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1、 验证管理规程 1、目的：建立验证管理规程，保证公司的验证工作按程序实施，确保验证工作的质量并符合 GMP 要求。2、范围：厂房验证、设施验证、生产设备验证、工艺验证、设备清洁验证、检测方法验证等公司各类验证。3、责任：公司验证领导小组和项目验证小组成员。4、内容：定义 4.1.1 验证 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。4.1.2 前验证 指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证。4.1.3 同步验证 指生产中某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确
2、立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。4.1.4 回顾性验证 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。4.1.5 再验证 指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。4.1.6 设计确认（预确认）/DQ 通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。4.1.7 安装确认/IQ 主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。4.1.8 运行确认/OQ 为证明设备或系统达到设定要求而进行
3、的各种运行试验及文件化工作。4.1.9 性能确认/PQ 为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟试生产试验。产品验证/PV 指在特定监控条件下的试生产。工艺验证 指与加工产品有关的工艺过程的验证。在线清洗/CIP 指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。在线灭菌/SIP 指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的灭菌。挑战性试验 旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设 定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。验证方法的分类及实施条件 根据产品和工艺要求以及设备变更、工艺改变等均需通过验证的特点，验证可分为以下
4、几类：4.2.1 前验证 4.2.1.1适用范围 适用于新产品、新设备及生产工艺引入等情况，是开始投入常规生产的起点。通过前验证，考察工艺的重现性和可靠性。4.2.1.2实施条件 验证开始前，以下内容须得到证实：配方的设计、筛选及优选确已完成；中试生产已完成，关键工艺及工艺变量已确定，相应参数的控制限度已摸清；已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括有文字记载的产品稳定性考察资料。4.2.1.3验证前可进行一个批号的试生产，试生产过程中应加大抽样频次进行监控，从中试放大至试生产应没有出现过明显的数据飘移现象。4.2.1.4前验证至少需要 3 批的系统数据。只有在验证结论为合格，验证报告已经批
5、准的情况下，质量管理部门才有权将验证过程中生产出来产品投放市场。验证前试生产产品经评价合格后，可以投放市场（取得产品批准文号为前提）。4.2.2 同步验证 4.2.2.1适用范围 适用于所验证产品或工艺有比较成熟的经验与把握，并已设计了完善的取样计划，工艺条件能充分地监控，检测方法已经过验证等情况。一般用于非无菌工艺的验证。4.2.2.2实施条件 通过特殊监控条件下的试生产，获得合格的产品和得到验证的结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，以证实工艺条件的控制达到了预计的要求。4.2.3 回顾性验证 4.2.3.1适用范围 适用于某一产品的工艺有完整的生产与质量监控计划，通过监控已把握了充分的
6、历史数据。一般用于非无菌产品生产工艺的验证。4.2.3.2实施条件 验证开始前，须有以下必备条件：有 20 批以上的数据，如批次少于 20 批，应有充分的理由并对进行回顾性验证的有效性作出评价；检验方法可靠且结果可供统计分析；BPR符合 GMP 要求，有明确的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态。4.2.3.3数据和资料范围应包括：批成品检验结果；BPR中各种偏差的说明；中间控制检查的结果；各种偏差的调查报告；与产品质量有关的客户投诉；稳定性考察结果等。4.2.4 再验证 4.2.4.1强制性再验证 一般发生在政府机构有明确要求或有法律法规明确规定时，如检测仪器的周期检定。4
7、.2.4.2改变性再验证 适用于影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料等发生改变；关键设备大修或更换、批量的变更、生产作业有关规程的变更等情形；由自检或工艺数据分析所发现的改变，也应重新验证。4.2.4.3定期再验证 对产品的安全性起决定性的作用的设备、工艺，如灭菌设备、无菌药品的药液的滤过及灌封系统、空调净化系统中的高效过滤器密封性检查等，在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。A、厂房设施、设备类再验证周期 灭菌设备，不超过一年；空气净化系统中的高效过滤器检漏，不超过一年；空气净化系统再验证为一年；计量器具按各自校验周期要求校验；工艺用水系统初次再验证为一年；臭氧
8、浓度测试，不超过一年；其它设备（设施、厂房）再验证不超过三年。B、生产工艺验证、设备清洗再验证 回顾性生产工艺验证每二年一次；非最终灭菌的无菌生产系统，必须每半年进行一次无菌分装试验；其它再验证每两年一次。验证的组织与实施 4.3.1 验证的组织机构及职责 证设施验证生产设备验证工艺验证设备清洁验证检测方法验证等公司各类验证责任公司验证领导小组和项目验证小组成员内容定义验证证明任何程序生产过程设备物料活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动前验步验证指生产中某项工艺运行的同时进行的验证即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据以证明某项工艺达到预定要求的活动回顾性验证指以历史
9、数据的统计分析为基的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证再验证有发生飘移而进行的验证设计确认预确认通常指对项目设计方案的预审查包括平面布局水系统净化空调系统待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等安装确认主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料4.3.1.1 公司成立验证领导小组，由质量技术副总经理担任领导小组组长，GMP 办公室主任为副组长，质管部、技术部、设备工程部、制造部、检测中心等职能部门负责人为组员，各组员按验证总计划要求对分管的验证工作负责。验证的日常管理由 GMP 办公室负责，主要职责：验证管理规程的制定及修订；年度验证计划的制定及组织实施；验证方案的审核；验
10、证实施的协调；验证文档管理。4.3.1.2 项目验证小组成员由 GMP 办公室、技术部、设备工程部、制造部、车间、检测中心等职能部门相关人员组成。项目验证小组职责：起草项目验证方案；具体实施项目验证；整理验证资料及记录；验证工作分析、评价、总结；编写验证报告。4.3.2 验证的主要内容 4.3.2.1厂房与设施验证：主要是洁净厂房、空气净化系统、工艺用水系统、接触药品的工业气体系统、菌检室、洁净取样室（车）等；4.3.2.2工艺验证：每个产品生产工艺及其变更验证，对产品质量影响较大的主要生产工艺条件验证，主要原辅料变更验证等；4.3.2.3设备验证：关键工序的主要生产设备；关键设备如灭菌设备、
11、药液滤过及灌装（分装）系统验证等。4.3.2.4生产清洁验证：主要是厂房、设备、容器具的清洁消毒效果的验证；4.3.2.5检验方法验证：主要是对大型精密仪器的确认，检测方法适用性验证及检测方法的评价等。验证管理程序 一般情况下按以下程序进行：制定验证总计划编制年度验证工作计划成立项目验证小组起草验证方案审批验证方案组织实施写出验证报告审批验证报告建立验证档案。4.4.1 验证总计划 GMP 办公室根据公司的产品、厂房、设施、设备等情况，按照公司验证管理规程的要求，制订验证总计划，经公司验证领导小组审核，报公司验证总负责人批准实施。验证总计划的主要内容：简介：对项目/公司的概述，包括厂房、设施、
12、系统、设备情况；产品情况，包括产品清单、工艺流程；实验情况等；制定验证总计划的目的；验证组织机构图、主要责任人及职责；验证范围和项目；支持文件：包括工艺规程、岗位生产标准操作规程、设备操作维修规程、清洁规程、质量标准、计量器具管理规程、偏差处理规程、变更控制规程、人员培训规程以及其它相关规程；验证方法；可接受标准：包括一般共用可接受标准和特定的专用可接受标准；验证文件要求；附录：包括厂区/车间平面布置图；人流/物流图；工艺流程图；送风/排风系统布置图；区域洁净级别；验证方案/报告表式等。4.4.2 年度验证工作计划 GMP 办公室在每年初制订 SMP-F-001-01-R1 年度验证工作计划，
13、经验证总负责人审批后在每年一季度下达计划发至相关部门执行。年度验证工作计划应选定年度验证项目及其实施时间，指定项目验证小组组长。项目验证小组组长根据分项验证时间及时与制造部门联系，在编制生产计划时，参照验证计划，预留验证所需时间，并将验证内容及验证时间安排在生产计划中。4.4.3 验证文件的起草与审核部门 工艺验证方案由技术部组织相关部门起草、清洁验证方案由生产车间负责起草，设备验证方案由设备证设施验证生产设备验证工艺验证设备清洁验证检测方法验证等公司各类验证责任公司验证领导小组和项目验证小组成员内容定义验证证明任何程序生产过程设备物料活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动前验步
14、验证指生产中某项工艺运行的同时进行的验证即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据以证明某项工艺达到预定要求的活动回顾性验证指以历史数据的统计分析为基的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证再验证有发生飘移而进行的验证设计确认预确认通常指对项目设计方案的预审查包括平面布局水系统净化空调系统待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等安装确认主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料工程部负责起草，检验方法验证由检测 中心负责起草，厂房及其他验证方案一般由项目负责人起草。为保证验证方案的正确性、可行性及完善性，验证方案实行会审。验证文件的起草与审核部门的规定如下：注：标*者表示
15、必要时须经此部门审核。4.4.4 验证方案 4.4.4.1项目验证小组根据验证项目制定验证方案，验证方案的一般格式及主要内容：封面（验证项目名称、编码、方案起草人、会签人、批准人签名等）；目录；概述（验证项目简介描述）；验证对象及范围；验证目的；实施计划；组织及分工；支持文件；验证具体方法；可接受标准；取样方法；检测方法；检测仪器及设备；各种验证记录表格样式等；参考资料及附件。4.4.4.2验证可接受标准的制定原则 法定标准首选原则：凡在药品管理法、药品生产质量管理规范和中国药典等法定标准中有明确规定的按规定，如纯化水水质标准、空气洁净度标准等；国际标准参照原则：国内无规定的而 WHO 的 G
16、MP 有规定的或者国际医药界公认的惯例，可作为验证标准的参考依据，如残留物限度标准 10ppm；取样及样品代表性的合理原则（取样点、取样量等）。4.4.5 验证方案审批 验证方案起草后，起草人应将验证方案送 GMP 办公室、质管部、制造部等相关部门审核，最后送验证总负责人分管质量技术副总经理审批。4.4.6 验证实施 4.4.6.1验证方案批准后，由项目验证小组组长负责严格按照验证方案实施。4.4.6.2验证实施前小组长应召集验证小组成员，学习验证方案，明确落实各成员职责及分工，明确实施进度，注意计量器具验证在一切验证工作之前完成；然后按照验证方案实施验证，填写操作、取样、检测原始记录，原始记
17、录要求准确、客观，按要求进行填写；验证结束后要收集整理好实施记录，检验记录等全部验证资料并装订成册。4.4.6.3详细记录验证过程中所出现的偏差，偏差产生的原因及解决方法，所有偏差必须得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。验证实施过程中，如需要补充和修改，验证小组应起草一个补充性验证方案，说明修改或补充验证的具体内容及理由并报验证总负责人批准后实施。4.4.6.4未经批准人批准，验证方案内容不得随意更改或违反方案执行。4.4.7 验证报告 4.4.7.1验证结束后，应编制验证报告。参与验证的相关部门人员一起对验证结果进行统计、分析和讨论后形成验证报告。4.4.7.2验证报告应包括以下内容：封面
18、；目录；验证过程实施概述（验证时间、产品、批号等；是否严格按验证方案执行，有无变更等，内容要与验证方案一一对应）；验证实施操作记录、取样记录、检验记录及检测报告等；证设施验证生产设备验证工艺验证设备清洁验证检测方法验证等公司各类验证责任公司验证领导小组和项目验证小组成员内容定义验证证明任何程序生产过程设备物料活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动前验步验证指生产中某项工艺运行的同时进行的验证即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据以证明某项工艺达到预定要求的活动回顾性验证指以历史数据的统计分析为基的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证再验证有发生飘移而进行的验证设计确认预
19、确认通常指对项目设计方案的预审查包括平面布局水系统净化空调系统待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等安装确认主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料验证工作小结，其内容与验证方案一一对应；对本次验证工作的分析（包括偏差分析及解决方法）与评价；验证结论（将验证结果与可接受标准进行比较、分析，最后得出该系统（方法）是否满足预先所设定的标准，是否有效、可行的结论）；建议（包括再验证的时间及范围）等。4.4.7.3验证报告的审批 验证报告编写好后，经公司验证管理部门会同相关部门审查后报公司验证总负责人批准。验证总负责人必须在验证报告上写明验证结论，验证结论不合格的，必须重新组织验
20、证。如需重新组织验证，再按上述程序进行。4.4.8 验证合格证书 验证报告经最终审核批准后，由 GMP 办公室根据验证报告结论决定是否对验证对象（如某工艺、设备、方法等）进行释放，只有经验证合格的验证对象方能出具合格证书，正式投入使用。4.4.9 验证文件管理 验证文件包括封面、目录、验证方案、验证记录及检测报告、验证报告等。4.4.9.1 验证文件编制要求 4.4.9.1验证方案及报告均采用 A4纸打印，包括封面、正文。4.4.9.2验证文件封面采用统一格式，包括验证文件名称、文件编号及审批记录；验证方案及验证报告的具体正文内容按照以上所要求的项目进行编写。4.4.9.3验证记录的填写严格按
21、 SMP-H-008 批生产（包装）记录管理规程中的要求执行。4.4.9.4所有验证文件由 GMP 办公室统一编号。编号格式为：英文代码-类别号、顺序号-年份。例如，VP-201-2004表示 2004 年第 1 个生产工艺验证方案。4.4.9.5验证文件的印制、发放及归档 A.验证文件的印制、发放由文件管理员负责，并填写 SMP-A-007-00-R2文件印制、发放、收回记录表办理印制手续。验证文件的原件统一由 GMP 办公室进行归档管理，必要时将复印件发放给相关部门，包括文件起草部门、验证对象使用部门等。B.验证工作完成后，验证小组长将验证文件整理好在验证结束后的 15 个工作日内交 GM
22、P 办公室归档保存（一般保存到该验证对象撤除为止）。4.4.9.6验证记载表 GMP 办公室收到验证文件后，填写 SMP-F-001-01-R2验证记载表，注明验证周期，设施设备验证应注明设备编号；工艺验证应注明生产工艺规程文件编号、验证批量；清洁验证应注明清洁规程编号；再验证的应在上次验证记载的相关栏目中记载再验证时间。5、相关文件和记录 SMP-F-001-01-R1 验证计划表；SMP-F-001-01-R2 验证记载表。证设施验证生产设备验证工艺验证设备清洁验证检测方法验证等公司各类验证责任公司验证领导小组和项目验证小组成员内容定义验证证明任何程序生产过程设备物料活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动前验步验证指生产中某项工艺运行的同时进行的验证即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据以证明某项工艺达到预定要求的活动回顾性验证指以历史数据的统计分析为基的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证再验证有发生飘移而进行的验证设计确认预确认通常指对项目设计方案的预审查包括平面布局水系统净化空调系统待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等安装确认主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料