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1、2023 年蛋白棕榈化修饰在心血管疾病中的争论进展全文蛋白需经过 DNA 复制，转录形成 RNA，转录后加工，翻译成蛋白，翻译后加工转运等一系列简洁过程才具有生物学活性。有些蛋白需要定位在细胞特定的亚器，如细胞膜，才能发挥其正常的生物学功能。在这些蛋白中，有些属于膜内在受体，可以直接定位在细胞膜，如 G 蛋白偶联受体，而有些蛋白则要经过翻译后修饰才可以准确定位到细胞膜，如法尼基化，棕榈酰化，豆蔻酰化等，因此这些修饰对于蛋白的功能至关重要1。其中，棕榈酰化是唯一可逆的脂质修饰，广泛存在于各组织系统中，这种修饰过程参与了多种疾病的发生进展过程，与肿瘤，神经系统疾病和心血管系统等疾病的发生进展亲热相
2、关。一、蛋白的脂质化修饰蛋白的翻译后加工包括磷酸化、糖基化、甲基化、羟基化和脂质化修 饰等。其中蛋白质的脂质化修饰是蛋白质翻译后加工修饰中重要的一种， 指蛋白质与脂质分子的共价结合。依据蛋白质结合脂肪酸链的不同，可将其以分为法尼基化、豆蔻酰化、酰基化和异戊烯化等脂质修饰2,3。脂质 化修饰对于蛋白定位、转运及蛋白质间相互作用和信号传导具有重要的意义46。现今约有 5的人类基因组编码蛋白参与了这些翻译后的调控修饰7。争论说明，对于棕榈酰化修饰缺陷的 NRas(c186s)虽然仍有 GTP 结合效率，但是其不能结合在胞膜上，因此缺乏对下游通路激活的的力气8。脂质化修饰程度不同直接影响此蛋白与细胞膜
3、的结合力气，当蛋白只 经过法尼基化单一修饰时只能与细胞膜进展短暂的结合，当经过两次脂质 修饰，即法尼基化和棕榈酰化修饰后，蛋白与细胞膜的解离速率可以长达 几个小时。当单一对于棕榈酰化修饰而言时，只有1 个棕榈酰修饰位点的NRas 在细胞膜停留的半衰期只有不到 5 分钟，而有两个棕榈酰化修饰位点的HRas，其的半衰期却可以延长到 20 分钟4。可见，脂质修饰与蛋白的膜定位及其活性有亲热关系。二、蛋白的棕榈酰修饰及相关酶在脂质化的多种修饰中，只有棕榈酰化修饰是可逆的修饰过程。它是指 16 个碳的脂肪酸棕榈酸盐通过硫酯键在棕榈酰转移酶palmitoyl transferases，PATs的作用下结合
4、到靶蛋白的特定半胱氨酸残基上，再在蛋白质棕榈酰基硫酯酶protein palmitoyl thioesterase，PPT作用下硫酯键水解，实现去棕榈酰化，实现了可逆的循环过程9,10。蛋白的棕榈酰化修饰对蛋白转运，定位，信号传导起到格外重要的作用。这种动态的棕榈酰循环最初是 1981 年在 transferrin 受体蛋白上觉察的，随后几年ankyrin 和p21NRas 蛋白也相继觉察存在这种脂质修饰过程1113。PATs 可以催化蛋白质的 S棕榈酰化，是一组含有高度保守的半胱氨酸富集的 DHHC 构造域的跨膜蛋白。Fukata13筛选人鼠基因库，觉察了 23 个 DHHC 基因，编码 2
5、3 种不同 DHHC 蛋白。DHHC 蛋白最早是在酵母中被觉察的。其中，DHHC 构造域中的半胱氨酸残基，对于 PATs 的酶活性具有打算作用，能够影响其空间构造和定位。DHHC 蛋白广泛的存在于从植物到人类的各个物种中，且对不同的催化蛋白具有特异性14。 这一家族在不同物种中的同源基因具有高度保守性，但是同一物种不同成员之间的序列保守性却很差。在棕榈酰修饰中还另一类关键蛋白，即棕榈酰蛋白硫酯酶palmitoyl protein thioesterases，PPTs，它们可以去除棕榈酰化修饰。PPTs 觉察的比 PATs 要早，1993 年 PPT1 在牛脑组织匀浆中觉察，其可以去除提前经3H
6、棕榈酰标记的 HRas 和G的棕榈酸盐15。虽然 PPTs 觉察较早，但是有关 PPTs 的作用蛋白，及其特异性等相关争论却少有报道，迄今为止被确定为 PPTs 的也只有 PPT1，APT1，APT2，APTL1 等16。PPTs 属于丝氨酸水解酶，含有激活的丝氨酸位点，用以水解多肽，蛋白以及脂质的酰胺，酯及硫脂键17。随后，有争论觉察 PPT1 缺陷可以导致婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积病，这种病是由于脂质修饰的蛋白质积 累在神经元导致神经退行性溶酶体贮积失调而引起18。但是有关 PPT1 在胞质中棕榈化修饰机制尚不清楚。随后的三年，即 1996 年，另一种 PPT 被日本科学家 Hiroyu
7、ki 等人觉察，而此蛋白最早觉察时却是作为一种Lysophospholipases溶血磷脂酶在大鼠的肝脏中提取出来的，所以这个蛋白叫 Lypla1，即 APT1acyl protein thioesterases 119。所以 APT1 同时兼有两种酶的活性，但是其棕榈酰化硫脂酶的活性要远远大于溶血磷脂酶活性，相差约 100 倍20。随后越来越多的 APT1 作用蛋白相继被觉察，如 eNOS，G，SNAP23 和病毒蛋白2123，并参与了相应的疾病病理过程。三、棕榈酰蛋白硫酯酶的棕榈酰化修饰APT1 和 APT2 作为最现今最主要的两种棕榈酰化硫脂酶，在其的 N端都有一个棕榈酰化修饰的半胱氨酸
8、位点，使得这两个蛋白和其他它们 它们作用的蛋白一样也可以定位于细胞膜，而正是这种作用，也促进了这 两个蛋白与其靶蛋白在胞膜的结合，从而行使相应功能。Kong et al.等24 觉察棕榈酰化可以促进 APT1 在细胞膜的聚拢，并且催化棕榈酰化蛋白的去棕榈酰。随后，Vartak 等觉察，非棕榈酰化的 APTs 还可以与棕榈酰化的蛋白在细胞内膜系统结合，说明去棕榈酰化过程是一个短暂而广泛存在 的修饰过程25。APTs 可以帮助错误定位的棕榈酰蛋白去棕榈酰化，重定位于高尔基复合体，在那里这些蛋白可以重棕榈酰化修饰，所以对于 很多棕榈酰蛋白主要定位集中于高尔基复合体。棕榈酰化的 APT1 和APT2
9、局部定位于高尔基复合体，在那里这两个蛋白相互结合而去棕榈酰化，使 他们重进入胞浆。而且争论者觉察在高尔基存在一个负反响的棕榈酰化 循环，即，棕榈酰化可以招募去棕榈酰酶，使得高尔基的棕榈酰和去棕榈 酰化到达一种平衡。所以，从这些结果来看，去棕榈酰酶 APTs 只是作为一个调控者，而不是关键因子存在，这也就解释为什么在低等动物中， APT1 的棕榈酰半胱氨酸的保守性并不好。当阻挡去棕榈化过程就会延长蛋白与质膜的结合，使得蛋白错误定位于内膜系统。这样就会消耗定位于细胞膜的 NRas，HRas，减弱其下游信号通路从而抑制肿瘤的发生进展26。四、棕榈酰化与心血管病的关系我们知道的 NCX1 是一种钠/钙
10、交换因子，介导钙的跨膜转运，其的活性受到钠梯度和膜电位的把握。在心肌中，NCX1 可以通过影响钙流出把握心肌的舒张功能，NCX1 功能特别与心律失常和缺血再灌注损伤亲热相关27。Fiona Plain28等人觉察 NCX1 的 C端靠近跨膜区的第 739 位半胱氨基酸可以发生棕榈酰化修饰，NCX1 的棕榈酰修饰特别可以影响其的功能及下游信号传导，势必在心律失常和缺血再灌注损伤中发挥重要 作用。心脏的另一种通道蛋白电压门控钠通道Nav1.5可以通过启动和传导心脏中的动作电位在调整心脏电活动中起重要作用。Nav1.5 功能失调与多种心脏疾病相关，包括长 QT3 和 Brugada 综合征。Pei
11、等人觉察 Nav1.5 受棕榈酰化修饰，从而增加晚期钠电流活动，提高心脏兴奋性并延长动作电位持续时间。阻断棕榈酰化后会降低肌细胞的兴奋性。Pei29等人觉察 Nav1.5 有四个可能的棕榈酰化修饰位点，其中的一个修饰位点与心律失常亲热相关，棕榈酰化修饰可以转变 Nav1.5 功能和心脏兴奋性，因此棕榈酰化修饰与心律失常亲热相关。Jindal30等人觉察 Kv1.5 可以在 C593 位点发生棕榈酰化。在 Kv1.5 棕榈酰修饰突变的稳定细胞系中，Kv1.5 在细胞膜的表达增加，并增加外向钾电流。在人类心脏中，Kv1.5 通道选择性地在心房肌细胞中表达，并且家族遗传的心房纤维化与 Kv1.5 的
12、功能特别亲热相关。Kv1.5 在大鼠心肌细胞中的过表达可以缩短动作电位的持续时间，产生类似于短 QT 综合征中的表型，因此，受棕榈酰化修饰Kv1.5 势必与心肌纤维化和心律失常亲热相关。ZDHHC21 是一种棕榈酰转移酶，有争论说明此蛋白突变小鼠的主动脉和肠系膜动脉对苯肾上腺素一种1 肾上腺素能受体感动剂反响变得迟钝。在体试验中，其对去氧肾上腺素的反响也同样变得迟钝，使得儿茶 酚胺水平和1 肾上腺素受体基因的表达也随之上升。同时，这种小鼠还会消灭心动过速和低血压，这种现象正好与其血管张力减弱亲热相关。最终 争论者觉察上述反响与 ZDHHC21 对1D 肾上腺素受体的棕榈酰化影响亲热相关31。可
13、见棕榈酰化修饰可以通过影响肾上腺素受体的活性来影响血压或心率的变化。相像的争论还有有关 zfDHHC16 缺陷的小鼠模型Aph2/ 的争论，争论者们觉察 zfDHHC16 蛋白的作用底物是受磷蛋白，这种蛋白与人类心肌病亲热相关，并证明白 Aph2 在胚胎/诞生后存活，眼睛发育和心脏中发挥着重要作用。Aph2/胚胎和幼仔表现出心肌病和心脏缺陷，包括心动过缓等病理变化。Aph2 缺乏导致受磷蛋白磷酸化的低磷酸化状态，使此蛋白处于一种高抑制形式。Aph2/小鼠中受磷蛋白 功能的抑制减轻了心脏缺陷。这些觉察使 Aph2 成为一种关键的心脏功能调整因子，并提示了蛋白质棕榈酰化修饰在心脏等器官发育中的重要
14、作用32。Lin33等人通过电学和光学测量觉察，心肌缺氧后复氧会发生大量内 吞作用massive endocytosis。而这一过程需要 DHHC5，一种棕榈酰基转移酶的参与。此外，DHHC5 的缺失对缺氧后心肌的表现有益，这意味着抑制蛋白质的棕榈酰化修饰可能会保护复氧时心脏受损，进一步丰 富了棕榈酰化修饰在心血管疾病中的争论。五、展望棕榈化修饰在细胞信号和细胞生长发育等各个环节发挥着重要作用， 与恶性肿瘤，神经系统等多种疾病亲热相关。而其与心血管相关的争论却多集中在对离子通道蛋白的影响极其下游信号通路的争论，因此，也主要集中在与心律失常相关的疾病中的争论，而其他心血管相关疾病的争论相对较少。对于影响广泛的蛋白的棕榈酰化修饰和表达广泛的棕榈酰修饰的相关酶类而言，其在心血管领域的争论显得滞后和缓慢。一方面与其争论方法的简洁性和研发相关试剂的有限性有关，另一方面与争论者对其在心血管领域影响的认知度不高有关，因此，需要我们进一步生疏其在病理生理过程中的重要作用，并加快在心血管领域中的争论，以便为心血管系统的诊断和治疗供给更多的科研依据和思路。