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1、慢性阻塞性肺疾病的三联疗法原创梅斯医学梅斯呼吸新前沿2023-04-10 20:01发表于北京改西 医疗质MedSci梅斯慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其 特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状。2007年，钟南山院士牵头 对我国7个地区20245名成年人的调查结果显示，40岁及以上人群中C0PD的 患病率高达8. 2%。2018年，王辰院士牵头的“中国成人肺部健康研究”调查 结果显示，我国20岁及以上成人COPD患病率为8. 6%, 40岁以上人群患病率 高达13.7%,估算我国患者数近1亿，提示我国C0PD发病仍然呈现高态势。 COPD正确的治
2、疗能够改善患者的症状，提高生活质量，乃至延缓疾病的进程。 然而COPD仍面临诸多治疗难点，比如治疗不规范（随意降低治疗级别、过早 停药等）、用药复杂（每天多次使用多个吸入器、吸入装置和药物种类多，不 同的吸入装置吸入方法不同）等问题，导致患者综合管理的难度加大。因此对 于CODP,强效、长效、用药方便简单是目前治疗关注的焦点。近几年研发的治 疗新药中，三联药物的使用为COPD的患者带来了便利，接下来我们一起来看 看都有哪些药物。三联治疗优势2021版慢性阻塞性肺疾病诊治指南明确指出慢性阻塞性肺疾病稳定期患者 初始治疗时若患者血嗜酸粒细胞计数300个/u 1同时症状较为严重（CAT20 分），可
3、考虑使用ICS+LAMA+LABA治疗。研究表明ICS+LAMA+LABA与单药LAMA 治疗或LAMA+LABA、ICS+LABA比较，三联治疗能显著降低患者病死率。吸入性三联又分为开放性三联和闭合性三联。早期的慢阻肺吸入三联治疗需要 使用多个装置的三联方案，如睡托漠钱粉吸入剂联合氟替卡松/沙美特罗粉吸 入剂，这样的吸入三联属于开放性三联。而闭合性三联是指三种药物在同一吸 入装置里。现在循证医学证据表明：闭合性三联与开放性疗效没有显著性差异， 闭合三联疗法的优点在于只使用单一吸入装置，可减少用药错误造成的风险， 并有助于患者接受3种药物治疗。本文着重介绍三种闭合性三联药物，具体使 用如下表：
4、药物用法用量FDA妊娠分级注意事项布地格福吸入气雾剂（布地奈德/福莫特罗/格隆澳镂）最大剂量为每次2 吸，每日2次。尚 无18岁以下使用 数据。尚无孕期妇女使用 经验1、常见不良反应：口腔 念珠菌病、肌肉震颤、 心率增快。口干、头 痛、咽喉刺激、恶心。2、不适用于治疗急性期 支气管痉挛或COPD急性 加重。氟替美维吸入粉雾剂（氟替卡松/乌美澳胺/维兰特罗）最大剂量为1天1 次，每次1-2撤， 尚无17岁及以下 使用数据。尚无孕期妇女使用 经验倍氯福格吸入气雾剂（丙酸倍氯米松/富马 酸福莫特罗/格隆滨 镂）本品推荐剂量和最 大剂量为每次2 揪，每日两次。本 品不适用于儿科人 群（18岁以下）目前
5、没有或仅有有 限的妊娠妇女使用 本品的数据。一、药理作用本品是由糖皮质激素布地奈德、长效B 2受体激动剂富马酸福莫特罗和长效胆 碱能受体拮抗剂格隆漠镂组成的固定剂量三复方制剂，三种不同作用机制的药 物联合使用可增加效，1、布地奈德：是一种糖皮质激素，经气道吸入后具有剂量依赖性抗炎作用，可 减轻COPD症状，并减少C0PD急性加重。糖皮质激素抗炎作用的详细机制目前 尚不清楚。2、格隆滨镂：是长效乙酰胆碱受体拮抗剂（LAMA）,对人体乙酰胆碱能MrM5亚 型受体具有相似的亲和力，可抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体而 扩张气道。3、福莫特罗：是选择性B 2-肾上腺紫受体激动剂，具有舒张支气管
6、平滑肌， 缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关，13分钟内起效，单剂 量至少可维持12小时。二、相关临床研究KRONOS研究纳入的慢阻肺患者中有73. 6%既往1年中无急性加重史。在治疗24 周后，布地奈德(budesonide, BUD) /福莫特罗(formoterol, FOR) /格隆溪( glycopyrrolate, GLY)显示出持续显著改善患者肺功能的作用,与GLY/FOR 组比可显著降低52%的中/重度急性加重率(P0.000 1 ),其原因可能与GLY/FOR 治疗后急性加重率较基线升高有关，但与BUD/F0R两个剂型组相比则无统计学 差异。一、药理作用本品为糠酸
7、氟替卡松、乌美澳镂、维兰特罗组成的复方制剂。1、糠酸氟替卡松：是一种合成的三氯化糖皮质激素，具有抗炎活性。糠酸氟替 卡松改善COPD症状的确切作用机制尚不清楚。糠酸氟替卡松在体外和体内均 有抗炎作用，包括激活糖皮质激素反应成分、抑制NFKB等促炎转录因子、抑 制致敏大鼠抗原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多。2、乌美澳镂：是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸 道平滑肌上M3型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。3、维兰特罗：是选择性长效Br肾上腺素受体激动剂，对细胞内脑非酸环化酶 有活化作用，该酶可催化ATP转化为3, 5环磷酸腺甘(CAMP),从而升高CAMP 水平、松弛支气管平
8、滑肌并抑制细胞(尤其是肥大细胞)释放速发型超敏反应介 质。二、相关临床研究FULFIL研究入组的患者中65%既往有中/重度急性加重病史。结果显示，治疗 24 周，糠酸氟替卡松(fluticasone furoate, FF) /乌美漠钱(umeclidinium, UMEC) /维兰特罗(vilanterol, VI)组FEV1谷值较基线增加142 ml, BUD/福 FOR组较基线降低29 ml,两组差值为171 ml (P0. 001),对于年化中/重度 急性加重率的降低，FF/UMEC/VI组高出BUD/FOR组达35% (P=0.002)。 IMPACT研究几乎全部入组具有中/重度急性
9、加重史的慢阻肺患者，结果发现， 治疗52周，与双联组(FF/VI和UMEC/VI)相比，FF/UMEC/VI组患者中/重度 急性加重率分别明显降低15%和25% (均P0. 001) ； FEV1相对于基线的平均 变化差异分别为97和54 ml (均PV0.001)。此外，FF/UMEC/VI全因病死率明 显低于UMEC/VI组达42% (调整前P=0.01),总体安全性良好。FULFIL和IMPACT研究结果证明了每日一次的FF/UMEC/VI三联制剂在减少急 性加重、改善肺功能和生活质量等方面均可使患者显著获益。该药是目前首个 在前瞻性研究中观察到可显著降低慢阻肺患者全因病死率的三联制剂。
10、一、药理作用倍氯福格吸入气雾剂是由糖皮质激素丙酸倍氯米松、长效B2受体激动剂福 莫特罗和长效毒蕈碱受体拮抗剂格隆溪镂组成的三复方吸入气雾剂。1、丙酸倍氯米松：按推荐剂量吸入丙酸倍氯米松在肺内具有糖皮质激素抗炎 作用。糖皮质激素广泛用于抑制COPD等气道慢性炎症性疾病的炎症反应。糖 皮质激素与细胞质中糖皮质激素受体结合，导致编码抗炎性蛋白的基因转录增 加，从而发挥抗炎作用。2、福莫特罗：是选择性8 2-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌, 缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用起效迅速，吸入后13分钟内起效， 单次给药可维持12小时。3、格隆澳镂：是一种高亲和力、长效毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱
11、能)，吸入后 用作治疗COPD的支气管扩张剂。格隆漠镂通过阻断乙酰胆碱对气道平滑肌细 胞的支气管收缩作用，从而扩张气道。格隆浪镂对人M3受体的选择性高于人 M2受体的4倍。二、相关临床研究该药的三个疗效研究均纳入了慢阻肺评估测试(CAT) 210, FEV1占预计值%50% 及过去1年内三1次中/重度急性加重的患者，可对应GOLD指南定义的相对严 重的D组患者。TRILOGY研究结果显示治疗26周后，丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate, BDP) /GLY/FOR 组的给药前 FEV1 较基线升高 82 ml,而 BDP/FOR 组仅增加 1 ml,差异 81
12、ml (P0. 001)；治疗 52 周， BDP/GLY/FOR组中/重度急性加重率降低23% (P=0. 005)。TRINITY研究结果发现，治疗52周，BDP/GLY/FOR组比嘎托澳镂单药组中/重 度急性加重率更低(P=0002 5 ) o TRIBUTE研究结果显示，治疗52周 BDP/GLY/FOR组急性加重率比醋酸荀达特罗/格隆澳镂组降低了 15%(P=0.043)。小结三联药物通过融合三种药物分子的优势，可显著减少慢阻肺患者急性加重、改 善患者肺功能、提高患者的生活质量，减少用药次数，便捷用药方式，极大提 高了患者用药依从性，为COPD的长期治疗带来福音。参考文献1中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，中国医师协会呼吸医师分 会慢性阻塞性肺疾病工作委员会.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版） J.中华结核和呼吸杂志,2021,44（3） : 170-205.2倍择瑞（布地格福吸入气雾剂）药品说明书.3氟替美维吸入粉雾齐！J （全再乐）药品说明书4倍氯福格吸入气雾剂说明书5耿菁，代华平.吸入性三联药物治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展J.中华结核和呼吸杂志,2021, 44（5） : 510-514.