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1、对乙酰氨基酚的合成 一.物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。从乙醇中得棱柱体结晶。易溶于热水或乙醇，溶于丙 微溶于水，不溶于石油庭及苯。熔点 168-17rco相对密度 1.293(21/44C)o 饱和水溶 液 pH 值 5.5-6.5。二.合成路线 1 以硝基苯为原料 N0 0M 严 a液就議,十六烷進三甲基氯化恢o帆。o NHCOCH 优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法,收率尚可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。浓硫酸随原料进入反应系统后与耙 反应，使 Pd/C 催化剂失活5,工艺不稳迄 且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属髙
2、优点：可采用“一锅款，法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了 工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目 前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热 140 C,温度略高。(2)以对硝基酚一步合成法 因为对硝基酚性质稳泄，有利于工业化生产，故选用对硝基酚为原料。.(3)以硝基酚为原料 以 PNP 为原料，在醋酸和醋肝混合液中，用 5%PddC 作催化剂，催化氢化继而乙酰化,2(1)以对硝基OH O 4(CH3COAcQ 稀CHgOH NHCOCH ifS
3、 AljCo-A 微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和 溶剂加热，且加热均匀，防 I匕反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高，操作简 单，能耗小，污染少。4 以对疑基苯乙酮为原料 优点：副产物少，产品后处理简单，污染小，成木低.收率较髙（以对疑基苯乙酮计 93.5%X81.2%=75.9%）,产品纯度高；缺点：起始原料对疑基苯乙酮来源较少，价格较髙。脖化使用的盐酸疑胺毒性大，有刺激性。若使用强无机质子酸作为催化剂15腐蚀设备较 重且分离困难。若使用 HB 分子筛作催化剂，则制备催化剂的时间太长。但可，取得了较好 的效果。优点：原料易得，价格低
4、廉，污染较小：缺点：反应步骤多.原料、试剂品种多，致后处理 繁琐，总收率太低（以苯酚计 82%x6&6%x925%x50.5%=26.3%）。（2）以苯酚为原料，以聚磷酸为催化剂，与冰醋酸和 NH2OH 的衍生物或盐，在 80 C 反 应后用冰水处理，再用10%NaOH 调 VfpH 值到 4,经回流、冷却、萃取等步骤得 A PA P,纯 度可达 98%。H ONa OH OH 聚隣酸 冰皤酸,NH于水不溶于石油庭及苯熔点相对密度饱和水溶液值二合成路线以硝基苯为原料液就議十六烷進三甲基氯化恢帆严优点流程短原料易得三废相对较少从起始原料硝基苯到终产物可采用一锅煮法收率尚可缺点原料硝基苯为易燃易爆
5、液体优点可采用一锅款法不需分离纯化对氨基酚避免了中间体对氨基酚的氧化简化了工对硝基路线降低了生产过程中的杂质含量提高了产品纯度产品质量和外观都有很大提高反应可在固定床反应器或反应釜中进行产物可以连续移出适于性质稳泄有利于工业化生产故选用对硝基酚为原料以硝基酚为原料以为原料在醋酸和醋肝混合液中用作催化剂催化氢化继而乙酰化稀微波辐射是新兴的绿色合成技术微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热6.对苯二酚与乙酰胺直接缩合于水不溶于石油庭及苯熔点相对密度饱和水溶液值二合成路线以硝基苯为原料液就議十六烷進三甲基氯化恢帆严优点流程短原料易得三废相对较少从起始原料硝基苯到终产物可采用一锅煮
6、法收率尚可缺点原料硝基苯为易燃易爆液体优点可采用一锅款法不需分离纯化对氨基酚避免了中间体对氨基酚的氧化简化了工对硝基路线降低了生产过程中的杂质含量提高了产品纯度产品质量和外观都有很大提高反应可在固定床反应器或反应釜中进行产物可以连续移出适于性质稳泄有利于工业化生产故选用对硝基酚为原料以硝基酚为原料以为原料在醋酸和醋肝混合液中用作催化剂催化氢化继而乙酰化稀微波辐射是新兴的绿色合成技术微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热HO-CH 对苯二酚和乙酰胺在 ZSM5 分子筛的催化下准真空 Carius 管中，3 0 0 C 反应 1 h 可缩合 得到APAP,转化率为 93.6%,
7、摩尔选择性为 45.9%。若以硅酸钛为催化剂，则摩尔选择 性为 67.5%,转化率为 90.8%。7对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加热到100 C,反应一定时间后,真空蒸除溶剂可得到含量95%的粗A PA Po&生化合成法 生化合成法是利用生物工程技术进行 A PA P 的生产研究。通过在酿洒酵母中表达一个融合 基因,可产生一个由鼠肝细胞色素 P450 和 NADPH-细胞色素 P450 还原酶基因构成的融合 酶。该酶同时具有氧化和还原能力，可提供比单一细胞色素 P450 更为有效的电子转移系统。借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位疑化，其产率为 33 nmol-mL-lo 生化合成法选择
8、性髙，是近年来医药合成中最新方法，该法具有较大的潜在研究价值*国 外已经有人用化学方法模仿细胞色素 P450 酶进行苯环上取代基疑基化的研究，并制得了 A PAP 9 以磺酸基偶氮苯酚为原料口 10以对亚硝基苯酚为原料OH NHCOCHJ,FeSO4tN 4OH OH-于水不溶于石油庭及苯熔点相对密度饱和水溶液值二合成路线以硝基苯为原料液就議十六烷進三甲基氯化恢帆严优点流程短原料易得三废相对较少从起始原料硝基苯到终产物可采用一锅煮法收率尚可缺点原料硝基苯为易燃易爆液体优点可采用一锅款法不需分离纯化对氨基酚避免了中间体对氨基酚的氧化简化了工对硝基路线降低了生产过程中的杂质含量提高了产品纯度产品质
9、量和外观都有很大提高反应可在固定床反应器或反应釜中进行产物可以连续移出适于性质稳泄有利于工业化生产故选用对硝基酚为原料以硝基酚为原料以为原料在醋酸和醋肝混合液中用作催化剂催化氢化继而乙酰化稀微波辐射是新兴的绿色合成技术微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热2O1C.PH-5 13.以羟基偶氮本为原料 M%HJCOOHJ5-30,C H PtVCfCHmCHCOOCCH?ZT IIC)AC,AC2O HO-ymCOCHo 仆以对硝基氯苯为原料 FriesSJ*OCOCH3-HO HF-AC2O 傅克乙翫化 4 2以对氨基苯磺酸为原料 CH jCN JeCI).6H2O.EDT
10、A.2Na NHC0CH3 PH”8电解;Q4乂5mA*H 三本次试验釆取的路线 仁实验原理 用计算量的醋酹与对氨基酚在水中反应，可迅速完成 N乙酰化而保留酚疑基。或HO 严 SOCIJ/SOJ C=NOH-COCH3业闻 NHCOCH3 O8O3H A NHCOCH HO HO MHCOCH3 NHCOGH3 NFL 于水不溶于石油庭及苯熔点相对密度饱和水溶液值二合成路线以硝基苯为原料液就議十六烷進三甲基氯化恢帆严优点流程短原料易得三废相对较少从起始原料硝基苯到终产物可采用一锅煮法收率尚可缺点原料硝基苯为易燃易爆液体优点可采用一锅款法不需分离纯化对氨基酚避免了中间体对氨基酚的氧化简化了工对硝
11、基路线降低了生产过程中的杂质含量提高了产品纯度产品质量和外观都有很大提高反应可在固定床反应器或反应釜中进行产物可以连续移出适于性质稳泄有利于工业化生产故选用对硝基酚为原料以硝基酚为原料以为原料在醋酸和醋肝混合液中用作催化剂催化氢化继而乙酰化稀微波辐射是新兴的绿色合成技术微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热2、仪器与试药 序号 仪器及 药品 数量 序号 仪器及 药品 数量 序号 仪器及 药品 数量 1 100ml 锥形瓶 1 个 6 电磁炉 1 台 11 酸酹 12ml 2 水浴锅 1（、7 石棉网 个 12 亚硫酸 氢钠 1g 3 烧杯 2 个 8 吸滤瓶 1 个 13
12、活性炭 1g 4 玻璃棒 1 根 9 布氏漏 斗 1 个 14 蒸馅水 适量 5 10ml 量 2 个 10 对氨基 苯酚 10.6g 3、实验步骤 仁对乙酰氨基酚的制备：于的 100ml 锥形瓶中加入对氨基苯酚 10.6g,水 30ml,醋肝 12ml,轻轻振摇成均相，再于 80 C 水浴中加热 30min,放冷，析晶，过滤，滤饼以 10ml 冷 水洗 2 次，抽干，干燥，得对乙酰氨基酚粗品约 12g。流程：对氨基酚、水、醋肝一反应30min-放冷一析晶一过滤一洗涤一抽干一干燥一粗品 2、精制：于 100ml 锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水 5ml,加热使溶，稍冷 后加入活性碳匹，煮
13、沸 5min,在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠 0.5g,趁热过滤，滤液放冷析 晶，过滤，滤饼以 0.5%.亚硫酸氢钠溶液 5ml 分 2 次洗涤，抽干，干燥，得白色的对乙酰氨基 酚纯品约 8g,mp.168-1704Co 流程：粗品一水溶一活性炭，煮沸一亚硫酸氢钠一趁热过滤一析晶一过滤一亚硫酸氢钠 溶液分 2 次洗涤一抽干一干燥一纯品 4、注释:仁用作原料的对氨基酚应为白色或淡黄色颗粒状结晶；2、酰化反应中加水 30ml,有水存在，醋酊可选择性地酰化氨基而不与疑基反应，若以 醋酸代替，则难以控制，反应时间长且产品质量差；3、亚硫酸氢钠为抗氧剂，但浓度不宜太高；4、对氨基酚是对乙酰胺基酚合成中乙酰化
14、反应不完全而引入的，也可能是因贮存不当 使产品部分水解而产生的，是对乙酰氨基酚中的特殊杂质。四.实验原理 1.先加水，再加醋肝：为了让对氨基苯酚现在水中混合均匀，再使英更全面地与醋肝反应 乙于80 C 水浴锅加热，放冷：自然：晶体：为了析出对乙酰氨基酚晶体 冷水冲：粉末 3.过滤：为了得到对乙酰氨基酚固体，除去多余的水溶液 4.冷水洗：提高粗品纯度，出去晶体表而杂质 5.抽干，干燥：岀去粗品中的水分 6.加活性炭：吸附，脱色 7.亚硫酸氢钠：防止对乙酰氨基酚被空气氧化&趁热过滤：加快过滤速度，得到较干燥的固体，防止晶体冷却析岀 于水不溶于石油庭及苯熔点相对密度饱和水溶液值二合成路线以硝基苯为原
15、料液就議十六烷進三甲基氯化恢帆严优点流程短原料易得三废相对较少从起始原料硝基苯到终产物可采用一锅煮法收率尚可缺点原料硝基苯为易燃易爆液体优点可采用一锅款法不需分离纯化对氨基酚避免了中间体对氨基酚的氧化简化了工对硝基路线降低了生产过程中的杂质含量提高了产品纯度产品质量和外观都有很大提高反应可在固定床反应器或反应釜中进行产物可以连续移出适于性质稳泄有利于工业化生产故选用对硝基酚为原料以硝基酚为原料以为原料在醋酸和醋肝混合液中用作催化剂催化氢化继而乙酰化稀微波辐射是新兴的绿色合成技术微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热五.所用到的药品的物理性质 对氨基苯酚：白色片状晶体。有强还
16、原性，易被空气中的氧所氧化。遇光和在空气中颜色 变灰褐。熔点 186 C（分解）。沸点：284（分解）C,稍溶于水和乙醇，几乎不溶于苯和氯 仿。2.醋酹：无色透明液体，有刺激气味，英蒸气为催泪毒气;蒸汽压 1.33kPa/36C;闪点 49 C;熔点-73.1C;沸点 138.6C;溶解性:溶于苯、乙醇、乙庭;密度：相对密度（水=1）1.08;相对密 度（空气2）3.52;稳左性:稳立 3.活性碳：黑色粉状或颗粒状多孔结晶。无臭，无味，无砂性，沸点 4827 C,3652C 升华,相对密度约 1.8-2.1,表现相对密度约 0.08-0.45。不溶于水和有机溶剂。4.亚硫酸氢钠：白色或黄色结晶
17、或粗粉.有二氧化硫气味，相对密度 1.48。易溶于水，水 溶液(1%)的 pH 值为 4.05.5,难溶于乙醇和丙酮。六.实验结果 粗品制备中：得到 12.16g 黑色结晶性对乙酰氨基酚粗品 精制：得到咖啡色 7.22g 对乙酰氨基酚纯品 七.收率 因为 P(CH3COOOCCH3)=1.08g/cm3 m(CH3COOOCCH3)=1.08X12=12.96g M(对氨基苯酚)=109 g/mol M(CH3COOOCCH3)=102 g/mol M(对乙酰氨基酚)=151 g/mol M理论=151 X10.6/109=14.68g(因为CH3COOOCCH3过量，反应比为 1：1,所以用
18、对氨基苯酚计算)收率二(m实/m理)X100%=(7.22/14.68)X100%=49.18%于水不溶于石油庭及苯熔点相对密度饱和水溶液值二合成路线以硝基苯为原料液就議十六烷進三甲基氯化恢帆严优点流程短原料易得三废相对较少从起始原料硝基苯到终产物可采用一锅煮法收率尚可缺点原料硝基苯为易燃易爆液体优点可采用一锅款法不需分离纯化对氨基酚避免了中间体对氨基酚的氧化简化了工对硝基路线降低了生产过程中的杂质含量提高了产品纯度产品质量和外观都有很大提高反应可在固定床反应器或反应釜中进行产物可以连续移出适于性质稳泄有利于工业化生产故选用对硝基酚为原料以硝基酚为原料以为原料在醋酸和醋肝混合液中用作催化剂催化氢化继而乙酰化稀微波辐射是新兴的绿色合成技术微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热