,b,4 阿思尼布（Asciminib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 博舒替尼（Bosutinib)2A 1,2,R1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 达沙替尼（Dasatinib)2A 1,2,R1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 伊马替尼（Imatinib)2A 1,R1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 尼洛替尼（Nilotinib)2A 1,2,R1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 泊那替尼（Ponatinib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 3 ALK
36、a,b,5 阿来替尼（Alectinib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 布格替尼（Brigatinib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 塞瑞替尼（Ceritinib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 克唑替尼（Crizotinib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 洛拉替尼（Lorlatinib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 4 ATMb,6 奥拉帕利（Olaparib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 5 BARD1b,6 奥拉帕利（Olaparib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 6 BRAFa,b,17-18 达拉非尼（Dabrafenib)2A 1
37、需要检测 抗肿瘤药 I,A 曲美替尼（Trametinib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 维莫非尼（Vemurafenib)1c,2A 1,2 需要检测 抗肿瘤药 I,A 7 BRCA1/2a,b,6,9-10 尼拉帕利（Niraparib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 奥拉帕利（Olaparib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 芦卡帕利（Rucaparib)1,2A 1,2 需要检测 抗肿瘤药 I,A 8 BRIP1b,6 奥拉帕利（Olaparib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 9 CDK12b,6 奥拉帕利（Olaparib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A
38、10 CFTR11 依伐卡托（Ivacaftor）A 1A 需要检测 CFTR增效剂 I,A 11 CYP2B612 依非韦仑（Efavirenz）A 1A 可操作 抗病毒药 I,A 12 CYP2C19a,d,13-17 阿米替林（Amitriptyline）d A 1A 三环抗抑郁药 I,A 西酞普兰（Citalopram）d A 1A 可操作 五羟色胺再摄取抑制剂 I,A 氯吡格雷（Clopidogrel）A 1A 可操作 抗血小板药 I,A 右旋兰索拉唑（Dexlansoprazole）d B 1A 可操作 质子泵抑制剂 I,B 多塞平（Doxepin）B 1A 可操作 三环抗抑郁药
39、I,B 艾司西酞普兰（Escitalopram）A 1A 可操作 五羟色胺再摄取抑制剂 I,A 兰索拉唑（Lansoprazole）d A 1A 可参考 质子泵抑制剂 I,A 奥美拉唑（Omeprazole）d A 1A 可操作 质子泵抑制剂 I,A 泮托拉唑（Pantoprazole）A 1A 可操作 质子泵抑制剂 I,A 伏立康唑（Voriconazole）A 1A 可操作 抗真菌药 I,A 13 CHEK1/2b,6 奥拉帕利（Olaparib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A T/CNPHARS 00012023 10 表 B.1（续 1）序号 基因 药物 CPIC/NCCN 证据等
40、级 PharmGKB/OncoKB 证据等级 FDA 证据等级 药物类型 本文件 分级 14 CYP2C9a,d,3,18-19 塞来昔布（Celecoxib）A 1A 可操作 非甾体抗炎药 I,A 氟比洛芬（Flurbiprofen）A 1A 可操作 非甾体抗炎药 I,A 氟伐他汀（Fluvastatin）A 1A 降血脂药 I,A 磷苯妥英（Fosphenytoin）A 可操作 抗癫痫药 I,A 布洛芬（Ibuprofen）A 1A 非甾体抗炎药 I,A 氯诺昔康（Lornoxicam）A 1A 非甾体抗炎药 I,A 美洛昔康（Meloxicam）A 1A 可操作 非甾体抗炎药 I,A 苯
41、妥英（Phenytoin）d A 1A 可操作 抗癫痫药 I,A 吡罗昔康（Piroxicam）A 1A 可操作 非甾体抗炎药 I,A 替诺昔康（Tenoxicam）A 1A 非甾体抗炎药 I,A 15 CYP2D6a,d,13-14,20-23 阿米替林（Amitriptyline）A 1A 可操作 三环抗抑郁药 I,A 托莫西汀（Atomoxetine）d A 1A 可操作 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 I,A 氯米帕明（Clomipramine）B 1A 可操作 三环抗抑郁药 I,B 可待因（Codeine）A 1A 可操作 阿片类镇痛药 I,A 地昔帕明（Desipramine）B 1A
42、可操作 三环抗抑郁药 I,B 多塞平（Doxepin）B 1A 可操作 三环抗抑郁药 I,B 氟伏沙明（Fluvoxamine）B 1A 可操作 五羟色胺再摄取抑制剂 I,B 丙咪嗪（Imipramine）B 1A 可操作 三环抗抑郁药 I,B 去甲替林（Nortriptyline）A 1A 可操作 三环抗抑郁药 I,A 昂丹司琼（Ondansetron）A 1A 可参考 镇吐药 I,A 帕罗西汀（Paroxetine）A 1A 可参考 五羟色胺再摄取抑制剂 I,A 他莫昔芬（Tamoxifen）A 1A 可操作 抗肿瘤药 I,A 曲马多（Tramadol）A 1A 可操作 阿片类镇痛药 I,
43、A 曲米帕明（Trimipramine）B 1A 可操作 三环抗抑郁药 I,B 托烷司琼（Tropisetron）A 1A 镇吐药 I,A 16 CYP3A5a,d,24 他克莫司（Tacrolimus）d A 1A 免疫抑制剂 I,A 17 CYP4F2d,25 华法林（Warfarin）d A 1A 抗凝血药 I,A 18 EGFRa,b,5 阿法替尼（Afatinib)1c,2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 埃万妥单抗（Amivantamab)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 达可替尼（Dacomitinib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 厄洛替尼（Erlotinib)2
44、A 2 抗肿瘤药 I,A 吉非替尼（Gefitinib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 莫博替尼（Mobocertinib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 奥希替尼（Osimertinib)1c 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 19 ERBB2a,b,5,26-28 恩美曲妥珠单抗（Ado-Trastuzumab Emtansine)2A 1,2 需要检测 抗肿瘤药 I,A 曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan)1,2A 1,2 需要检测 抗肿瘤药 I,A 20 FANCLb,6 奥拉帕利（Olaparib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 21 FGFR1b
45、,29 佩米替尼（Pemigatinib)2A 2 抗肿瘤药 I,A 22 FGFR2b,30-31 厄达替尼（Erdafitinib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 英菲格拉替尼（Infigratinib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 佩米替尼（Pemigatinib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 23 FGFR3b,31 厄达替尼（Erdafitinib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 24 FLT3b,32 吉瑞替尼（Gilteritinib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 25 IDH1a,b,30,32 艾伏尼布（Ivosidenib)2A 1 需要检
46、测 抗肿瘤药 I,A 26 IDH2b,32 伊那尼布（Enasidenib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A T/CNPHARS 00012023 11 表 B.1（续 2）序号 基因 药物 CPIC/NCCN 证据等级 PharmGKB/OncoKB 证据等级 FDA 证据等级 药物类型 本文件 分级 27 IFNL3/433 聚乙二醇干扰素-2a（Peginterferon alfa-2a）A 1A 抗病毒药 I,A 聚乙二醇干扰素-2b（Peginterferon alfa-2b）A 1A 可操作 抗病毒药 I,A 28 KITb,7,34-35 阿伐替尼（Avapritinib)
47、2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 伊马替尼（Imatinib)1,2A 1,2 需要检测 抗肿瘤药 I,A 瑞戈非尼（Regorafenib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 瑞派替尼（Ripretinib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 索拉非尼（Sorafenib)2A 2 抗肿瘤药 I,A 舒尼替尼（Sunitinib)1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 29 KRASa,b,5 索托雷塞（Sotorasib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 30 METa,b,5 卡马替尼（Capmatinib)2A 1,2 需要检测 抗肿瘤药 I,A 克唑替尼（Crizotinib)2
48、A 1,2 需要检测 抗肿瘤药 I,A 特泊替尼（Tepotinib)2A 1,2 需要检测 抗肿瘤药 I,A 31 NF1b,36 司美替尼（Selumetinib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 32 NUDT15d,37 巯嘌呤（Mercaptopurine）d A 1A 建议检测 抗肿瘤药 I,A 33 NTRK1/2/3b,5,7,9,10,26-28,30,34,36,38 恩曲替尼（Entrectinib)2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 拉罗替尼（Larotrectinib）2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 34 PALB2b,6,9 奥拉帕利（Olaparib）
49、1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 芦卡帕利（Rucaparib）2A 2 抗肿瘤药 I,A 35 PDGFBb,39 伊马替尼（Imatinib）2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 36 PDGFRAb,34,40 阿伐替尼（Avapritinib）2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 达沙替尼（Dasatinib）2A 2 抗肿瘤药 I,A 伊马替尼（Imatinib）1,2A 1,2,R1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 瑞戈非尼（Regorafenib）1 2 抗肿瘤药 I,A 瑞派替尼（Ripretinib）1 2 抗肿瘤药 I,A 舒尼替尼（Sunitinib）1 2 抗肿瘤药 I,
50、A 37 PDGFRBb,40 伊马替尼（Imatinib）2A 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 38 RAD51Bb,6 奥拉帕利（Olaparib）1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 39 RAD51Cb,6 奥拉帕利（Olaparib）1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 40 RAD51Db,6 奥拉帕利（Olaparib）1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 41 RAD54Lb,6 奥拉帕利（Olaparib）1 1 需要检测 抗肿瘤药 I,A 42 RETa,b,5,38 卡博替尼（Cabozantinib）2A 2 抗肿瘤药 I,A 普拉替尼（Pralsetinib）2A 1 需要