2023肝细胞癌免疫治疗超进展的现状与应对策略（全文）.docx

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1、2023肝细胞癌免疫治疗超进展的现状与应对策略(全文)摘要近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs )在中晚期肝细胞癌治疗中大放异彩。随着ICIs应用日益广泛，部分病人接受ICIs治疗后出现了肿瘤超进展 (HPD),导致生存期显著缩短。HPD已然成为中晚期肝细胞癌病人ICIs 治疗不可忽视的问题。对于部分病人而言，HPD的临床结局是毁灭性的。 因此临床上需要结合HPD的易感因素及生物标记物评估病人能否从ICIs 治疗中获益，并且在治疗过程中实时监测治疗反应，加强对假性进展的鉴 别，将延长病人的总生存期(OS )作为最终目标。此外，大多数HPD发 生时间在8周内，应探索最佳的疾病评估时间节点以早期识别

2、HPD的发 生。同时，由于HPD定义尚无统一标准且评估标准对基线前成像的依赖 性导致临床上病人的分层管理难以实现，建立通用且简便易行的标准对临 床前瞻性识别HPD病人至关重要。近年来，随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors ,ICIs ) 在中晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma , HCC )临床研究中取得 成功，ICIs已日趋成为中晚期HCC综合治疗中的优选方法1 1随着ICIs 在临床上广泛应用，部分HCC病人接受ICIs治疗后短期内出现了肿瘤超 进展(hyperprogressive disease , HPD ),导致

3、其生存期显著缩短2 1 HPD已然成为中晚期HCC免疫治疗中不可忽视的问题3 I故本文针对 HPD的定义、易感因素、发生机制以及应对策略等方面进行综述，以期能1%、25%及210% )的ICIs治疗情况，结果表明PD-L1表达水平并不影 响治疗的预后。因此，未来还需开展前瞻性试验探索PD-L1表达水平与 HCC病人发生HPD的相关性。2.5 其他 有些学者还认为年龄 65岁53 女性54 、转移灶 数目 2 55 1血清乳酸脱氢酶水平大于正常值的上限55 等也是HPD 的易感因素，但由于HCC中相关研究数据较少，还需进一步证实它们与 HPD的关系,才能制定适宜的评估标准。3肝癌HPD的发生机制

4、目前HPD的具体发生机制还未明确，但内部因素和外部因素都是导致 HPD的原因，内在因素指肿瘤细胞自身癌症基因或相关通路的过度激活或 突变，而外部因素则与肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME ) 内免疫细胞的变化有关。1.1 MDM家族的扩增与表皮生长因子突变MDM2/4扩增和表皮生长因子(epidermal growth factor receptor, EFGR )突变与 HPD 有 显著相关性56 L p53是重要的抑癌基因,野生型p53可以诱导癌细胞 凋亡从而防止癌变,MDM2通过诱导p53降解抑制其抑癌功能,MDM2/4 扩增上调了这种抑制57 L止匕外，

5、MDM2/4扩增还与肿瘤的获得性耐药相关58 L在HCC中，MDM2可通过与含杆状病毒IAP重复序列蛋白 5 ( baculoviral IAP repeat-containing protein 5 , BIRC5 )直接或间接作用上调BIRC5表达，进而调控错配修复(mismatch repair, MMR )基因，导致HCC对ICIs治疗的敏感度下降59 LEFGR突变会引起肿瘤免疫抑制微环境、肿瘤突变负荷以及PD-L1表 达水平等一系列改变，最终导致病人出现较差的免疫治疗反应60 L另 有研究发现EFGR突变免疫缺陷小鼠移植瘤拥有与HPD病人相似的组织 学特征，并且有较高的TGR和肿瘤

6、扩散61 I尽管这些基因在HCC中 还未被证实与HPD发生密切相关但也提示在ICIs治疗前进行基因检测， 可能有助于预测HPD发生的可能性。1.2 调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞 ICIs治疗后TME的变化可 能与HPD有关，这其中免疫细胞亚群如调节性T细胞(regulatory T cells ,Tregs )和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages , TAMs )的异常改变扮演了重要角色62 LTregs是CD4+T细胞的一个免疫抑制亚群，是维持自身免疫耐 受的重要环节。一项对胃癌组织的分析提示，HPD病人在治疗后肿瘤组织 中的Tregs显著增加63

7、,单细胞RNA测序分析显示在HPD组中观察 到耗竭的CD4+ T细胞和富集的Treg 64 1止匕夕卜，Wakiyama等65 构建了一个由Treg主导TME的动物模型来探索HPD与Treg的关系结 果提示TME中Treg与CD8+ T细胞的比例失衡可能是HPD的原因。研究表明ICIs可诱导TAMs的M2样分化 从而塑造免疫抑制微 环境61 在一项非小细胞肺癌回顾性研究中，病理学分析显示所有HPD 病例及小鼠的肿瘤结节中均观察到TAMs的富集并表达一种特异的免疫表 型(CD163+CD33 + PD-L1+ ),这可能是HPD的一个独特特征61 4 肝癌HPD的应对策略4.1 病人筛选临床上对

8、于HPD的防治，需要明确预防大于治疗的宗旨，预防HPD的首要步骤是通过识别已知的危险因素来筛选纳入治疗 的病人66 1研究表明既往放疗史可能是HPD的危险因素7 I在临床 指标方面,基线NLR水平，血红蛋白水平,PVTT和肝功能Child-Pugh 评分能够为预测HPD提供参考，尽管对NLR的截断值尚未达成共识，但 较高的基线NLR无疑是HPD的危险因氯2,10 I而联合血红蛋白水平、 PVTT和肝功能Child-Pugh评分的HPD预测模型AUC高达0.931 9 1 此外，完善基因检测也对HPD的预防有着重要意义56 14.2 治疗过程中HPD的评估 对于接受ICIs治疗的病人，对于治疗

9、的评估和实时监测是至关重要的。Champiat等67 指出TGR和TGK 是判定HPD的重要指标，并建议将首次评估时间提前，这将有助于早期 识别HPD。除了影像学评估，密切监测病人生命体征及临床指标如NLR 的动态增长也可预测HPD的发生11 1同时，建议临床医生在条件允许 时对可疑病变进行病理活检,这可能有助于对HPD机制的理解并指导治 疗方案的制定67 ；4.3 HPD病人的处理对于出现HPD的病人，首要措施是立即停止ICIs治疗，更换为其他系统治疗方法，如化疗、靶向治疗和最佳支持治 疗等，以减少对病人的伤害13 L我国最新的多学科专家共识指出18 : 既往应用ICIs联合酪氨酸激酶抑制剂

10、(tyrosine kinase inhibitors JKI) 方案者可考虑选择系统化疗，既往应用ICIs联合抗血管生成药物者可考 虑选择兼有抗增殖作用的仑伐替尼。同时应密切监测病人的各种生命体征、 指标，建议缩短影像学评估周期，以便针对新发情况调整治疗方案。5 结语ICIs在中晚期HCC治疗中有着良好的应用前景和疗效，但对于部分病人 而言，HPD的临床结局是毁灭性的。因此，临床上需要结合HPD的易感 因素及生物标记物评估病人能否从ICIs治疗中获益，并且在治疗过程中实 时监测治疗反应，加强对假性进展的鉴别，将延长病人的OS作为最终目 标。此外，大多数HPD发生时间在8周内，应探索最佳的疾病

11、评估时间 节点以早期识别HPD的发生。同时，由于HPD定义尚无统一标准且评估 标准对基线前成像的依赖性导致临床上病人的分层管理难以实现，建立通 用且简便易行的标准对临床前瞻性识别HPD病人至关重要。未来需要开 展更多的研究来统一 HPD的定义，明确HPD的机制，探索更为敏感和特 异的生物标记物以及开发新生代检测技术，能更好地预防HPD的发生并 指导HPD的治疗。为HPD的早期识别和治疗提供参考。1 HPD与假性进展1.1 HPD 自从2016年首次在非小细胞肺癌中报道ICIs治疗相关HPD以来，学者们对HPD的定义尚未达成共识4-5 1目前HCC相关HPD文献中的评价标准皆基于实体瘤疗效评价标

12、准(response evaluation criteria in solid tumors , RECIST ) 1.1 6 ,主要使用肿瘤 生长速率(tumor growth rate , TGR ),即ICIs治疗期间每月靶病灶体 积之和的对数校正变化肿瘤生长动力学(tumor growth kinetics ,TGK ) 即每月靶病灶最长直径之和的变化和治疗失败时间(time to treatment failure , TTF )等指标来定义HPD ,正因为其评价标准和样本量各异，目前 HCC 的 HPD 发生率为 8.00%14.49%2,7-11 (表 1 % Kim 等10比较

13、了多个HPD评价标准 发现基于TGR和TGK的标准评估HPD 的一致性较基于TTF的标准更高，这提示对于HCC病人而言，采用基于 肿瘤生长指标构建的标准来评价HPD可能更为合适。然而，目前仍缺乏统一的HPD评价标准，这将阻碍临床上前瞻 性识别HPD的发生,不利于HCC病人的后续治疗。因此，还需更大样本 量的前瞻性试验来进一步探索更加适用的HPD统一评价标准。1.2 假性进展目前临床上关于假性进展(pseudoprogression )的定义尚缺乏统一标准。一般认为，ICIs治疗初期出现肿瘤体积增大或新 发病灶，随后病灶又缩小或减少的现象,称之为假性进展12-13；根据 肿瘤缩小的时间分为早期假

14、性进展(治疗12周内)和延迟假性进展(治 疗12周后)14 1假性进展所表现的影像学进展是因肿瘤周围免疫细胞 浸润、水肿、坏死引起的，而非肿瘤细胞增殖所致12 I因此，临床上 若按传统用RECIST 1.1评价标准容易将其误判为疾病进展。此时，采用 实体瘤免疫疗效评价标准(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST )来评估可能更加准确。iRECIST是基于RECIST 1.1提出的免疫治疗疗效评价标准，引入了未确认的疾病进展(immune unconfirmed progressive disease , iUPD

15、)、已确认的疾病进展(immune confirmed progressive disease , iCPD )以及将新发病灶细分为靶病灶和非靶病灶、将新发靶病灶计入总的肿瘤负荷等15L根据RECIST 1.1标准如果靶病灶直径之和较前增加20%即可定义为疾病进展，在iRECIST标准中暂时只能定义为iUPD。至少4周后(W8周)还需再次评估，在这期间iUPD病人仍可继续接受治 疗，直到评估证实疾病进展，才能确诊为iCPDo此时应由研究者和病人 共同决定是否继续治疗,无论继续治疗与否均应保持疾病评估直至病人接 受其他治疗15然而对于HPD病人而言，被定义为iUPD期间，可能 导致延迟停药而造成

16、不良后果。为探索iRECIST在HCC队列中的适用性， 两个研究团队比较了 iRECIST与其他影像学评价标准评估HCC病人接受 ICIs治疗后肿瘤进展情况，结果表明iRECIST定义为iUPD的所有HCC 病人在继续接受ICIs治疗后最终均出现了疾病进展，而并非假性进展16-17,这提示在HCC队列中使用iRECIST标准的获益有限。目前认 为临床治疗早期可采用iRECIST作为主要评估标准，但后续应当使用 RECIST1.1和iRECIST进行综合评估181目前假性进展在其他瘤种中发生率为1.3%8.3% 19 I，在HCC中真实发生率尚不清楚，估计不超过1% 11 ,16-17, 20,

17、多以散发病例报道21 L因此，目前在缺乏明确诊断标准的情况下,接受ICIs治 疗的HCC病人诊断假性进展仍然比较困难，主观反应评价仍很常见。不 同于HPD的不良预后，发生假性进展的病人往往能从免疫治疗中获益22 L故鉴别HPD与假性进展有着重要的临床意义。13HPD与假性进展的鉴别1.3.1 发生时间不同 一项Meta分析显示大多数HPD发生在接受 ICIs治疗后812周内23,这与报道的HCC中的情况一致2 , 8 , 11 I而假性进展则可以发生在治疗12周内或12周后141前者与HPD 存在时间上的重合，但若在12周后发生疾病进展则应考虑假性进展的可 能性。1.3.2 病理活检病理活检和

18、组织学检查一直是肿瘤诊断的金标准, 也是鉴别HPD和假性进展的有力手段24 L Tabei等25 报告了 1例 被证实为假性进展的肾透明细胞癌病人，组织病理学显示转移灶肿瘤组织 大量成熟淋巴细胞浸润，导致肿瘤坏死和细胞死亡。这与既往其他肿瘤中 报道的假性进展肿瘤活检标本的分析结果一致，即假性进展的病理特征为 肿瘤周围的免疫细胞浸润、水肿和坏死，而非肿瘤细胞26-27 1临床医 生可借助病理活检辅助判断假性进展，然而，病理活检属于有创的、侵入 性的检查方法，并需要合适的机会，有着一定的局限性。1.3.3 甲胎蛋白和异常凝血酶原甲胎蛋白(alpha-fetoprotein ,AFP )和异常凝血酶

19、原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-H , PIVKA-D )是HCC的重要肿瘤标记物28-29 1目前 报道的HCC假性进展病例均表现为影像学上肿瘤的短暂进展并伴有肿瘤 标记物AFP和PIVKA II水平的增长并在后续的治疗中降限21 ,30-31 1 这提示临床上对于疑似假性进展的病例，频繁评估肿瘤标记物如AFP和 PIVKA 口水平可能有助于区分HPD和假性进展。但由于HCC假性进展 多以散发病例报告，还需更大的前瞻性队列探索其与肿瘤标记物的关系。1.3.4 循环肿瘤DNA 基于下一代测序(Next Generatio

20、n Sequencing , NGS )的液体活检技术是一种很有潜力的可用于实时监测 免疫治疗的工具，既能监测突变染色体的变化，又可量化循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA , ctDNA ctDNA水平可以反映肿瘤负荷与 增殖情况32-33 ,是HCC进展的一个重要生物标记物。研究表明在接 受ICIs治疗的HCC病人中较高的基线ctDNA水平与较大的肿瘤负荷有 关，而且ctDNA水平的动态变化与治疗反应密切相关，基线ctDNA阳性 而治疗后检测不到ctDNA的病人拥有更好的无进展生存期 (progression-free survival , PFS ) 34 J,不仅

21、如此,在 HCC 所有阶段 中ctDNA水平均可被量化35 ,这些都为ctDNA鉴别HPD与假性进 展提供了良好基础。目前有利的ctDNA图谱定义为(1 )基线未检测到的 ctDNA持续检测不到(2 )基线检测到的ctDNA变得无法检测或在治疗 期间降低之10倍；而不利的ctDNA图谱定义为基线时检测到的ctDNA 在治疗期间保持稳定或增加36 L ctDNA持续升高的病人往往预后不佳34 ，而免疫治疗后呈现有利的ctDNA图谱是良好免疫治疗反应和更好 的总生存期(overall survival , OS )的独立预测指标36 1尽管如此, 目前还需更大的前瞻性试验探索ctDNA在HCC中鉴

22、别HPD与假性进展 的敏感性与特异性，并制定适用的临床标准。1.3.5 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层显像/电子计算机断层扫描 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层显像/电子计算机断层扫描 (18F-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography/computed tomography , 18F-FDG-PET-CT )可以检测 放射性示踪剂的摄取程度，相对于传统成像技术可以更好地区分HPD和 假性进展24 1在黑色素瘤中，经过2个周期ICIs治疗的黑色素瘤病人 出现假性进展时往往呈现较低的脾-肝平均标准摄取值(standardized u

23、ptake value , SUV )比值37 Kawamura 等20 的研究中 1 例 HCC病人出现了假性进展，表现为治疗第6周肿瘤迅速进展而后明显缩小 并伴有18F-FDG积累减少,这提示18F-FDG-PET-CT成像在HCC中鉴 别假性进展与HPD的可能性，但仍需要更多的前瞻性试验进行探索。综上所述，假性进展一般发生在治疗早期且假性进展病人往往能 从ICIs治疗中获益。现有的影像学评估标准尚无法准确的鉴别HPD与假 性进展，临床上怀疑假性进展时应加强对肿瘤标记物的监测，并在条件允 许的情况下对可疑病变进行病理活检。止匕外，液体活检（如ctDNA ）和 PET-CT等已在鉴别HPD与

24、假性进展崭露头角的新兴手段在HCC病人中 的潜力值得探索，以期为鉴别HPD与假性进展提供更好的方法。2肝癌HPD的易感因素与生物标记物目前HPD缺乏预测因素，尚无法完善对病人的分层管理，以制定最合适 的应对策略，故探索HPD的潜在易感因素和生物标记物非常重要。2.1 中性粒细胞淋巴细胞比值 中性粒细胞淋巴细胞比值作为一种 临床广泛使用的炎性指标，能够直观地反映人体血液的变化情况和肿瘤病 人的免疫水平38 L学者们发现在ICIs治疗中当NLR25时预示着较差 的OS 39 Kim等10 通过对比ICIs治疗队列中HPD病人与无HPD 病人亚组的临床数据，发现基线NLR升高与较高的HPD发生率、较

25、低的 客观应答率（objective response rate ,ORR 较差的PFS和OS相关， 基线NLR 4.125是HPD的一个独立预测因子。Maesaka等2 则认 为基线NLR3是预测HPD的独立因素。此后，学者们进一步探索了 NLR 的动态变化与HPD的关系,发现HCC病人接受ICIs治疗后4周NLR增 加75%预测HPD发生的准确率为86.1% 11 1值得一提的是,该研 究中HBV病人占79.9% ,与我国的HCC人群特征相近。综上所述，NLR升高是HCC病人接受ICIs治疗后发生HPD的 独立危险因素40 1 NLR作为一个临床上容易追踪的指标，为HPD的 预测提供了一个

26、简便易行的方法。但是目前NLR缺乏统一的界值，仍需 进行更大样本量的前瞻性试验来寻找最佳的NLR界值以制定标准指导临 床治疗。临床上应当更加关注HCC病人治疗前后NLR水平动态变化，如 在ICIs治疗期间NLR升高，则需密切监测肿瘤生长动态10并应考虑 HPD的可能。2.2 血红蛋白水平、门静脉癌栓和肝功能Child-Pugh评分 Zhang等9 使用血红蛋白水平、门静脉癌栓(portal vein tumour thrombosis , PVTT )和肝功能Child-Pugh评分构建的HCC病人HPD 风险预测模型:风险得分=(3.865xPVTT) + ( 2.649x肝功能Child-

27、Pugh 评分)-(0.091 x血红蛋白水平)-10.100 , ROC曲线下面积(the area under the ROC curve , AUC )高达0.931。血红蛋白水平与HPD风险 的增加呈负相关，这与此前Kim等在非小细胞肺癌中的发现一致41 1 此外，较高的基线血红蛋白水平与较好的中位OS相关42 1 PVTT则与 HPD的发生呈正相关9 , HCC常常侵犯门静脉系统引起PVTT,当出 现PVTT时往往标志着疾病已经发展至晚期，预后极差43 0肝功能 Child-Pugh评分是临床上常用的肝脏储备功能量化评估分级标准，亚组 分析表明肝功能Child-Pugh评分为6的病人

28、(7/23 )较评分为5的病人(1/33 ) HPD发生率显著提升9 ；2.3 ICIs治疗前放射治疗 Wong等7 研究结果发现，HCC治疗 队列中6例HPD病人中有4例在治疗前接受过经肝动脉忆-90放射栓塞 治疗。这与Saada-Bouzid等44 报告的头颈部鳞状细胞癌队列中大部 分(9/10 ) HPD病人既往颈部放射部位出现肿瘤复发的情况相近，提示 ICIs治疗前放射治疗可能是HPD的易感因素,原因在于放射治疗对肿瘤 微环境的改变可能增加了发生HPD的风险45 I然而，目前相关数据尚 不能明确放射治疗与HCC病人发生HPD的相关性，仍需前瞻性大队列研 究来进一步探索。2.4 程序性细

29、胞死亡蛋白配体1表达水平 一项Meta分析显示， 非小细胞肺癌等多种肿瘤程序性细胞死亡蛋白配体1( programmed cell death 1 ligand 1 , PD-L1 )阳性表达与HPD发生呈负相关46 L胃癌 PD-L1 表达水平联合阳性评分(combined positive score , CPS ) 10 也与HPD发生呈显著负相关47 1但目前HCC中PD-L1表达水平与 HPD发生的相关性仍存在争议。Petrioli等48 在一个混合队列中发现 3例HPD病人(含1例HCC病人),共同的治疗前免疫特征是PD-L1表 达水平1与ICIs治疗的 ORR和PFS呈正相关49-50 1但也有学者认为基线肿瘤细胞PD-L1表 达水平对ICIs治疗的ORR没有明显影响51 L Lee等52 评估了两 个HCC队列中肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上不同PD-L1表达水平