《社沙利文中国人工肝行业现状与发展趋势蓝皮书2023.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《社沙利文中国人工肝行业现状与发展趋势蓝皮书2023.pdf（52页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、1中国人工肝行业现状与发展趋势蓝皮书二零二三年三月2沙利文谨此发布中国人工肝行业现状与发展趋势蓝皮书，旨在对人工肝行业进行深入分析，从患者需求、治疗现状、技术发展、资本热度及竞争格局等多方面，挖掘人工肝领域存在的巨大未满足需求，追踪行业和技术发展的脉络，分析市场发展背后的驱动因素。本报告关注人工肝行业整体运行态势的同时，聚焦于新兴生物型人工肝技术的发展现状，对中国及全球在研生物型人工肝的肝细胞源和生物反应器类型进行了梳理，反映当下前沿生物型人工肝技术的临床进展和产业化壁垒等情况。摘要肝衰竭在我国疾病负担沉重我国是肝病高发国家，有数亿人遭受不同类型的肝病困扰，各种肝病引起的肝衰竭成为临床多发病，
2、由于病情凶险、进展迅速、预后较差，其具有病死率高的特点，一般的内科药物治疗下的病死率高达 50%80%1。肝衰竭的治疗存在巨大临床缺口肝功能衰竭的治疗一直是临床上亟待解决的难题，目前治疗方式非常有限，存在巨大的临床需求。肝衰竭的治疗主要以内科综合治疗、人工肝支持及肝移植相结合的形式。内科药物治疗效果通常不佳，而肝移植受供体短缺、手术费用高昂的限制，临床上仅少部分肝衰竭患者接受肝移植治疗。经过多年发展，人工肝血液净化技术在肝衰竭救治中的作用已得到临床验证，逐渐拓展至其他疾病的临床应用，然而目前广泛使用的传统型人工肝仍面临血浆供给不足、无法改善患者死亡率以及副作用巨大等问题。生物型人工肝彰显广阔市
3、场潜力生物人工肝系统利用体外的生物反应器进行功能肝细胞的培养，血液中的毒素经其中的肝脏细胞代谢并排出，同时补充肝脏细胞合成的物质，最终输入人体。其优点在于生物人工肝治疗不受血浆制约且副作用小，并通过体外肝细胞分泌的物质，加速体内病肝的修复，达到治愈患者的目的。近年来，国内生物型人工肝研究的进度加快，目前已有动物试验及临床数据支持其安全性和可行性。未来，随着技术进一步成熟，突破生物人工肝的关键性技术要点种子细胞的培养与生物反应器的构建，生物型人工肝彰显着广阔的应用前景。具备优良性能的生物型人工肝将引领我国人工肝治疗迈上新台阶，惠及更多患者。目录3第一章 肝衰竭疾病概览肝衰竭的定义、病因及分类-0
4、6肝衰竭流行病学分析-07肝衰竭的临床诊断与分期-08临床诊疗路径 内科综合治疗-09临床诊疗路径 肝移植-10临床诊疗路径 人工肝支持治疗-11第二章 人工肝支持系统（ALSS）介绍人工肝支持系统概述-13人工肝支持系统的发展历程-14非生物型人工肝的技术介绍-15非生物型人工肝的组合应用-18代表性非生物型人工肝系统-19非生物型人工肝的临床应用挑战-20第三章 生物型人工肝的开发生物型人工肝概述-22发展要素 肝细胞源-22发展要素 生物反应器的构建-25生物型人工肝在研项目-26代表性生物型人工肝产品 ELAD-27代表性生物型人工肝产品 HepAssis2-304第四章 生物型人工肝
5、的产业发展生物型人工肝的审评审批路径-32生物型人工肝产业化分析-34生物型人工肝产业发展驱动力-35生物型人工肝产业发展趋势-36第五章 生物型人工肝行业投融资案例生物人工肝领域投融资案例-38第六章 生物型人工肝领域公司介绍仝干医科-40微知卓生物-42乾晖科技-44赛立维生物-45壹瑞特生物-46冠昊生物-47Vital Therapies-48参考文献-49法律声明-50联系我们-51目录第一章肝衰竭疾病概况人工肝行业现状与发展趋势报告|2023https:/ 版），肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综
6、合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。基于病史、起病特点及病情进展速度，肝衰竭可分为四类：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。肝衰竭的病因肝炎病毒、药物、酒精、自身免疫性疾病等多种因素可导致肝衰竭。在中国，引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，其次是药物及肝毒性物质（如酒精、化学制剂等），儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。肝衰竭的常见病因如下表：图 2：肝衰竭的常见病因病因定义肝炎病毒甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒（HAV、HBV、HCV、HDV、HEV）其他病毒巨细胞病毒（CMV）、EB 病毒（EBV）、肠道病毒、疱疹病毒、黄热病毒等药物对乙酰氨基酚、
7、抗结核药物、抗肿瘤药物、部分中草药、抗风湿病药物、抗代谢药物等肝毒性物质酒精、毒蕈、有毒的化学物质等细菌及寄生虫等严重或持续感染（如脓毒症、血吸虫病等）肝脏其他疾病肝脏肿瘤、肝脏手术、妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、肝移植术后等胆道疾病先天性胆道闭锁、胆汁淤积性肝病等代谢异常肝豆状核变性、遗传性糖代谢障碍等循环衰竭缺血缺氧、休克、充血性心力衰竭等其他创伤、热射病等原因不明-图 1：肝衰竭造成的生理功能障碍肝衰竭的定义、病因及分类解毒代谢功能障碍平衡功能障碍蛋白质合成障碍凝血因子合成障碍不具备清除胆红素、血氨、内毒素、芳香族基酸等多种有害物质的能力肝功能障碍水电解质酸碱失去平衡肝衰竭是临床常见的
8、严重肝病症候群，肝衰竭具有病因众多、发病机制复杂、病情进展快等特点7资料来源：病毒性肝炎健康管理专家共识（2021年），中国卫生健康统计年鉴（2022），文献资料，沙利文分析我国病毒性肝炎患者群体巨大，肝炎病毒为肝衰竭的主要病因肝衰竭的病因多种多样，其中肝炎病毒为肝衰竭的主要病因。全球有数亿人遭受肝病的影响，慢性HBV感染者人数约为2.4亿，抗HCV阳性患者为1.1亿。大多数发达国家在预防、诊断和治疗体系较为完善的背景下，病毒性肝炎的发病率正逐步下降。中国作为肝病大国，随着免疫规划的逐步完善，我国病毒性肝炎的防控效果逐渐显现，但患者群体依然庞大，病毒性肝炎健康管理专家共识（2021年）显示，我
9、国约有7,000万例慢性HBV感染者和1,000万例HCV感染者。此外，每年新增患者人数众多，据2022中国卫生健康统计年鉴中对2021年甲乙类法定报告的汇总，病毒性肝炎的发病率为87.0/10万人，新增肝炎患者人数高达123.6万，为排在首位的传染病类型。在各肝炎类型中，乙肝病例占据近80%。病毒性肝炎的死亡率也高居传染病类目的第三名，达到了0.04/10万人。同时，随着经济发展及生活方式的改变等因素，除了病毒性肝炎，脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝病等非传染性肝病的发病率在我国正在逐渐上升，进一步加剧了我国肝衰竭的疾病负担。肝衰竭流行病学分析图 4：中国病毒性肝炎的发病率，按分型拆分，20
10、21年图 3：中国病毒性肝炎的发病率（每十万人），2016-2021年89.193.092.292.181.187.0201820172021201620192020肝衰竭疾病的短期死亡率高，疾病负担沉重受限于我国基层医疗诊断水平不均，诊断标准难以统一。此外，肝衰竭的发生在整个肝病体系中处于散发的情况，目前尚未有官方指南对肝衰竭的患病率以及患病人数进行准确的统计。据估计，我国每年新发肝衰竭患者人数约为50至100万。一般内科治疗下的病死率高达50%80%，其中IV期肝性脑病患者的病死率更达90%95%1。据中国人民解放军第302医院对3,916例肝衰竭患者的流行病学调查研究表明：ALF占2.9
11、%，SALF占9.5%，ACLF占87.6%，ACLF为占比最大的肝衰竭类型2。由于各大国际肝病学会对于ACLF诊断标准的适用人群和定义存在差异，全球流行病学数据较匮乏。Mezzano等通过荟萃分析全球30项运用EASL-CLIF诊断标准的队列研究，在184,041例肝硬化失代偿期患者中，ACLF的估算患病率达到35%，90天估算死亡率为58%3。整体上基于各种诊断标准的ACLF死亡率均较高。中国肝炎感染者占全球总数的比例HBVHCV29.2%9.1%我国拥有众多的肝衰竭患者群体，肝衰竭疾病负担沉重，临床诊疗需求巨大中国肝衰竭患病人数50-100万5080%中国肝衰竭死亡率79.6%16.5%
12、2.1%1.0%0.0%0.7%乙型肝炎（HBV）甲型肝炎（HAV）丙型肝炎（HCV）丁型肝炎（HDV）戊型肝炎（HEV）未分型肝炎8肝衰竭的分类及临床诊断急性肝衰竭急性起病，2周内出现度及以上肝性脑病（按级分类法划分）并有以下表现者：(1)极度乏力，并伴有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状(2)短期内黄疸进行性加深，血清总胆红素（Tbil）10 x 正常值上限（ULN）或每日上升17.1 mol/L(3)有出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）40%，或国际标准化比值（INR）1.5，且排除其他原因(4)肝脏进行性缩小亚急性肝衰竭起病较急，2至26周出现以下表现者：(1)极度乏力，有明显
13、的消化道症状(2)黄疸迅速加深，血清总胆红素（Tbil）10 x ULN或每日上升17.1 mol/L(3)伴或不伴肝性脑病(4)有出血表现，PTA40%（或INR1.5）并排除其他原因者慢加急性（亚急性）肝衰竭在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。(1)患者黄疸迅速加深，TBil10 x ULN或每日上升17.1 mol/L(2)有出血表现，PTA40%（或INR1.5）根据不同慢性肝病进行进一步分类：慢性肝衰竭慢性肝衰竭在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能
14、进行性减退和失代偿：(1)血清TBil升高，常 10 ULN(2)白蛋白（Alb）明显降低(3)血小板明显下降，PTA40%（或INR1.5），并排除其他原因者(4)有顽固性腹水或门静脉高压等表现(5)肝性脑病A型在慢性非肝硬化肝病基础上发生的慢加急性肝衰竭B型在代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭，通常在4周内发生C型在失代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭临床分期根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭可分为早期、中期和晚期：前期极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）大幅升高，黄疸进行性加深（85.
15、5 mol/LTBil17.1mol/L）或每日上升17.1 mol/L；有出血倾向，40%PTA50%（INR 1.5）早期极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；ALT 和/或AST 继续大幅升高，黄疸进行性加深（TBil 171 mol/L 或每日上升17.1 mol/L）；有出血倾向，30%PTA40%（或1.5 INR1.9）；无并发症及其他肝外器官衰竭中期在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT和/或AST快速下降，Tbil持续上升，出血表现明显（出血点或瘀斑），20%50 mmHg；严重的呼吸功能衰竭，需要最大程度的通气支持吸入氧浓度（FiO2）0.8，高呼气末
16、正压通气（PEEP）或者需要体外膜肺氧合（ECMO）支持；持续严重的感染，细菌或真菌引起的败血症，感染性休克，严重的细菌或真菌性腹膜炎，组织侵袭性真菌感染，活动性肺结核；持续的重症胰腺炎或坏死性胰腺炎；营养不良及肌肉萎缩引起的严重的虚弱状态需谨慎评估肝移植。应符合肿瘤无大血管侵犯；肿瘤累计直径8cm 或者直径8cm且术前AFP 400ng/ml 且组织学分级为高/中分化急性/亚急性或慢性肝功能衰竭患者慢加急性肝衰竭患者终末期肝病模型（MELD）评分是评估肝移植的主要参考指标，MELD评分在15-40分是肝移植的最佳适应证经过积极的内科综合治疗及人工肝治疗后分级为2-3级的患者，例如CLIF-C
17、评分64分，建议28天内尽早进行肝移植供肝短缺费用高昂手术难度较大严重制约肝移植治疗供肝短缺是目前影响患者进行肝移植的难题，尽管近年来随着公民逝世后器官捐献的不断发展，供肝数量仍不能满足巨大的患者需求。据中国肝移植注册中心（China LiverTransplant Registry,CLTR）的数据显示，2018年至2020年国内肝移植手术年平均约6,000例，远低于每年新增的50-100万肝衰竭患者数量。器官移植手术所需费用较高，是一项经济负担沉重的治疗方式，肝移植手术费用约为60-100万元（不含供体相关的处理费用），个人通常承担其中80%的费用。由于我国重症患者的比例较高，手术具有较大
18、挑战，生存率与国际先进水平还存在差距。例如，据欧洲肝病研究学会临床实践指南：肝移植7中显示，肝移植后 1 年和10 年存活率分别为96%和71%。肝移植是有效的肝衰竭治疗手段，然而存在供体短缺、费用昂贵、手术难度较大的临床痛点人工肝的疗效判断其他疾病：如合并严重肝损伤的脓毒症或多器官功能障碍综合征、急性中毒、难治性重症免疫性疾病、血栓性血小板减少性紫癜、重症肌无力等临床诊疗路径 人工肝支持治疗11人工肝的适应证资料来源：肝衰竭诊治指南（2018）版，人工肝血液净化技术临床应用专家共识（2022年版），沙利文分析人工肝的相对禁忌证临床上，人工肝治疗没有绝对的禁忌证，为了减少并发症和治疗意外，存在
19、相对禁忌证：严重活动性出血或弥散性血管内凝血者；对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者；循环功能衰竭者；心脑梗死非稳定期者；妊娠晚期。改善肝性脑病、消化道症状，稳定血清胆红素、PTA或国际标准化比值（INR）、终末期肝病模型（MELD）评分等指标以及其他实验室指标改善。肝性脑病减轻；消化道症状显著改善；PTA稳定在30%以上；血清胆红素降低。用生存率来评价，包括治疗后12、24及48周生存率。各种原因引起的肝衰竭前、早、中期；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症增多，治疗风险大，临床医生应慎重进行治疗，同时积极寻求肝移植机会终末期肝病在肝移植术前等待肝源、肝移植术后出现
20、排异反应、移植肝无功能期的患者严重胆汁淤积性肝病，各种原因引起的严重高胆红素血症患者目前所应用的人工肝支持治疗以血液净化为基础，是肝衰竭患者重要的治疗方案之一治疗后有效率治疗后4周好转率远期疗效人工肝的应用现状人工肝是目前治疗肝衰竭的有效方法之一，可以清除患者体内的炎症介质以及毒性物质，具备肝脏部分合成和解毒的能力，已在临床上广泛应用。人工肝治疗模式多样，实际费用根据不同模式的选择差别较大，尽管部分地区已经将人工肝治疗纳入医保报销的范围之内，但是报销比例较低，多数耗材需要自费，对于患者来说存在一定的经济负担。根据患者的病情决定非生物型治疗频率和次数，第一、二周每周进行2-5次，之后1-2次，每
21、例患者平均3-5次4。使用频率以临床应用的较为流行血浆置换结合胆红素吸附柱的模式来看，费用单次预计约0.8-1.1万，患者总花费可达2万至6万元。以应用较广的、不含血浆输入的双重血浆分子吸附为例，患者总花费可达2万至3万元。在海外应用较广的Mars系统也被引入了我国部分一线城市的三甲医院。以MARS系统为例，包括耗材与白蛋白透析液在内的单次费用约0.7-0.8万元左右，患者总花费约在2万至4万元。第二章人工肝支持系统（ALSS）介绍人工肝行业现状与发展趋势报告|202313人工肝支持系统概述人工肝系统的简介及分类人工肝技术是有效的肝功能替代疗法，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体
22、外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能。目前，人工肝支持系统可主要分为非生物型、生物型和混合型。非生物型人工肝主要起到解毒的功能，是目前临床使用的主要人工肝系统。而生物型和混合型人工肝除了解毒功能外还有着部分合成和代谢功能，由于其治疗方案需要根据患者的实际病情进行调整，目前处于小规模应用阶段，是未来人工肝脏治疗发展的潜力方向。功能主要技术主要系统非生物型（NBAL）利用物理化学的原理，应用吸附、透析、滤过、置换等方法清除血液中的毒性代谢产物血浆置换、血浆灌流、血液滤过和血液透析等血液净化技术李氏非生物型人工肝系统（Li-NBAL）、MA
23、RS、CAPS系统和普罗米修斯系统等生物型（BAL）以体外培养的肝细胞为基础构建体外生物反应装置，具有肝特异性解毒、生物合成及转化的功能大规模体外细胞培养技术；生物反应器ELAD系统、HepaAssis2、李氏生物型人工肝系统、BLSS系统、RFB系统等混合型（HAL）兼具非生物型和生物型人工肝的代谢功能兼具非生物型和生物型人工肝相关技术李氏混合型生物型人工肝（Li-HAL系统）、MELS系统、HepatAssist系统、AMC系统等图 6：人工肝系统的分型资料来源：人工肝血液净化技术临床应用专家共识（2022年版）,公开信息，沙利文分析肝移植手术肝脏再生修复人工肝的应用目的促进肝细胞有效再生
24、被视为提高肝衰竭存活率的治疗目的之一，对于具有可逆性肝损伤的肝衰竭患者，通过使用ALSS，为其肝细胞的再生创造条件和时间，肝功能将有望恢复，从而避免肝移植；ALSS可起到“桥梁作用”，肝衰竭患者可通过ALSS治疗，改善患者的内环境，为肝移植创造条件或协助治疗肝移植后的最初无功能状态。此外，ALSS可作为辅助措施进行肝极量切除术，或可作为肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。肝衰竭患者适宜的医疗护理人工肝支持治疗改善神经系统状态改善血液动力学改善炎症情况 图 7：ALF和ACLF患者使用人工肝支持系统的目标作为肝功能替代疗法，人工肝系统基于肝细胞的强大再生能力，有望恢复肝功能或为肝移植创造条件19
25、70s-14人工肝支持系统的发展历程发展历程人工肝研究探索阶段：早期的人工肝装置主要尝试开发代偿肝脏的解毒功能，同时应用生物材料的装置开始出现Schechter等报道了用离子交换树脂Dowex50-X8直接血液灌流来治疗肝性脑病Kimoto发明了具有复杂功能的混合型人工肝脏，将并联的交叉血透器与狗的肝循环相连，并配有用于吸附氨和纠正酸碱平衡的离子交换树脂，使升髙的血氨和胆红素降低Yatzidis研制出了血液活性炭灌流技术Nose提出将犬肝脏的制备产物置于生物反应器，透过凝胶型的半透膜进行灌流，维持血糖浓度、清除多余的乳酸和氨1950s-1980s-2000s-血液净化技术推动了非生物型人工肝的
26、发展：随着膜技术的发展，传统的血液透析、血液滤过、血液灌流得到改善Opolon 等发现聚丙烯腈膜血液透析对动物意识的恢复、脑电图的改善和脑神经递质的纠正有着良好的效果张明瑞用微囊膜的活性炭灌流能防止白细胞与血小板的破坏及活性炭颗粒的释放，推动了活性炭血液灌流的临床使用非生物型人工肝的研究持续深入，生物型人工肝的研究兴起：血液净化装置取得较大进展；肝细胞分离和培养技术升级新兴技术如血液透析吸附、血液透析滤过、血浆置换的出现提升血液净化的效率，并被应用于非生物型人工肝系统中新一代生物型人工肝出现，肝细胞被放置或培养于生物反应器中，当血液或血浆流过反应器时，通过半透膜或直接接触的方式与肝细胞进行物质
27、交换，肝细胞发挥解毒、合成、生物转换等功能，从而达到支持作用。后续研究围绕着肝细胞的长期培养、功能维持、生物反应器的设计、肝细胞的冻存复苏等非生物型人工肝技术已趋于成熟，新型生物型和混合型人工肝装置不断推出：细胞源和生物反应器上研发进展显著生物型人工肝方面，猪肝细胞、肿瘤源性肝细胞系、永生化肝细胞株、肝干细胞、转分化干细胞等先后被用作细胞源；中空纤维型生物反应器、平板单层生物反应器、包裹流化床式生物反应器等装置被发明；反应器中增加了供氧、温度控制等，以提高肝细胞的活性。纳米、微流控等技术被引入到反应器的设计当中，其性能被不断地改进与优化资料来源：公开信息，沙利文分析21 世纪开始，非生物型人工
28、肝得到快速推广，其技术趋于成熟，生物型人工肝逐渐展现良好的临床应用前景血液滤过（HF）血液透析（HD）血液透析滤过（HDF）HF将全血经通路引出体外，流经体外循环回路中的血滤器，利用膜两侧液体的压力差作为跨膜压，以超滤的方式清除毒素，同时补充电解质溶液。HD将全血流经体外的透析器，血液中的代谢产物通过半透膜弥散到透析液中，电解质等也弥散至血液中。HDF是利用血液滤过器进行滤过和补充置换液的同时进行血液透析。非生物型人工肝技术介绍资料来源：人工肝血液净化技术临床应用专家共识（2022年版），沙利文分析非生物型人工肝常用治疗模式非生物型人工肝是目前临床应用最为广泛的人工肝治疗模式，由血液净化发展而
29、来，包括血浆置换、血液/血浆灌流、白蛋白透析，以及与血液透析和血液滤过等复合的血液净化方式。主要开展的血液净化技术路线如下：不含外源血浆补充的模式清除中、小分子物质效率较高，能快速纠正容量过负荷，准确地进行电解质及酸碱失衡的调节。对大分子毒素、蛋白结合毒素等清除效率低，治疗肝衰竭时最好与其他人工肝模式联用。治疗在单位时间内容量或电解质浓度变化较大，易引起低血压、失衡综合征等。注意事项适用于合并水/电解质/酸碱平衡紊乱、肾功能不全、脑水肿、肝性脑病、SIRS患者。1515缺点优势配对血浆滤过吸附（CPFA）CPFA可以视为血浆吸附与HF/HD的串联，也称为连续性血浆滤过吸附，是指全血引出体外，先
30、经过血浆分离器分离出血浆，血浆经吸附器吸附后与血细胞混合，再经HF或HD后回输至体内的血液净化过程。CPFA将血浆吸附治疗和HF/HD有机地结合在一起，可以同步清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，具有广谱、连续清除血液中的致病溶质，并同时调整水电解质、酸碱平衡及维持内环境稳定的优点。CPFA对设备要求高，操作复杂，治疗费用较高；如果运用不当，可能带来并发症。因此，应严格掌握CPFA的适应证。注意事项根据患者具体情况选择不同的吸附器。缺点优势借助一系列体外装置，利用超滤、吸附、渗透、弥散、滤过等原理，继而衍生多种治疗技术1516非生物型人工肝技术介绍资料来源：人工肝血液净化技术临床应用专家共识（202
31、2年版），沙利文分析16双重血浆分子吸附系统（DPMAS）将血液在体外经过血浆分离器，分离出来的血浆依次经过阴离子树脂血浆胆红素吸附柱和中性大孔树脂吸附柱，血浆中的胆红素等毒素被吸附一部分后，与血细胞等有形成分汇合回到人体。血浆经过两个吸附柱的联合吸附，能增加对炎性介质、胆红素等毒素的清除能力。可迅速清除胆红素、炎性介质等，不需要外源性血浆，必要时可换用一套新的吸附柱行连续加强治疗。无法补充凝血因子，必要时可与含外源性血浆补充的模式联合应用；对白蛋白和凝血因子也有一定的吸附作用，治疗后必要时应给予相应补充；体外循环容积较大，治疗初始时段易发生低血压。注意事项凝血功能差的患者建议与含外源性血浆补
32、充的模式联合应用。血液灌流（HP）血浆灌流（PP）HP/PP是在体外循环条件下，血液或血浆流经灌流器，与活性炭或树脂等充分接触，通过吸附原理对血液中内源性或外源性毒素进行清除。HP是使全血直接流经灌流器，PP先将血浆从全血中分离出来再经过灌流器，对血浆中的各种毒素进行吸附后，血浆与血液有形成分汇合返回体内。吸附范围广，对中、大分子物质及蛋白结合物质清除率较高，不依赖血浆。PP可避免对血细胞等有形成分的破坏。特异性胆红素吸附可以特异性地吸附胆红素和少量胆汁酸。无法补充血浆成分，无法调节水、电解质、酸碱平衡，会丢失部分白蛋白和凝血因子，HP容易破坏血液有形成分。注意事项肝衰竭患者不推荐行HP，可行
33、PP；HP 适用于各种中毒的治疗。缺点优势缺点优势16非生物型人工肝技术介绍资料来源：人工肝血液净化技术临床应用专家共识（2022年版），沙利文分析血浆透析滤过（PDF）是选择性血浆滤过与透析的一体化杂合，使用蛋白筛选系数介于血浆分离器与血液滤过器之间的血浆成分分离器，同时完成血浆滤过与透析治疗。将部分含蛋白结合毒素的血浆滤出膜外，通过弥散、对流清除部分水溶性毒素，同时将新鲜冰冻血浆、白蛋白溶液等补充入体内。可同时清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，补充体内缺乏的凝血因子、生物活性物质，维持电解质及酸碱平衡，治疗后血液中毒素的反跳相对少，避免可能出现的失衡综合征、组织水肿等并发症。受血浆来源限制，存
34、在血浆过敏、血制品相关感染风险，治疗时间相对较长，对抗凝要求高等。注意事项根据患者具体情况选择不同规格的血浆成分分离器。血浆置换（PE）选择性血浆（SPE）利用离心法或膜分离法分离血浆和细胞成分，以新鲜血浆置换患者血浆以达到去除内毒素、净化血液的目的；如使用血浆成分分离器，其膜孔径及蛋白筛选系数低于血浆分离器，就可进行SPE，将更多保留患者血浆内的中、大分子物质，如凝血因子、球蛋白等。操作简单、可广谱快速高效清除毒素、补充新鲜冰冻血浆成分、治疗时间较短、患者耐受性好等。受血浆来源限制、水溶性毒素清除差、可能加重肝性脑病、存在血浆过敏可能、血制品相关感染风险、治疗后可发生水钠潴留等。离心式PE分
35、离的血浆中可能混有细胞成分、操作相对较复杂等。有明显肝性脑病者不建议单独行PE/SPE 模式，可与其他模式联合应用。注意事项含外源血浆补充的模式双重滤过血浆置换（DFPP）使用膜型血浆分离器分离出血浆，然后血浆流经血浆成分分离器，血浆中大于血浆成分分离器膜孔径的分子无法通过膜孔而被拦截，作为废液被丢弃；血浆中的小分子可以通过膜孔汇入静脉端血流而回到体内。此模式可以清除血浆中分子量较大的致病物质。选择性清除血浆中的大分子致病物质，减少白蛋白的丢失及对新鲜冰冻血浆的需求量，降低交叉感染和过敏反应的发生率。丢失一部分凝血因子，操作相对复杂。注意事项根据患者具体情况选择不同的置换液，设置合适的弃浆泵与
36、分浆泵速度比值。缺点优势缺点优势缺点优势17非生物型人工肝的组合应用18资料来源：人工肝血液净化技术临床应用专家共识（2022年版），沙利文分析组合模式案例一：DPMAS+PE优点：DPMAS能特异性吸附胆红素、清除炎症因子及其他毒素，且又不丢失自体血浆，同时联合PE可补充凝血因子及白蛋白，缓解血浆资源短缺问题。与单独应用DPMAS或PE相比，可增加对胆红素等毒素的清除力度，取得更好的治疗效果。缺点：无法改善肾功能。以血浆为置换液行PE时可能会加重肝性脑病等。组合模式案例二：HDF+PE优点：PE能清除血浆内的大分子量毒素，但对血氨、肌酐等中、小分子量的毒素清除能力较弱；HDF恰好弥补了这一不
37、足，PE联合HDF能够清除各种分子量的毒素，有效纠正水、电解质平衡紊乱，改善肾功能不全与肝性脑病，维持内环境的稳定。缺点：PE对血浆需求量较大，血浆资源紧张时此模式开展受限，可考虑行SPE等。组合模式案例三：HDF+DPMAS优点：此组合模式在血浆资源紧张时也能开展，且可减少外源性血浆制品导致的过敏及感染风险；对胆红素、炎性介质、内毒素、中小分子水溶性毒素清除能力强，在改善患者黄疸症状的同时，可延缓SIRS及MODS的发生，为肝功能恢复创造有利条件。缺点：DPMAS对白蛋白及凝血因子等有益物质有吸附、消耗作用，此组合模式本身无法补充凝血因子。组合模式案例四：PDF+PP优点：PDF能清除大、中
38、、小分子毒素，并能补充凝血因子；治疗时间较长，增强了毒素的清除效果，更有利于维持血流动力学和内环境稳定。PDF联合PP可以更有效地清除胆红素及其他大分子毒素。缺点：重症肝病患者凝血功能差，此组合模式治疗时间长，应给予合理的抗凝治疗及监测，保证治疗的顺利进行及降低患者出血风险等。组合模式案例五：PE+PP+HDF优点：此组合模式可有效弥补单个模式的缺点，对大、中、小分子毒素均具有很好的清除能力，能调节水、电解质、酸碱平衡紊乱，同时可以补充凝血因子。缺点：PE对血浆需求量较大，血浆资源紧张时此模式开展受限，可考虑行SPE。体外循环管路复杂，治疗时间长，应给予合理的抗凝方案及监测，保证治疗的顺利进行
39、，同时降低患者出血风险。非生物型人工肝常用治疗模式人工肝模式的选择需要基于患者的病因、病情、病期以及实际设备情况、血浆储备情况、家属意愿、经济情况等多方面综合因素进行个性化治疗。随着血液净化技术的进展，人工肝治疗模式也逐渐从最初的单一方法治疗发展为不同方法的组合治疗方式，组合型非生物人工肝利用各自的优势进行功能互补，突破了传统治疗的限制，更好地满足了临床需求。目前国内以PE为基础的NBAL 组合模式最多见，例如:PE联合 HF、PD，PE 联合 DPMAS 等。单一模式功能简单、疗效有限，组合模式在临床实际开展中往往更能满足患者多维度的治疗需求自1999年MARS在欧洲进入临床，至2015年已
40、逾4,500例急慢性患者接受过MARS人工肝治疗，是欧美国家应用最广泛的非生物型人工肝之一，在我国一线城市的三甲医院中也较为流行应用。代表性非生物型人工肝系统 MARS、Li-NBAL19分子吸附再循环系统（MARS）李氏非生物型人工肝（Li-NBAL）图 8：MARS系统示意图图 9：Li-NBAL系统示意图资料来源：公开信息，沙利文分析血液循环回路：血液流经模拟肝细胞膜的MARS FLUX透析膜，大分子毒素与透析膜结合转运到膜外逆流的白蛋白透析液中，净化后的血液回流入体内。透析液循环回路：携带毒素的白蛋白透析液到达dia FLUX低通量透析与透析液交换，将清除水溶性小分子物质。白蛋白循环回
41、路：白蛋白透析液依次通过活性炭吸附柱和阴离子交换树脂吸附柱，与白蛋白结合的毒素解离并释放出白蛋白，毒素被吸附后白蛋白得以循环使用。系统原理目前Li-NBAL系统已在全国范围内推广，应用于超过30个省市的300余家医疗单位，迄今为止，Li-NBAL治疗肝衰竭已开展逾15万余例。治理模式集成化：Li-NBAL系统将血浆置换、血浆灌流、血液滤过等多种净化方式模块化集成，实现治疗模块的组合，研制了双腔循环池、有机耦联血浆分离、选择性血浆置换、吸附和滤过四个功能单元，治疗过程：首先进行血浆置换，再进行血浆吸附和血浆滤过。对于有肝衰竭倾向和慢加急肝衰竭早期的患者，建议联合低容量血浆置换及血浆吸附滤过；对于
42、慢加急性肝衰竭中晚期患者，建议提高血浆置换量，完成血浆置换后序贯进行血浆吸附滤过治疗。血流、白蛋白透析液速度80120 mL/min，透析液流速150250 mL/min，治疗时长多设为68 h；白蛋白透析溶液为10%20%的人血白蛋白溶液，约600mL。应用情况参数设置应用情况系统原理目前临床流行的人工肝支持系统中，欧美以MARS系统为代表，国内以李兰娟院士团队发明的Li-NBAL为代表非生物型人工肝在肝衰竭救治中发挥积极作用，在临床应用上仍存在许多难点亟待解决非生物型人工肝的临床应用挑战挑战3：治疗时机肝衰竭的病因、肝衰竭分期、患者疾病的等综合情况决定了治疗介入的合理时机，临床上需要基于各
43、项详尽的检测指标来判断患者状况，通过这些指标的反弹情况来评定临床的即刻疗效并维持状况以有效决定随后的治疗时机，将有助于合理利用血浆、白蛋白等紧缺资源，并取得良好的治疗效果。20资料来源：公开信息，沙利文分析挑战1：血浆供应血浆在临床上具有较强的刚性需求，而目前我国医疗卫生长期面临着血浆短缺的困境。非生物型人工肝以血浆置换（PE）应用最为广泛，然而血浆置换所需的血浆量较大，单次PE治疗需要2,500-3,000ml的血浆作为置换液，在血浆难以及时供应的情况下将延误后续治疗。同时，随着现代医学的发展以及新兴医疗技术不断出现，临床使用量的增长进一步带动了临床用血量的攀升。目前，相比巨大的需求，我国血
44、浆采集量的情况并未有显著缓解。挑战2：治疗模式非生物型人工肝治疗模式众多，基于不同的治疗原理，每种治疗方法具有各自的使用特点，例如其毒素的清除效果、反弹率、对治疗机器的要求等，因此在操作的注意事项上也存在差异。临床上需要根据患者的个体情况合理选择，采用规范的人工肝优化方案，临床医生需要熟知各种血液净化技术的原理，具备实际操作经验，在提高治疗的效果的同时减少不良反应和并发症的发生，合理控制治疗费用。挑战4：临床疗效人体的肝脏功能精密且复杂，非生物型人工肝以清除患者血液中的毒性物质为主，然而不能完全替代肝脏的生理功能如代谢、分泌与合成功能，难以从根本上逆转肝脏的病理损害。从目前已有的临床数据来看，
45、非生物型人工肝可以有效降低肝衰竭患者的各项生化指标，如血清学指标以及改善肝性脑病等并发症，但疗效有限，对其是否能够提升生存率仍存在争议。第三章生物型人工肝的开发人工肝行业现状与发展趋势报告|20231反应器空间合理，减少血容量，降低治疗风险2能够高效维持肝细胞与血浆和代谢物的交换4 形成有效免疫阻隔，保证治疗的安全性3 结构合理，能够均匀地支撑肝细胞的附着核心元件一：肝细胞源生物型人工肝的应用优势对比传统的物理人工肝，生物人工肝具有显著优势，其研发原理和临床应用都展示出良好的临床潜力，能解决肝衰竭治疗中的诸多痛点。首先，生物型人工肝的性能更接近人体自身的肝功能，体外肝细胞合成有益蛋白如白蛋白、
46、凝血因子等，能及时补充给患者,而患者体内的血浆有毒物质等可以被体外肝细胞所代谢，从而起到缓解患者的肝脏压力、维持内环境稳态的作用。同时，生物型人工肝不需要外源输入血浆与白蛋白，将降低对于血液制品的依赖。此外，生物型人工肝能有效促进肝再生、恢复肝功能，使患者无需面对肝移植手术匮乏等困境，也为计划肝移植的患者预留更多等待机会。生物型人工肝的概述22肝功能最大程度地接近人肝细胞的生理功能，包括解毒功能、代谢功能、合成分泌、促进体内病肝再生等数量易获取，且能较快实现体外增殖扩增，从而达到临床治疗所需的细胞数量级，活细胞数量需保证在1x1011安全性避免病毒感染以及人畜共患传播性疾病风险，降低免疫排斥风
47、险资料来源：公开信息，沙利文分析生物人工肝救治肝衰竭患者的关键在于肝细胞源，生物人工肝种源细胞的肝功能差异决定其BAL系统的功能发挥的潜力。作为BAL的核心材料，理想的肝细胞源需要满足优异肝功能、足够的肝细胞数量与安全性三方面的要求：生物反应器的基本作用是包裹并固定细胞，为肝衰竭病人血液、血浆与肝细胞的物质交换提供场所，为体外肝细胞培养提供适宜的微环境，并形成有效的免疫阻隔。生物反应器的性能直接关系到人工肝支持系统的治疗效果和安全性，理想的反应器需要具备合理的设计和高生物相容性的材料以保证肝细胞源功能发挥和患者治疗的安全性，大致需具备以下四方面的要求：生物型人工肝为肝衰竭治疗提供了全新的解决方
48、案，肝细胞源和生物反应器是生物人工肝的两大核心要素生物型人工肝的核心要素生物人工肝支持系统主要包括功能肝细胞、生物反应器和辅助体外循环装置，将培养的肝细胞放置或培养于体外生物反应器中，通过体外循环装置将患者血液或血浆流经反应器，再通过半透膜或直接接触的方式与培养的肝细胞进行物质交换。其中，肝细胞源和生物反应器是使其功能发挥的核心元件。核心元件二：生物反应器发展要素 肝细胞源23肝细胞源的类型肿瘤源性肝细胞肿瘤源性肝细胞来源广泛，常用的肿瘤源性肝细胞株包括HepG2、C3A以及HepaRG等6。其增殖能力强，具有在体外无限增殖的优势，可以满足功能肝细胞的数量要求。但同时也会导致细胞肝功能损失，在
49、解毒和代谢能力方面较弱，且应用肿瘤源性肝细胞在临床治疗过程中存在潜在的致瘤性。因此，应用肿瘤源性肝细胞在BALs中需要加强其生物学功能并解决安全性问题，避免在临床治疗过程中造成病人致癌隐患。原代人肝细胞人原代肝细胞从新鲜的肝脏组织中分离获得，有着较好的功能有药物代谢、蛋白合成功能，被认为是BALs的理想细胞来源。然而，人原代肝细胞难以达到治疗所需的数量，一是其来源困难，受限于供体器官的短缺，二是其在体内可以实现快速增殖，但是在体外环境下，对于原代人肝细胞增殖机制的研究证据不足，因此限制了其应用于BALs。此外，在长期体外培养中人原代肝细胞容易失去其原有的生物学功能。近年来，将原代人肝细胞作为生
50、物人工肝种源细胞的系统，如柏林夏洛特医学中心的MELS系统、加利福尼亚洛杉矶医疗中心的HepatAssist系统均已停止了研发。动物源性肝细胞动物源性细胞以猪肝细胞常见，目前猪肝细胞被采用于大多数基础和临床研究中。浙江大学医学院李兰娟院士团队采用猪肝细胞的生物人工肝系统进行了小型猪肝衰竭的治疗实验，延长了肝衰竭猪的存活时间5。猪肝细胞的大小与结构接近人类肝细胞，猪肝细胞与人原代肝细胞的代谢能力相近，具有与人肝细胞相似的生物功能和免疫原性，同时，猪肝细胞容易获得、成本低，可以满足BAL系统的应用需求。然而，猪肝细胞表型稳定性不足，只能短期应用；且异源物种肝细胞的采用存在免疫反应，可能引起异种蛋白