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1、精心整理 抗结核药物常见不良反应及处理方法目的早期、正确地处理药品不良反应是保证患者依从性、取得治疗成功的关键。保证用药安全，减少医疗纠纷，杜绝医疗事故。1.药物不良反应概念 2.超敏反应发生机理 3.毒性反应发生机理 4.不良反应临床表现 5.不良反应的临床处理原则 定义 药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生的反应。分类 副作用（side effect）、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应 药物不良反应 超敏反应：与剂量及疗程无关，一般发生在用药 2 周以内 毒性反应：与剂量及用药时间和药物的蓄积有关 超敏反应发生机理(1)精心整
2、理 结核药物(半抗原)+蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞 当再次接触同种药物即可产生超敏性反应-型超敏反应（速发型）临床表现：过敏性休克、支气管哮喘、血管性水肿、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、喷嚏、咳嗽、发热等，可引起这种反应的的药物主要有利福平、链霉素、氟喹诺酮类。型反应（细胞毒型）（1）在这一类型反应中 IgG、IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。型反应（细胞毒型）（2）药物血细胞膜蛋白（血浆蛋白）免疫原性 机体 特异性抗体 再次与药物接触 抗原抗体复合物 RBC,WBC,PLT 的关键保证用
3、药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整
4、理 RBC,WBC,PLT 溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜 型反应（细胞毒型）（3）临床表现：主要表现在血液学方面，出现血小板减少、白细胞减少和溶血性贫血。引起此类反应的药物主要有利福平、PAS。型反应（免疫复合物型）临床表现：血清病样反应，有发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等，药物热有人认为也属型过敏反应。一般在用药 10 天内发生，热型为稽留热型或弛张型，可同时伴有皮疹。引起此类反应的药物主要有利福平、PAS。型反应（细胞介导或迟发型）临床表现：主要是接触性皮炎，一般发生在与药物接触 3-12 个月内，在两手手臂、眼睑、颈等处，表现为皮肤搔痒、发
5、红丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触可逐渐消退。各种抗结核药物均可以发生。毒性反应发生机制 毒性反应是由于药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。毒性反应可分为急性和慢性。减少剂量和缩短用药时间可以防止毒性反应的发生。毒性反应一般是可逆的。的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再
6、次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 常用药物的主要不良反应异烟肼 1）周围神经炎：四肢感觉异常，肌肉痉挛等。2）中枢症状：欣快感，兴奋，记忆力减退，抑郁，中毒性脑病，癫痫发作等。3）肝脏损害：转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。4）内分泌失调：男性乳房增大，柯兴氏综合症，月经不调，阳萎等。5）血液系统：贫血，白细胞、血小板减少等。6）过敏反应：皮
7、疹，药物热。7）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，便秘等。常用药物的主要不良反应利福类 1）肝损害：多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。2）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。3）过敏反应：用于间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应。表现为流感样综合征等。4）血液系统反应：骨髓抑制，白细胞、血小板减少；急性溶血性贫血。5）神经系统：头晕，头痛，疲倦等。6）其它副反应：血压升高，心律失常，关节肿胀。常用药物的主要不良反应吡嗪酰胺 1）肝损害：PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。用量大、疗程长不良反应较多见。表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。2）关节痛：P
8、ZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用，使尿酸升高，停药 48 小时内恢复正常。3）胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐。的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表
9、面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 4）过敏反应：偶见发热、皮疹、对光过敏、皮肤暴露部位呈鲜红色。常用药物的主要不良反应乙胺丁醇 1）表现为：视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，干燥感，异物感，辨色力减弱等 2）其他神经系统反应：周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏及活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，声带麻痹等。3）过敏反应：皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。4）其他副反应：关节痛，低钙血症，消化道反应，阿斯综合征，帕金森
10、氏病等。常用药物的主要不良反应链霉素 1）耳毒性：以前庭损害较多见，耳蜗损害较迟发生。表现为眩晕、运动失调、耳鸣、耳聋。2）肾毒性：多见蛋白尿、管型尿、少数出现肾功能减退。）变态反应：皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、过敏性休克等。）口唇、面或四肢麻木：与链霉素本身及所含杂质有关。）骨髓抑制：粒细胞、血小板减少、再生障碍性贫血。）神经肌肉接头阻滞作用：链霉素对神经肌肉机制正常者的阻滞作用不强，但在同时应用肌肉松弛剂咸麻醉剂者，则可能发生神经肌肉接头阻滞现象，表现为急剧出现的呼吸停顿。）其它反应：口炎、阴囊炎、腹泻、凝血酶时间延长。常用药物的主要不良反应卡那及丁卡 的关键
11、保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫
12、精心整理 1）耳毒性：很少损害前庭器，主要损害耳蜗，听力减退，耳聋多为双侧，少数为永久性耳聋。2）肾毒性：KM应用早期即可出现，常持续存在，停药后可迅速消失。3）过敏反应：嗜酸细胞增多多见，药物热、皮疹不常见，偶可见过敏性休克。4）其他副反应：KM可暂时损害舌咽神经，表现为舌后 1/3 味觉丧失，也有可能阻滞神经肌肉接头，偶可引起白细胞减少，凝血酶时间延长。常用药物的主要不良反应卷曲霉素 1）听神经损害：耳鸣，听力下降，耳聋，很少影响前庭功能。2）肾毒性：表现为蛋白尿、血尿、尿中白细胞增多、BUN、肌酐升高，肾损害为可逆性。3）电解质紊乱：低血钾，低血镁，低血钙，碱中毒。4）其他副反应：麻木，
13、恶心，呕吐，食欲减退，一过性转氨酶升高，皮疹，过敏性休克，神经肌肉接头阻滞作用等。常用药物的主要不良反应对氨基水杨酸钠 1）胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，上腹疼痛或灼热感，腹胀，腹泻，甚至胃溃疡及出血。2）过敏反应：皮疹，药物热，剥脱性皮炎，流感样综合征，淋巴结肿大，过敏性肺炎，过敏性休克，嗜酸细胞增多，白细胞增多或类白血病反应，肺结核病灶周围炎等。3）肝、肾损害：转氨酶轻、中度升高，严重可引起急性肝坏死。蛋白尿，腰痛，尿频，尿痛，少数出现肾功能衰竭 4）内分泌障碍：甲状腺机能减退，粘液性水肿，甲状腺代偿性肥大，血糖降低，男性乳房肥大。的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应
14、概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 常用药物的主要不良反应丙硫异烟胺 1）
15、消化道反应：口腔有金属味道，恶心，呕吐，腹泻，口角炎，舌炎及肝功能障碍。2）精神神经系统副反应：抑郁，自杀企图，失眠，皮肤蚁走感，周围神经炎，复视。3）皮肤黏膜副反应：痤疮，脱发，皮疹，色素沉着。4）内分泌改变：男性乳房女性化，甲状腺增生，月经紊乱，低血钾，阳萎。5）其他：体位性低血压，粒细胞减少。常用药物的主要不良反应氟喹诺酮类药物 1）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹部不适或腹痛、腹泻等。2）神经系统反应：头痛，头晕，失眠等。3）超敏反应：皮疹，瘙痒，药物热等。4）骨骼肌肉系统：主要表现为肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至断裂：影响骨骺形成，故儿童、孕妇禁用。5)光敏反应。常用药物的主要不良反应环丝氨酸
16、外周神经炎 精神症状 抑郁症 惊厥 常用药物的主要不良反应复合剂 1.固定剂量复合剂 H+R+Z+E,的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬
17、细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 H+R+Z,H+R,2.异烟肼对氨基水杨酸片 1953 年由瑞士研发，H 和 PAS的化合物，延缓 INH的乙酰化，提高血液中 H 的浓度，减少其肝功能损害 不良反应的处理原则 1.不良反应的判定：是否？程度？危害？后果？2.发生不良反应后抗结核药物的使用原则 3.激素的应用 4.对症治疗（抗组胺药、解毒、补液促排泄）不良反应的判定 一、病史的采集 出现症状与用药的时间关系 时间顺序 是判断是否为药物不良反应的主要依据 采集基线值 用药前记录患者的症状体征（体温、脉搏、皮肤黄染
18、、皮疹等）以及进行基线化验检查（如肝、肾功能、血常规、尿常规）。二、体格检查 对可疑出现药品不良反应的患者，应该重视体格检查，及时发现患者没有主诉的体征，比如黄疸、肝脾肿大、皮肤及粘膜出血点、皮疹等，还应该注意观察患者的精神状态。三、实验室检查 的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再
19、次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 定期进行实验室检查（血常规、尿常规、肝功能、肾功能等）。是否有？严重程度？波及脏器？四、除激发及再激发试验 除激发试验（dechallenge）在用药过程中出现药品不良反应，停药后反应消退，就增强了对药品反应的怀疑。再激发试验（rechallenge）是用来证实某些药品存在时可激发疾病，当去除该药品时疾病即消失或恢复正常，再次给与该药试
20、验剂量，症状重现，即可确定该药品再激发试验阳性。关联性评价 肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发 ADR 的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关：ADR 与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药 ADR 不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。待评价：报表
21、内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细
22、胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。不良反应与药物相关性的判断 时间关系 佐证资料 停药减轻 再用药 混杂因素 肯定 +很可能 +？可能 +？可能无关？待评价 需补充材料 无法评价 材料不足，无法补充 发生不良反应后抗结核药物的使用原则（一）出现头痛、末梢神经炎及精神异常，轻者对症治疗，给维生素 B6、安定等，重者停用异烟肼、氟喹诺酮类、丙硫异烟胺。（二）出现听力逐渐下降，或出现耳鸣、眩晕症状并逐渐加重，应及时停用氨基糖苷类药品。（三）ALT ALT 2ULN:密切观察 3ULN AL
23、T 2ULN:注意观察病情变化，适当给予辅助药品治疗 ALT 3ULN:及时停用部分结核药或全部停用 急慢性肝坏死:应及时停用全部抗结核药品，并住院进行观察及抢救。（四）出现轻微过敏反应可严密观察并判断何种药品引起，必要时调换药品。重症过敏反应（如流感综合症、骨髓抑制、剥脱性皮炎、急性溶血性反应等）应及时停用全部药品，必要时住院治疗。的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积
24、有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理（五）较重胃肠道反应可将药品分次服用或给予对症治疗。仍不缓解者，应停用引起反应的药品，更改治疗方案。（六）视神经炎多由乙胺丁醇引起，应及时更换药品。（七）关节疼痛多由吡嗪酰胺或乙胺丁醇等药品引起。经对症治疗无好转者或症状特别重者应停药观察，或换用其它
25、药品治疗。（八）引起严重不良反应（如：过敏性休克、剥脱性皮炎、骨髓抑制、急性溶血反应、血小板减少性紫癜、视神经损害、听力下降、肝功能衰竭）的药品，一般不再重新使用。激素作用机理（1）1.抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 2.小剂量细胞免疫 大剂量B细胞浆细胞抗体 3.激素具有阻断抗原抗体复合物形成，抑制肥大细胞组织胺 细胞膜通透性过敏介质形成 4.激素的强大抗炎作用，抑制白细胞和巨噬细胞移行至血管外，降低其游走、吞噬和消化等功能，因而减弱对炎症区域的浸润 5.激素尚能抑制磷酸酯酶 A2，减少磷脂释放花生四烯酸，从而减少前列腺素，白三烯的形成。激素的使用方法 原则：早期 适量 短程 抗组胺药物的应
26、用 的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血
27、浆蛋白免疫精心整理 原理：H1受体阻断药与组胺竞争靶细胞上的 H1受体 而发挥抗组胺作用，其主要药理作用为：抑制血管渗出和减少组织水肿；抑制平滑肌收缩，从而拮抗组胺引起的支气管、胃肠道等平滑肌收缩以及毛细血管扩张和通透性增加；抗胆碱、止痛、麻醉作用。解毒、对症处理 原方案中含有 INH，则应选用大剂量 B6来解救 INH中毒 PZA引起的尿酸升高可以应用别嘌呤醇或丙磺舒加速尿酸排泄 其他对症治疗：护胃、止呕、镇静。补液促进排泄 根据患者心肾功能状况，要适量增加静脉补液量，促进药物排泄，尽可能降低损害药物的血药浓度。每日补液量应在 30005000ml，注意出入量平衡，注意水、电解质平衡，严防心
28、功能不全。各脏器、系统常见药品 不良反应的处理 一、肝脏损害的治疗原则 抗结核药物对肝脏造成损伤的机理总体来说是毒性作用与变态反应，究竟属于哪一种反应在临床上尚缺乏简洁的鉴别手段，由于患者多表现为重症肝损害，病情进展快，变化多，因此临床毋须区别而要积极进行综合治疗。肝损害高危人群：老年人、乙、丙肝病毒携带者、嗜酒、营养不良、肝脏疾病患者等。的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物
29、的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 肝脏本身的特点 结构特点：肝为窦状结构、肝内膜为有孔内膜 血流特点：肝血流量约占心输出量的 25%，口服给药时，药物经胃肠道吸收后必须经过肝的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度下
30、 分布特点：药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了药物像肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入胆汁。因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经尿液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用 遗传因素：药物在肝脏的代谢 药物 口服/肌注/静脉 肝脏 P450(相期)代谢产物 药理作用 毒性作用 谷光苷肽,硫酸葡萄胺(相期)水溶性物质 的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用
31、药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 排泄 药物致肝脏中毒的原理 药物 P450 内质网 线粒体 亲电物质 自由基 脂质过氧化物 Aa代谢失调 抑制蛋白合成 谷胱苷肽缺乏 抑制甘油三脂 破坏细胞膜 影响解毒过程 脂肪聚集 释放溶酶体酶 溶酶体
32、崩溃 水解酶释放 肝细胞受损 肝损害定义 的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免
33、疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 引起肝损害的主要药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，其次是乙胺丁醇和氟喹诺酮类药。1、间隔 2 周以上、连续 2 次检测 ALT 40U/L（正常值上限）或 TB19mol/L（正常值上限）；2、单次检测 ALT80U/L（正常值上限 2 倍）或 TB38mol/L（正常值上限 2 倍）。凡符合其中之一即可定义为肝损害。如转氨酶/碱性磷酸酶5 时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶2 时，提示胆管损害，25 间时，为混合性损害。肝损害严重程度分级：1、肝功能异常：40U/LALT 80U/L，患者无相关症状和体征。
34、2、轻度肝损害：80U/LALT 120U/L，或 38mol/L TB57mol/L，或间隔2 周以上、2 次检测 ALT 40U/L（正常值上限）或 TB19mol/L（正常值上限），病人无症状或仅有轻微症状。3、中度肝损害：120U/LALT 200U/L，或 57mol/L TB95mol/L；或 80U/LALT 120U/L 和 TB38mol/L（或伴有肝损害症状和体征）。4、重度肝损害：ALT 200U/L（正常值上限 5 倍），或 TB95mol/L（正常值上限 5 倍），病人出现明显肝损害症状和体征。肝衰竭：（1）?ALT200U/L（正常值上限 5 倍）；（2）?胆红素每
35、日上升 17.11umol/L 或总胆红素 171umol/L；（3）?凝血酶原活动度40%；（4）?病人极度乏力、厌食、呕吐；（5）?肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应
36、细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理（6）?出现腹水、浮肿、出血倾向；（7）?发病 7-10 天内出现精神症状；（8）?肝性脑病，肝肾功能衰竭。以上客观检查（1）（2）（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中各具备两条。临床表现：药物性肝炎，7080%发生在用药后 2 个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、
37、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡。肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限 2 倍以内，无明显症状。药物性肝损害的诊断依据：应用有损肝脏的抗结核药物 有肝损害症状和/或体征 肝功能异常达到肝损害标准 除外其他原因引起的肝损害 关联性评价 药物性肝损害关联性评价 的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时
38、由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 合理的时间关系：初次应用相关抗结核药后 5 天至用药结束；再次用药开始至结束期间发生的肝损害。怀疑的药品类型：已知对肝脏有损害的抗结核药物或药物组合。停药或
39、减量后，不良反应消失或减轻的标准：停药或减量后 30 天内 ALT或/和 TB降低 50%。再次使用后再次激发肝损害。药物性肝损害的临床对策 1.去除病因 2.促进黄疸的消退 3.加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复 4.对症、支持治疗 1.去除病因 停药指征 单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。转氨酶3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。转氨酶5ULN，有明显症状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极
40、采取抢救措施。去除一切加重肝脏负担的因素 2.促进黄疸的消退 的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组
41、织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 黄疸的出现代表肝脏损害严重，在总胆红素持续升高，特别是每日上升17.1umol/L 往往提示重症肝损害，预后不佳 黄疸的危害：胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死 早期短程应用激素治疗。防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。激素治疗时间不宜过长，其用法强的松 60mg每日一次，三天后减为 60mg隔日一次，黄疸消退后强的松逐渐减量，一般在二三周内停用。茵栀黄口服液等退黄治疗。3.加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复 强力宁等甘草酸二胺类药物治疗 应用还原型谷胱甘肽 因治疗方案中含有 INH,故需应用大剂量的维生素 B6来解救
42、 促进肝细胞再生 4、对症治疗 1.一般治疗：卧床休息，每日补充足够的液量和热量，每日补夜 3000 ml 左右，及大量维生素 C,B 等。2.积极处理腹胀：（1）酸化结肠（2）增加消化酶（3）促进胃肠蠕动 4、支持治疗 补充蛋白质。患者肝功能受损，蛋白合成受影响，重症患者可出现低蛋白血症，可静脉补充支链氨基酸，饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。饮食补充蛋白质以不腹胀为原则。的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以
43、内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 二、肾功能损害处理（1）高危人群：高龄、糖尿病、脱水状态、其他损害肾脏的药物同用 引起肾损害的药物：氨基糖苷类、利福类、EMB 肾损害类型:急性间质性肾炎:利福平、乙胺丁醇、异烟肼、对氨基水杨酸钠、氟喹诺酮类。
44、急性肾小管坏死 少见但易引起急性肾功能衰竭:氨基糖苷类抗生素 监测：用药前评估、用药后监测尿常规、肾功能。处理：停用肾毒性药物，或所有药物；激素治疗；维持体液平衡，纠正电解质紊乱；透析：血透、腹膜透析。抗结核药物：更换无肾毒性药物，根据肌酐清除率，调整所有药物剂量。间质性肾炎的治疗：糖皮质激素 常用泼尼松 1mg/kg/d，26 周，最初两周无效可加用环磷酰胺 2 mg/kg/d；有效者可逐渐减量。疗程通常不应超过 2 4 个月，个别可达 1 年，6 周无效则应停药。预后:肾脏间质改变通常在适当治疗后能部分或完全恢复，但诊断前病程长短和肾功能受损程度、间质浸润和纤维化情况及治疗及时与否均影响恢
45、复的时间和程度。三、血液系统损害处理 严密观察：宣教，症状不明显（如牙龈出血、皮肤出现淤血、瘀斑、血尿、无力、睑结膜苍白等），与结核中毒引起骨髓抑制鉴别：治疗前后比对（一）粒系细胞受损 的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉
46、素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 1、白细胞 34109/L：可维持原治疗方案，在严密监测下继续抗结核治疗（每周复查一次或两次血常规）；2、白细胞 23109/L：停用利福类及氟喹诺酮类药品，并应用升白细胞药品，如利血生 20 mg，一日三次，口服，每周复查一次血常规；3、白细胞2109/L：停用所有可能引起骨髓抑制的药品，积极给予升白细胞治疗，如利血生等，每周复查两次血常规；4、白细胞1109/L：停用所有结核药品，并给予集落
47、刺激因子。皮下注射集落刺激因子 2g/kg(或 50g/m2)，每日 1 次。如皮下注射有困难，可改为静滴，成人 5g/kg(或 100g/m2)，儿童 2g/kg(或 100g/m2)；5、当白细胞恢复至 4109/L，且中性白细胞恢复至 2109/L 以上时才可逐步恢复抗结核治疗，尽量避免使用可能引起骨髓抑制的药品。二）血小板受损 1、血小板 80100109/L：可维持原治疗方案，在严密监测下继续抗结核治疗（每周复查一次或两次血常规）；2、血小板 5080109/L：停用利福类药品，并应用升血小板药品；3、血小板50109/L：应停用所有可能引起血小板减少的药品；4、血小板30109L
48、以下：应密切监测出、凝血时间。有出血倾向时，应及时给予输注血小板或新鲜全血。（三）贫血 血红蛋白很少受药品影响，一旦发生溶血性贫血时可危及患者的生命安全。有些结核病患者尤其是重症结核病患者在抗结核治疗前由于结核菌毒素的作用，或因食欲不振长期处于营养不良状态，存在不同程度的贫血，因此观察血红蛋白的变化应与患者治疗前水平或前次复查结果比较，当血红蛋白较前下降 30g/L 时，在排除的关键保证用药安全减少医疗纠纷杜绝医疗事故药物不良反应概念超敏反应发生机理毒性反应发生机理不良反应临床表现不良反应的临床处理原则定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生程无关一般发生在用
49、药周以内毒性反应与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理精心整理结核药物半抗原蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应型超敏反应速发型临利福平链霉素氟喹诺酮类型反应细胞毒型在这一类型反应中类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体吞噬细胞和细胞参与作用下引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应细胞毒型药物血细胞膜蛋白血浆蛋白免疫精心整理 其它原因引起的血红蛋白下降后，应该考虑为抗结核药品引起的骨髓抑制或溶血，应停用利福类药品 当出现严重造血功能障碍时须注意并发症的预防。如血小板减少时注意预防出血，粒细胞减少时注意预防感染，必要时可以少量输
50、新鲜血或成份血，以尽快达到缓解症状。如出现血红蛋白尿时、需给予大量液体，保证有足够量的尿液排出，并使尿呈碱性，注意电解质平衡 四、过敏?反应的处理 过敏反应的临床表现：常见的为皮肤瘙痒、皮疹和药物热 可波及全身多个系统，肝、肾功能及血液系统 危急情况：过敏性休克、喉头水肿、剥脱性皮炎（一）停用致敏药品或可疑药品 一旦判断为药品过敏反应后，应尽可能立即停用致敏药品，对于尚不能明确致敏药品的患者，也应停用一切可疑药品。（二）对症与支持治疗 1、过敏反应轻者，停用引起过敏的药品后症状迅速消失，无需任何治疗。2、过敏反应严重或持久者可给与相应的药品治疗，如钙制剂、维生素 C、抗组织胺类药品。3、对特别