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1、药物化学复习资料第 一 章 绪 论学习要求1、了解药物化学的起源与发展及我国药物化学的现状，熟悉药物化学学科的研究内容和发展方向。了解药物化学课程的学习内容。2、熟悉中国药品通用名称及化学名的命名规则；了解商品名的作用及命名要求。术语解释1、药 物（drug）:药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。2、药 物 化 学（medicinal chemistry）：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科以及极具朝气的朝阳
2、学科。3、国际非专有药名（international non-proprietary names for pharmaceuticalsubstance,INN）：是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织（WHO）申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称。目前，IN N 名称已被世界各国采用。4、中国药品通用名称（Chinese Approved Drug Names,CADN）：依据 INN的原则，中华人民共和国的药政部门
3、组织编写了中国药品通用名称（CADN）,制定了药品的通用名。通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN。CADN主要有以下的一些规则：中文名使用的词干与英文IN N对应，音译为主，长音节可简缩，且顺口；简单有机化合物可用其化学名称。自测练习1一、单项选择题1-1、下面哪个药物的作用与受体无关A.氯 沙 坦B.奥美拉座C.降 钙 素D.普仑司特E.氯贝胆碱1-2、下列哪一项不属于药物的功能A.预防脑血栓B.避孕C.缓解胃痛 D.去除脸上皱纹E.碱化尿液，避免乙酰磺胺在尿中结晶。1-3、肾上腺素（如下图）的a碳上，四个连接部分按立体化学顺序的次序为OHH。丫e%人A.羟基 苯基甲氨甲基 氢 B.苯
4、基 羟基甲氨甲基 氢C.甲氨甲基羟基氢苯基 D.羟基甲氨甲基 苯基 氢E.苯基甲氨甲基 羟基 氢1-4、凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为A.化学药物 B.无机药物C.合成有机药物 D.天然药物E.药物1-5、硝苯地平的作用靶点为A.受体B.酶C.离子通道 D.核酸E.细胞壁二、配比选择题1-6-1-10A.药品通用名B.I N N名称C.化 学 名D.商品名E.俗名1-6、对乙酰氨基酚A 1-7、泰诺 D1-8、P araacetamol B 1-9、N-（4羟基苯基）乙酰胺 C1-1 0.醋氨酚 E三、比较选择题1-11-1-
5、15A.商 品 名B.通用名C.两者都是 D.两者都不是1/1、药品说明书上采用的名称C1-1 2,可以申请知识产权保护的名称A1-13、根据名称，药师可知其作用类型的名称 B1-14、医生处方采用的名称 A1-15、根据名称就可以写出化学结构式的名称。D四、多项选择题1-16、下列属于“药物化学”研究范畴的是A.发现与发明新药B,合成化学药物C.阐明药物的化学性质D.研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间的相互作用E.剂型对生物利用度的影响1-17、已发现的药物的作用靶点包括A.受体B.细胞核C.酶 D.离子通道E.核酸1-18、下列哪些药物以酶为作用靶点A.卡托普利 B.澳新斯的明C.降
6、 钙 素D.吗啡E.青霉素1-19、药物之所以可以预防、治疗、诊断疾病是由于A.药物可以补充体内的必需物质的不足B.药物可以产生新的生理作用C.药物对受体、酶、离子通道等有激动作用D.药物对受体、酶、离子通道等有抑制作用E.药物没有毒副作用1-20、下列哪些是天然药物A.基因工程药物 B.植物药C.抗 生 素D.合成药物E.生化药物1-21、按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括A.通 用 名B.俗名C.化学名（中文和英文）D.常用名E.商品名1-2 2.下列药物是受体拮抗剂的为A.可乐定G激动剂）B.心得安（盐酸普蔡洛尔）C.氟哌唳醇 D.雷洛昔芬E.吗啡1-2 3.全世界科学家用于肿瘤
7、药物治疗研究可以说是开发规模最大，投资最多的项目，下列药物为抗肿瘤药物的是A.紫 杉 醇B.苯海拉明C.西咪替丁 D.氮芥E.甲氧羊唳1-2 4.下列哪些技术已被用于药物化学的研究A.计算机技术B.P C R技术C.超导技术 D.基因芯片E.固相合成1-2 5.下列药物作用于肾上腺素的 受体A.阿替洛尔 B.可乐定C.沙丁胺醇 D.普蔡洛尔E.雷尼替丁五、问答题1-2 6.为 什 么 说“药物化学”是药学领域的带头学科？药物化学是一门历史悠久的经典科学，它的研究内容包含化学又涉及到生命科学，它既能研究化学药物的化学结构特征，以此相联系的理化性质，稳定性质状况，同时又要了解药物进入人体后的生物转
8、化等化学生物学内容，最重要的是药物化学是药学其他学科的基础，只有药物化学发现或者发明新的具有生物活性的物质，才能进行药理.药物代谢动力学及药剂学等研究，所以说药物化学是药学领域的带头学科。1-27、药物的化学命名能否把英文化学名直译过来？为什么？不行，因为英文名基础团的排列顺序是按照字母顺序排列，而中文名没母核前的基团吮顺序应按立体化学中的次序规制进行命名。1-2 8.为什么说抗生素的发现是个划时代的成就？因为它的医用价值不可估量，尤其是把这些全新的发现逐渐发展为一种能够大规模生产的产品，能具有使用价值，并开拓出抗生素类药物一套完善的系统研究生产方法。1-29、简述现代新药开发与研究的内容。4
9、 见书第二页图表1-30、简述药物的分类。药物可以分为天然药物，半合成药物，合成药物及基因工程药物1-31、“优降糖”作为药物的商品名是否合宜？不合宜，会引导公众客观认识“一药多名”。第二章中枢神经系统药物学习要求1、熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉奥沙西泮、阿普理仑、座噬电的结构、化学名及用途。了解三喔仑的结构和用途。了解异戊巴比妥的合成路线。熟悉巴比妥类药物的构效关系。2、熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠的结构、化学名及用途。了解卡马西平、卤加比的结构和用途。3、熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制。掌握氯丙嗪
10、、氟哌唳醇的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平的结构、化学名及用途。了解抗精神病药的发展。4、熟悉抗抑郁药的分类和作用机制。掌握丙咪嗪的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氟西汀的结构、化学名及用途。了解抗抑郁药的发展。5、熟悉镇痛药的结构类型和作用机制。掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉哌替唳的结构、化学名及用途。了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途。了解镇痛药的构效关系和发展6、熟悉中枢兴奋药的结构类型和作用机制。掌握咖啡因的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉噬拉西坦的结构、化学名及用途。了解甲氯芬酯的结构和用途。了解中枢兴奋药的发展。了解咖啡因
11、的合成路线。术语解释1、巴比妥类药物(b a r b i t u r a t e s a g e n t s)：具 有5,5二取代基的环丙酰胭结构的一类镇静催眠药。20世纪初问市的一类药物，主要由于5,5取代基的不同，有数十个各具药效学和药动学特色的药物供使用。因毒副反应较大，其应用已逐渐减少。2、内酰胺-内酰亚胺醇互变异构(l a c t a m-l a c t i m t a u t o m e r i s m)：类似酮-烯醇式互变异构，酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。即酰胺厥基的双键转位，靛基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性，
12、可成钠盐。如下图：3、锥体外系反应(e f f e c t s o f e x t r a p y r a m i d a l s y s t e m,EPS)：锥体外系指在中枢锥体系以外的连接大脑皮层、基底神经节、丘脑、小脑网状结构及神经元的神经束和传导系统。是一套复杂的神经环路。锥体外系的反应指震颤麻痹，静坐不能、急性张力障碍和迟发性运动障碍等神经系统锥体外系的症状，常是抗精神病药物的副反应。4、非经典的抗精神病药物(a t y p i c a l a n t i p s y c h o t i c a g e n t s)：近年来问世的一些抗精神病药物。和传统的吩嘎嗪类和氟哌喔醇药物不同
13、，其拮抗多巴胺受体的作用较弱，可能是产生多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用，其锥体外系的副反应较少，具有明显治疗精神病阳性和阴性症状的作用。代表药物如氯氮平。5、构效关系(structure-activity relationship,SAR):在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。6、选择性 5-羟色胺再摄取 抑 制 剂(selective serotonin-reuptake inhibitors,SSRIS)：通过选择性的阻碍突触间隙中的神经递质5-羟色胺的再摄取，提 高 5-羟
14、色胺的浓度，产生抗抑郁作用的一类药物。三环类抗抑郁药无选择性的抑制去甲肾上腺素、和 5-羟色胺，阻断M 胆碱、组胺H1和备肾上腺素受体。与三环类抗抑郁药比较，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂较少抗胆碱作用和心脏毒性。代表药物如氟西汀。7、内啡吠(endorphin)：在脑内发现的内源性镇痛物质。包 括-内 啡 肽(-促脂解激素的c 端 30个 氨 基 酸 残 基)及-和-内 啡 肽(分 别 为-内 啡 肽 N 端的 16和 17个氨基酸残基)，三者均能与脑中的阿片受体结合，具有很强的止痛效能。8、血 脑 屏 障(blood-brain barrier；BBB):为保护中枢神经系统，使其具有更加稳定
15、的化学环境，脑组织具有特殊的构造，具有选择性的摄取外来物质的能力，被称作血脑屏障。通常脂溶性高的药物易通过血脑屏障，而离子化的药物不能通过。案例学习案例2-1医师向你提出咨询。咨询的病例是：一个严重的车祸的受伤者赵某，转院到你所在的医院，从发生车祸到现在，原医院对赵某使用吗啡镇痛，已有4个多月。赵某的主治医生考虑到长期使用吗啡，可能导致药物的依赖性，并想到他曾在文献上见过，有关生产厂家推出的较少药物的成瘾性的新镇痛药的报导。医师想改换镇痛药物，并希望得到药剂师的帮助。吗啡 可待因 哌替唳 喷他佐辛1、在本案例中，上面每一个药物对阿片受体的作用如何？答：吗啡作用于阿片受体，产生镇痛,镇咳，镇静的
16、作用。可待因为镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛。哌替啜为典型的阿片以受体激动剂，镇痛活性为吗啡的 1/1 0,但成瘾性亦弱，不良反应较少。喷他佐辛为阿片受体部分激动剂，作用于k型受体，大剂量是有轻度拮抗吗啡的作用，临床上主要用于镇痛，镇痛效力为吗啡的1/3,为哌替咤的3 倍。2、什么是你的治疗目标？答：镇痛，同时降低药物的成瘾性。3、如果可能，你推荐给患者采用什么药物?答：给患者推荐喷他作佐辛这种镇痛药物。其镇痛效力高，不良反应小，成瘾性小。能达到以上治疗目标。案例2-2王某是一个药物化学教师。因她花了两周的学时讲授胆碱激动剂，但在测验中间有许多学生仍不能画出胆碱的结构式。使她自责，焦虑而精神病
17、发作，被人送进了你所在的医院急诊室。王某多年试图在4个学分的学时中，教会学生她所知道的全部的药物化学的基础知识，导致她持久的心动过速,她的病历记录显示:她具有色素分散综合症（易患青光眼的体质）。作为药剂师的你被咨询，请提出对这教师的开始治疗方案，并从下列多个吩嘎嗪类（或相关的）结构中选择。31、开始治疗时，你选择上述三个药物中的哪一个。用你的药物的化学知识说明理由。2、该教师素好争辩，在她治疗时候常不与医生配合。在后期治疗中，你如何选择用药？案 例2-3李某，2 8岁的一个单身母亲，是一个私立小学的交通车司机。她 因 近6个月越来越恶化的抑郁症去看医生。病历表明她常用地匹福林（dipivefi
18、rine）滴眼（治疗青光眼）和 苯 海 拉 明（防过敏），她的血压有点偏高，但并未进行抗高血压的治疗。现有下面4 个抗抑郁的药物，请你为病人选择。抗抑郁药1 抗抑郁药2 抗抑郁药3抗抑郁药4 地匹福林苯海拉明1、在该病例中，其工作和病史中有些什么因素在用药时不应忽视？病人是汽车司机，注意力高度集中。即所用药物不应有嗜睡的副作用；病人现使用拟肾上腺素的地匹福林和抗组胺药苯海拉明，需避免药物的相互作用，此外还应注意病人的血压。2、上述药物中，每一个抗抑郁药的作用机制是什么？抗抑郁药1 是地昔帕明，是去甲肾上腺素重摄取抑制剂；抗抑郁药2 是氟西汀，是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；抗抑郁药3 是苯乙腓
19、，其作用机制是抑制单胺氧化酶；抗抑郁药4 是阿米替林，是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。3、你选择推荐哪一个药物，为什么？氟西汀。为选择性地抑制中枢神经系统5-H T的再摄取，延 长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。本品不影响胆碱受体，组胺受体或a肾上腺素受体功能。本品的副作用较轻，适用于大多数抑郁患者。4、说说你不推荐的药物和理由？地昔帕明，它是丙咪嗪脱甲基的代谢产物，是三环去甲肾上腺素摄取抑制剂。因患者使用肾上腺素的衍生物地匹福林治疗青光眼，地匹福林是肾上腺素的前药，选用此药有可能干扰地匹福林的作用，减少地匹福林代谢的速度，倒置药物的相互作用，故不宜选用。此外该药也可能有嗜睡的不良反应。
20、苯乙席，它属单胺氧化酶抑制剂。单胺氧化酶抑制剂因对肝脏和心血管系统毒副作用严重，大多数已被淘汰。苯乙肿为该类药物中保留下来的毒副作用较小的品种，但不是一线药物，在本病例中，使用单胺氧化酶抑制剂可能会对拟肾上腺素的地匹福林的代谢有影响，故不适宜。阿米替林，其情况与地昔帕明类似。案 例2-4李X,男 性（5 0岁），中学高级教师，近日来应聘到一个远离自己家庭和朋友的城市的高级中学，教授毕业班的语文。他每天清晨就要上课，其余时间要进行辅导和批改作业。由于开始新的工作，使他每晚上不能入睡，每晚上望着天花板，一遍又一遍地想到明天的讲稿。他还叙述，一旦睡着后，就可以睡到天亮。李X的身体并无其它疾病，医生诊
21、断为因工作环境改变而导致的失眠，并向药师咨询选用下列的药物之一进行治疗。1、明确药师应帮助病人的治疗问题。答：病人要治疗的问题是由于工作环境的改变而带来的不适应，因为紧张而导致的失眠。2、确定为达到治疗目的，病人的特殊病情和优先解决的问题。答：目的就是为了让李老师适应环境，尽快能够抛掉失眠，主要是要解决李老师的失眠的问题。3、对病例中提供的药物选择，进行构效关系的分析。答：上述四种药物都是苯氮二卓类药物，分子中的七元亚胺内酰胺环是活性必须的结构，在 C-7或 C-2位上引入吸电子取代基能增强活性（据认为与减少七元环1、2 位间的水解开环有关）。如 在 1-位上以长链煌基取代，可延长作用时间。而
22、 当 4、5 位间的双键被饱和或并入四氢嗯哇环可增加镇静和抗抑郁的作用。4、根据病人的病情和药物构效关系的研究，给出用药的建议。答：最后一种药物叫三喔仑，它的作用较强是第二种奥沙西泮的几十倍，在三座仑中，1、2 位并入了三氮座环，增加了药物的稳定性和药物与受体的亲和力，从而增强了药物的生理活性，所以应该用最后一种三哇仑好。5、向病人提出药师的其它建议。答：由于环境改变而引起的失眠，在服用药物治疗时用量一定要控制好，切不可过量。最好是慢慢去适应环境，慢慢静下心来，如果真的是睡不着才服用药物，而且用量慢慢减少，到最后可以不用也行啦。自测练习2一、单项选择题2-1、异戊巴比妥可与噬唳和硫酸酮溶液作用
23、，生成A.绿色络合物 b.紫色络合物C.白色胶状沉淀 d.氨气E.红色溶液2-2、异戊巴比妥不具有下列哪些性质A.弱酸性 b.溶于乙醛、乙醇C.水解后仍有活性 d.钠盐溶液易水解E.加入过量的硝酸银试液，可生成银盐沉淀2-3,盐酸吗啡加热的重排产物主要是A.双吗啡 b.可待因C.苯吗喃 d.阿扑吗啡E.N-氧化吗啡2 4、结构中没有含氮杂环的镇痛药是A.盐酸吗啡 b.枸椽酸芬太尼C.二氢埃托啡d.盐酸美沙酮E.喷他佐辛2-5、咖啡因的结构如下图，其结构中R1、R3、R7分别为A.H、飙、CH3C.CH3、网、HE.CH2OH、CH3、CH32-6、盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药A.去甲肾上腺素重
24、摄取抑制剂C.阿片受体抑制剂E.5-羟色胺受体抑制剂2-7、盐酸氯丙嗪不具备的性质是A.溶于水、乙醇或氯仿C.与硝酸共热后显红色B.CH3、加、CH3D.H、H、Hb.单胺氧化酶抑制剂d.5-羟色胺再摄取抑制剂b.含有易氧化的吩嗪嗪母环d.与三氧化铁试液作用，显兰紫色E.在强烈日光照射下，发生光化毒反应2-8、盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为A.N-氧化C.茉环羟基化E.侧链去n-甲基2-9、造成氯氮平毒性反应的原因是A.在代谢中产生毒性的氮氧化合物C.在代谢中产生毒性的酚类化合物E.氯氮平产生的光化毒反应b.硫原子氧化d.脱氯原子B.在代谢中产生毒性的硫酸代谢物D.抑制 受体2-
25、10、不属于苯并二氮卓的药物是A.地西泮B.氯氮卓C.座噬坦（咪座并噬喔结构）D.三喔仑E.美沙理仑二、配比选择题2-11-2-15A.苯巴比妥B.氯丙嗪C.咖啡因D.丙咪嗪E.氟哌喔醇2-11 N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并 b,灯氮杂卓-5丙 胺D2-12、5-乙基-5 苯基-2,4,6-（1H,3H,5H）啸喔三第 A2-13、1-（4氟苯基）4 4（4-氯苯基）4羟基-1哌喔基卜1-丁酮 E2-14、2-氯-N,N-二甲基-10H-吩嘎嗪-10-丙 胺B2-15、3,7-二氢3,3,7-三甲基-1H-嘿吟-2,6-二酮一水合物C2-16-2-20A.作用于阿片受体B.作
26、用多巴胺体C.作用于苯二氮卓3 1受体D.作用于磷酸二酯酶E.作用于GABA受体2-16、美沙酮2-18、卤加比2-17、氯 丙 嗪B2-19、咖啡因 D2-20、座毗坦三、比较选择题2-21-2-25A.异成巴比妥C.A和B都是2-21、镇静催眠药C2-23、可作成钠盐A2-25、可用于抗焦虑BB.地西泮D.A和B都不是2-22、具有苯并氮杂卓结构B2-24、易 水 解C2-26-2-30 A.吗啡B.哌替唳C.A和B都是D.A和B都不是2-26、麻醉药 D2-27、镇 痛 药C2-28、主要作用于N受 体C 2-29、选择性作用于乂受体D（喷他佐新）2-30、肝 代 谢 途 径 之 一 为
27、 去 甲 基C2-31-2-35A.氟西汀C.A和B都是2-31、为三环类药物B2-33、临床用外消旋体A2-35、非典型的抗精神病药物BB.氯氮平D.A和B都不是2-32、含丙胺结构A2-34、属于5-羟色胺重摄取抑制剂A四、多项选择题2-36、影响巴比妥类药物镇静催眠作用的强弱和起效快慢的理化性质和结构因素是:A.pKaB.脂溶性C.5位取代基的氧化性质 D.5取代基碳的数目E.酰胺氮上是否含烧基取代2-3 7.巴比妥类药物的性质有：A.具有内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体 B.与噬喔和硫酸酮试液作用显紫蓝色C.具有抗过敏作用 D.作用持续时间与代谢速率有关E.pK a值大，在生理p H时，
28、未解离百分率高2-38、在进行吗啡的结构改造研究工作中，得到新的镇痛药的工作有A.羟基的酰化 B.氮上的烷基化C.1位的脱氢 D.羟基的烷基化E.除去D环2-39、下列哪些药物的作用于阿片受体A.哌替喔C.氯氮平E.丙咪嗪2-4 0,中枢兴奋剂可用于A.解救呼吸、循环衰竭C.对抗抑郁症E.老年性痴呆的治疗B.喷他佐辛D.芬太尼B.儿童遗尿症D.抗解救农药中毒2-4 1,属于5-羟色胺重摄取抑制剂的药物有beeA.帕罗西汀B.氟伏沙明C.氟西汀D.文拉法辛E.舍曲林242、氟哌喔醇的主要结构片段有abedA.对氯苯基B.对氟苯甲酰基C.对羟基哌嗪D.丁酰苯E.哌嗪环2-4 3.具三环结构的抗精神
29、失常药有A.氯丙嗪B.利培酮C.洛沙平D.舒必利E.地昔帕明2 4 k镇静催眠药的结构类型有A.巴比妥类B.三环类C.苯并氮卓类D.咪哇并叱喔类E.西坦类2-4 5.属于黄吟类的中枢兴奋剂量有:A.尼可刹米B.柯柯豆碱C.安钠咖D.二羟丙茶碱E.茴拉西坦五、问答题2-46、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烧取代丙二酸二乙酯的 氢时,当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？答：当引入的两个烧基不同时，一般先引入较大的煌基到次甲基上。经分储纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原
30、料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。2-4 7.巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？答：呈弱酸性巴比妥类药物因能形成烯醇型，故均呈弱酸性。水解性巴比妥类物的钠盐水 溶 液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能分解成无效的物质。所以本类药物的钠盐注射液，应做成粉针，临用前配制为宜。与银盐的反应 这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。根据此性质,可利用银量法测定巴比妥类药物的含量。与铜噬喔试液的反应 这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成有色或不溶性的络合物，可供鉴别。2-4 8.为什么
31、巴比妥C5位次甲基上的两个氢原子必须全被取代，才有镇静催眠作用？答：其原因是：一般来说，未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。如果巴比妥酸5 位上引入一个烧基或芳基时，对它的酸性影响不大,如 5 位上引入两个基团,生成的5.5位双取代物，则酸性大大降低，不易解离,药物分子能透过血屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸几乎全部解离，均无疗效。故只有当巴比妥酸5 位上两个活泼氢都被取代时才有镇静催眠作用，单一取代无疗效。2-49、如何用化学方法区别吗啡和可待因？答：利用两者还原性的差别可区别。区别方法是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘酸 钾 溶 液，由于吗啡的还
32、原性，析 出 游 离 碘 呈 棕 色，再 加 氯 水，则 颜 色 转 深，几乎呈黑色。可 待 因 无 此 反 应。2-50、合 成 类 镇 痛 药 的 按 结 构 可 以 分 成 几 类？这 些 药 物 的 化 学 结 构 类 型 不 同，但 为 什 么 都 具 有 类 似 吗 啡 的 作 用？答：可 以 分 成 苯 基 哌 喔 类、开 链 类、苯 吗 喃 类。这是因为它们有共同的结构特征:（1）分 子 中 具 有 一 平 坦 的 芳 环 结 构；（2）有 一 个 碱 性 中 心，能 在 生P H条件下大部 分 电 离 为 阳 离 子，碱 性 中 心 和 平 坦 结 构 在 同 一 平 面；（
33、3）含有哌喔或 类 似 哌 唳的 空 间 结 构，而 羟 基 部 分 在 立 体 构 型 中 应 突 出 的 平 面 的 前 方。2-51、根 据 吗 啡 与 可 待 因 的 结 构，解 释 吗 啡 可 与 中 性 三 氯 化 铁 反 应，而可待因 不 反 应，以 及 可 待 因 在 浓 硫 酸 存 在 下 加 热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原 因？答：从结构可以看出:吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为酸 键。因 为，酚 可 与 中 性 三 氯 化 铁 反 应 显 蓝 紫 色，而 醒 在 同 样 条 件 下 却 不 反 应。但 酰 在 浓 硫 酸 存 在 下，加 热，镰
34、键 可 断 裂 重 新 生 成 酚 羟 基，生 成 的 酚 羟 基 可 与 三 氯化 铁 反 应 显 蓝 紫 色。2-52、试 说 明 异 戊 巴 比 妥 的 化 学 命 名。异 戊 巴 比 妥 的 化 学 命 名 采 用 芳 杂 环 喘 喔 作 母 体。按 照 命 名 规 则，应把最能表明结构 性 质 的 官 能 团 酮 基 放 在 母 体 上。为 了 表 示 酮 基（=。）的 结 构，在 环 上 碳2,4,6均 应 有 连 接 两 个 键 的 位 置，故 采 用 添 加 氢（AddedHydrogen）的表示方法。2-53、试 说 明 地 西 泮 的 化 学 命 名。答：含稠环的化合物，在
35、命名时应选具有最多累计双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。地西泮的母体为苯并二氮杂卓，计有 5 个双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢（Indicated Hydrogen指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置上加H,这样来区别可能的异构体。1H-苯并二氮杂卓2H-苯并二氮杂卓3H-苯并二氮杂卓地西泮，此外地西泮的母环上只有4 个双键，除用额外氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。根据命名原则，优先用额外氢表示结构特征的位置，在本例中为2 位酮基的位置，其余两个饱和位置1、3 位用氢（化）表示。故地西泮的命名为1-甲基-5-苯基7 氯-1
36、,3-二氢-2H-1,小苯并二氮杂卓2 酮。其中杂环上1,4-代表氮原子的位置。2-54、试分析酒石酸座噬坦上市后使用人群迅速增大的原因。答：镇静催眠药在上个世纪60年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在 60年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小，在 60年代后逐渐占主导。理噬坦的作用类似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓31 型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。2-55、请叙述说卤加比（pragabide）作
37、为前药的意义。答：普罗加比在体内转化成丫一氨基丁酰胺，成 GABA6-氨基丁酸）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于丫一氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。2-56、试分析选择性的5-HT重摄取抑制剂类药物并无相似结构的原因。答：它们对5-HT再摄取有强大的阻断作用，而对其它神经递质功能影响较小。兼有抗抑郁作用和抗焦虑作用，而对植物神经系统、心血管系统的影响则很小。第 三 章 外周神经系统药物学习要求1、掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱酯类M 受体激动剂
38、的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、澳新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。2、掌握抗胆碱药物的类型。掌握硫酸阿托品、澳丙胺太林的结构、理化性质和用途。熟悉食若类药物的构效关系。熟悉氢澳酸东葭若碱、氢澳酸山食若碱、氢澳酸樟柳碱、苯磺阿曲库镇、泮库澳胺的结构、作用特点和用途。了解M 受体拮抗剂的发展及构效关系。了解N 受体拮抗剂的发展及结构类型。3、掌握肾上腺素受体激动剂的基本结构类型及其构效关系。掌握肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇的化学名
39、、结构及其特点、作用、理化性质和用途。熟悉去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、特布他林的结构和用途。了解多巴酚丁胺、盐酸伪麻黄碱、克伦特罗的结构和用途。了解拟肾上腺素药物的发展。4、掌握组胺H1受体拮抗剂的结构类型。掌握马来酸氯苯那敏、氯雷他定、盐酸西替利嗪、咪座斯汀的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉盐酸苯海拉明、盐酸曲噬那敏、盐酸赛庚喔、酮替芬的结构和用途。了解第一代(经典)抗组胺药物的发展及结构变换。了解第二代(非镇静性)抗组胺药物的发展。5、掌握局部麻醉药的结构类型。掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程。熟悉盐酸丁卡因、盐酸
40、布比卡因、盐酸达克罗宁的结构、作用特点和用途。了解局麻药的作用机制、构效关系、发展和现状。术语解释1、拟 胆 碱 药(cholinergic d ru g s):是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用环节和机制的不同，主要可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型。2、乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂(AChE inhibitors):又 称 为 抗 胆 碱 酯 酶 药(anticholinesterase drug),通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，及抗早老性痴呆。3、抗 胆 碱
41、药(anticholinergic drugs):即 胆 碱 受 体 拮 抗 剂(cholinoceptorantagonists),主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用的药物。4、非 去 极 化 型 神 经 肌 肉 阻 断 剂(nondepolarizing neuromuscular blockingagents)：又称非去极化型肌松药，属 于 N?胆碱受体拮抗剂。此类药物和A Ch竞争，与运动终板膜上的N2胆碱受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了 ACh与 N2受体结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。5、去极化型神经肌肉阻断剂(depolarizing
42、 neuromuscular blocking agents)：又称去极化型肌松药，属 于 N2胆碱受体拮抗剂。此类药物与骨骼肌运动终板膜上的 N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近细胞长时间去极化，阻断神经冲动传递，导致骨骼肌松弛。由于多数去极化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，其作用类似过量的乙酰胆碱长时间作用于受体，因此本类药物过量时不能用抗胆碱酯酶药解救，使用不安全，应用较少。6、拟肾上腺素药(adrenergic drugs)：是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药(sympathomimetics)于化学结构属于胺类，且部分药物又具有儿茶酚(邻苯二酚)结构部分
43、，故又有拟交感胺(syrnpa由omimeticam ines)和 儿 茶 酚 胺(catacholamines)之称。7、肾上腺素受体激动剂(adrenerc agonists)：直接与肾上腺素受体结合，激 动 受 体 而 产 生 型 作 用 和/或 型 作 用 的 药 物。是拟肾上腺素药的一部分。8、局部麻醉药(local anesthetics)：在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉的药物。案例分析案例3-1你作为药物化学家受雇于一家医药企业。该企业正准备开发一种新药进入眼科用药市场。这个新药被命名为zitostigtnine brom i
44、de,应是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有比neostigmine bromide(1)更快的起效时间，比carbachol chloride(2)更长的持效时间。问 题1、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂是怎样产生作用的？何种结构特征可增强与乙酰胆碱酯醉的亲和力？被可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制的乙酰胆碱酯酶如何复能？可逆性乙酰胆减酯酶抑制剂通过使酶的亲核性丝氨酸残基发生氨甲酰化而产生作用。此重要丝氨酸残基负责将内源性乙酰胆碱水解。当此丝氨酸被氨甲酰化后，其羟基氧原子与氨甲酰基相连，因其电子共振离域而不再具有亲核性。可逆性抑制剂首先要通过离子键与酶的负离子位点结合，嵌入团活性中心，才能形成氨甲酰化酶。这
45、就要求在药物结构中须含有一个正电性的氨基氮原于。绝大部分商业来源的氨塞甲因酪类服碱酪酶抑制剂都是季核类化合物。季铁盐是离子性、中性化台物，在任何p H均保持正电荷。可逆性胆碱酯酶抑制剂的氨基氯原子，不论是季镇还是叔钱，均带有小烷基取代基(如甲基)，以降低形成离子键时的空间位阻。酶活性中心亲核性丝氨酸距两的负离子位点大约35 A,所以药物结构中氨甲酰基的碳基与其正电性氮原子之间也应维持相同距离才最有利于药物与酶的结合。通常氨基与翔基之间间隔3或4个原子即符合此要求。问题2、根据上述抑制机制，在设计zitostigmine时必须考虑哪些结构特点？回答由于Zitostismlne要比Neostigi
46、mebormide起效更快，所以应比后者对两具有更高亲和力。Ncostigimc borm idc是一种氨基甲鼓氨基苯酚酯，苯环与碳基之间的共振使碳基的亲电性增强，有利于酱丝氨政的进攻。其氨甲酰基部分为叔肤氮原子，氮上有两个甲基与酶结合时有一定位阻，而且其微弱的正诱导效应较之仲脓和伯胺为强，使联基亲电性的降低更甚。所 以zitostigime应在保持氨基甲酸氨基苯酚酯基本结构的基础上，减少酰基部分甲基数目(一个或不带甲基)。zitositigime还 要 比Carbachol chloride持效更长，意味着其形成的氨甲酰化油水解复活AchE的过问题3、画出你设计的zitostigmine b
47、romide的结构。案例3-2在期末考试周前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药。他还有很多功课必须在这个周末复习。问题：下列抗过敏药(1-4)哪个最适合小王的需要？指出结构特征。答案：案 例 AT案 例 3-2问题：下列抗过敏药(1-4)哪个最适合小王的需要？指出结构特征。问题回答：小王需要保持清醒，不能选择一种有较强镇静件的抗过敏药。Doxylamine属于氨基酸类H I受体枯抗剂，是所有抗组胺药中镇静性最强的类型之一。事 实 上 Doxytamine的镇静作用已经强到作为非处方睡眠辅助药的主要成分。所 以 DoxylaMine可直接排除。Pro
48、mdhazine属三环类抗组胺药。此类药物在2 位无取代基这是区别于吩嘎嗪类抗精神病药物的结构特征之一。另一点是存在带有支链的长度为3-4 个碳原于的氨基侧链，吩嘎嗪类抗精神病药物带有丙基直链。三环类抗组胺药的具分枝侧链是较强镇静作用的原因之一。所 以 Promdhasint也不适合小王之需。另外 Promethazine也不是O TC 药物。Chlorphenamine Maleate属丙胺类抗组胺药。在经典抗组胺药物中，丙胺类属于作用员强、镇静性最低的一类。chlorPhenamZne Maleate是 O TC 药物，且价格便宜。虽然其结构中苯环对位氯的存在使其对位的羟化/合代谢受阻而延
49、长了作用时间，却仍然可按每日三次或每日四次服药。所 以 cHorphenamtneMaLeate可以是小王的首选。Loratadine是作为非镇静性抗组胺药上市的。在大部分非镇静性抗组胺药的或哌嗪环内含有可离子化的氮原子，以便与H1受体的负离子位点结合。在Loratadine的呢赎环中，其氮原于不能离于化，需先经代谢脱去乙氧酰基，生成活性代谢产物。而其苯环上的氯，如 chlorphenamine一样，使作用时间延长，每日只需服药一次。如果小王对Chlorphenamme的镇静作用敏感，他可以去请医生开loratadine的处方，因为后者也是非OTc药物。自测练习3一、单项选择题3-1、下列哪种
50、叙述与胆碱受体激动剂不符A.乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B.乙酰胆碱的亚乙基桥上 位甲基取代，M 样作用大大增强（与乙酰胆碱相同），成为选择性M 受体激动剂（C.Carbachol作用较乙酰胆碱强而持久D.Bethanechol chloride的S 构型异构体的活性大大高于五构型异构体E.中枢M 受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物3-2、下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A.Neostigmine bromide溪新斯的明是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要几分钟B.Neostigmine bro