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1、第四节 剂型因素对药物胃肠道吸取的影响2-4硝苯地平难过定是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和四周动脉作用最强， 抑制血管痉挛效果显著，是治疗变异型心绞痛和高血压首选钙离子拮抗剂，宜于长期服用。目前已研制出胶囊剂、一般片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、控释片等。规格：片剂：每片 10 mg；胶囊剂：每胶囊 5 mg；喷雾剂：每瓶 100 mg。用法及用量：口服：次 5 mg10 mg，每日 3 次，急用时可舌下含服，对慢性心力衰竭，每 6 小时 20 mg；咽部喷药：每次 1.5 mg2 mg约喷 34 下。问题：1. 试分析硝苯地平各种剂型的吸取特点2. 如何依据临床需要，选择适宜
2、的硝苯地平剂型？狭义的剂型因素是指药剂学的剂型概念，例如注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等；广义的剂型因素包括药剂学剂型概念及与剂型有关的各种因素，如药物的物理化学性质粒子大小、晶型、溶解度，药物的不同盐、酯、络合物等、药物的剂型及用法、处方中辅料的性质与用量、处方中药物的配伍及相互作用以及制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。生物药剂学的剂型争论主要围绕某一制剂开放，其争论结果为制剂的处方筛选、工艺改进及制剂质量保证供给科学依据，亦有助于指导临床合理用药7。本节主要介绍剂型、用药方法、制剂处方和制备工艺等剂型因素对口服药物吸取的影响。一、剂型对药物吸取的影响剂型dosage for
3、m是为药物应用所设计的给药形式，也是一种给药体系。药物制成各种剂型的同时，也赐予药物肯定的特性，诸如各种剂型及其制剂可以有不同的用药部位和吸取途径，有不同的处方组成、理化性质和释药性能，少数药物还有不同的药物21作用目的。这些都会影响到药物的体内过程及生物利用度。实际上，任何一个药物由于剂型和处方因素的不同，其吸取速率和程度可有数倍的差异，有时相差甚远。硝苯地平片剂为避开光照分解，外层常包糖衣，因此口服或含化时糖衣需先溶化， 药物才能释出而被吸取，舌下含服10 mg，一般15 min 左右才能消灭明显降压作用，假设嚼碎后置于舌下含服，5 min 左右苦痛即可缓解，可持续作用1 h。硝苯地平缓释
4、片由速效与缓释两局部组成，速效局部与一般片相像，缓释局部按肯定速度缓慢释放，不断补足被代谢失活的局部，使血药浓度维持在有效的治疗浓度范围。目前市场上出售的硝苯地平控释片拜心通，拜同为骨架型控释制剂，内含的30 mg 硝苯地平在消化道中缓慢释放进入人体内吸取，最终排出空药片，其本品特点是能供给 24 h 稳态血药浓度及24 h 的血压掌握，耐受性好，副作用明显削减。硝苯地平气雾剂通过喷雾给药，经肺部吸取，吸取速度和显效时间都很快，经口腔喷射 2 mg，可快速降血压。硝苯地平透皮制剂软膏剂的特点是血药浓度波动小，可降低不良反响，维持治疗时间长约48 h。硝苯地平膜剂，舌下含服只要 50 s 就溶解
5、，2 min 释药率达 50，含服 10 mg 膜剂约 30 s 后即能使心绞痛及冠状供血缺乏的病症缓解。各种硝苯地平制剂作用快慢的挨次为： 静脉注射剂吸入雾化剂膜剂胶囊剂片剂缓释片和控释片。硝苯地平气雾剂和膜剂起效快，但作用维持时间短，适用于高血压危象等需快速降压的急症患者；硝苯地平透皮制剂使用便利，不良反响较少，是治疗和预防心绞痛及高血压的良好剂型；缓释片和控释片起效慢，维持时间长，适用于长期给药，但昂贵的价格限制了临床推广；硝苯地平胶囊剂和一般片剂服用便利、经济，为医保用药，适宜长期服用。特别留意的是，长期服用硝苯地平突然停药可消灭撤药综合征，发生严峻的心绞痛8。常用口服剂型吸取速率的大
6、致挨次是：溶液剂混悬液散剂胶囊剂片剂包衣片剂。一液体制剂1. 溶液剂 溶液剂是药物以分子或离子型式分散在体液中的热力学稳定体系，给药部位对水溶液的吸取一般都较快而完全，某些剂型因素引起的限速过程如崩解或溶解， 对水溶液都不产生影响，溶液剂除了药物起效较快外，还有儿童及老年人服用便利的特点。影响药物从溶液剂中吸取的因素有溶液的粘度、渗透压、络合物的形成、胶束的增溶作用及化学稳定性等。口服液体制剂中常参加一些增加粘度或改善臭、味的附加剂，可能影响药物的吸取。如同剂量的安乃近水溶液和糖浆剂给家兔口服后测定血药浓度说明，糖浆剂的 Cmax 和AUC 减小，F 降低。这是由于糖浆剂的粘度和渗透压高，降低
7、药物在胃肠中的集中速度， 减慢药物的吸取。但对主动转运的药物，粘度的增加可导致药物在肠吸取部位滞留时间的延长，而有利于吸取。某些难溶性药物制成溶液剂时，常使用混合溶剂、成盐、参加助溶剂或增溶剂等方法以增加溶解度。当服用此类溶液时，由于胃肠液的稀释或胃酸的影响，一些药物可能析出沉淀。通常这些沉淀粒子很细，仍可快速溶解，对药物的吸取影响不大。但有时沉淀的粒子较大，就可能减慢溶出，从而降低药物的吸取。口服药物油溶液的吸取必需将药物从油溶液中转移到胃肠液中才能进展，因此它的吸取速率受药物从油相到水相体液中的安排速率的影响，这种安排过程通常是该药物制剂的限速过程。如亲油性强的药物，油水安排系数大，难以转
8、移到胃肠液中，吸取速度慢。假设将其制成油/水型乳剂，减小了油相颗粒的大小，增加了药物与胃肠液接触面积， 从而增加药物吸取。2. 乳剂 口服乳剂具有生物利用度较高的优点。假设乳剂的粘度不是限制吸取的主要因素，则乳剂的吸取较混悬剂快。乳剂促进药物吸取可能有以下几方面的缘由： 乳剂分散作用好，有效外表积大，有利于药物的释放、溶解和吸取；乳剂中含有乳化剂，有外表活性作用，可改善胃肠黏膜性能，促进药物吸取；乳剂中的油脂吸取后可促进胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速，有助于药物溶解和吸取；乳剂中的油脂经消化后生成亚油酸和油酸，可以抑制胃肠道的蠕动，延长药物在小肠停留的时间；乳剂中的油脂性物质还可能通过淋巴系
9、统转运吸取。大鼠在体循环法争论油/水型乳剂的口服吸取说明，溶于油中的药物主要是通过水相吸取的，安排到水相中的药物量是影响药物吸取的主要因素。3. 混悬剂 混悬剂中药物的吸取过程取决于药物的溶解度和溶出速率，剂型中的附加剂对药物溶解影响较大。一般混悬剂的生物利用度仅次于或等于水溶液剂，而比胶囊剂、丸剂高，这是由于混悬剂中药物颗粒小，在胃肠液中暴露面积较大的缘由。混悬剂在吸取前，药物细粒必需溶于胃肠液中，因此，混悬剂中药物的吸取主要取决于药物的溶解度、溶出速率、油水安排系数及在胃肠道中的分散性。为了增加混悬液动力学稳定性，常加亲水性高分子物质作为助悬剂以增加粘度，但粘度增大，集中系数减小，甚至可能
10、形成难溶性络合物，从而影响了药物的溶解和吸取。如含甲基纤维素的呋喃妥因混悬液，其吸取程度和速度均比不含甲基纤维素的要低。混悬剂中药物粒度的大小对其吸取影响很大，地高辛粒径为 3.7 m 时比粒径为 22m时的体外溶解速率快 3 倍，体内血药浓度水平高 31。某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸取，需要有较大的粒度。长效、中效、速效胰岛素锌混悬注射剂， 系通过调整胰岛素锌复合物结晶颗粒大小比例来实现，含较粗的大结晶，作用时间可达30 h 以上，含微小和无定形粉末，仅能维持12 h14 h。不同药物，不同剂型，不同用药目的，对粒子大小的要求不尽一样。混悬剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不
11、均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严峻现象，比方配制醋酸可的松混悬液的原料晶型不适当，混悬液很快产生沉降并可结块。多晶型药物的混悬剂在储存过程中会发生晶型相互转化现 象。生霉素混悬剂中有效的无定型在放置过程中简洁转变成无效的结晶型，参加甲基纤维素可阻挡转化。二固体制剂91. 散剂散剂服用后不需崩解过程和分散过程，是溶出和吸取较快的固体剂型，通常生物利用度比一样剂量的其它固体制剂高。影响散剂药物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速率快慢、药物和稀释剂或其它组分间的相互作用以及贮存变化等。散剂中药物粒子大小对其溶解性能和生物利用度有很大影响，难溶性药物微粉化后，在体内吸取率明显提高。
12、在考虑对粒径的要求时，还需留意药物的性质及应用特点。如药物要求较快到达较高血药浓度时，一般以粒度小的粒子为宜。但有些药物在胃中不稳定，如红霉素粒子细度增加时，药物分解加快，有效性降低；刺激性药物宜用较大粒子，以削减其刺激性。对某些驱肠虫药物的动物试验说明，依据肠虫寄生的部位也需要考虑药物的粒子大小，使对宿主的吸取减至最小而对寄生虫的毒性作用完可能增大。总之，对散剂粒子的大小，要考虑治疗要求和应用方面的特点。由于散剂比外表积较大，简洁吸湿或风化，常会发生潮湿、结块、失去流淌性等物理变化，有的还会发生变色、分解或效价降低等化学变化，因此要留意散剂贮存环境对药物的有效性的影响。2. 胶囊剂 囊壳在胃
13、内裂开后，胶囊剂中的药物可快速地分散，以较大的面积暴露于胃液中，因此溶解速度快，吸取较好。影响胶囊剂吸取的因素较多，如胃内容物及填充方式、药物颗粒大小、晶型、附加剂稀释剂、润滑剂等种类、药物与附加剂的相互作用、空胶囊的质量及贮藏条件等。胶囊壳对药物的溶出起着屏障作用，故与散剂相比，胶囊剂中药物的吸取要推迟 10 min20 min，但对大多药物影响不大。另外，胶囊剂的保存时间和条件如贮存时的相对湿度和温度对胶囊的崩解性有肯定的影响，从而影响药物释放。3. 片剂 片剂应用最为广泛，也是存在生物利用度问题最多的一种制剂。其主要缘由是片剂外表积较小，含有大量辅料，并经制粒、压片、包衣等工艺，使得药物
14、的释放过程减慢，从而影响药物的吸取。图 2-15片剂中药物溶出吸取过程示意图图 2-15 中，K1 表示片剂与胃肠液接触后，药物从片剂外表溶解的速率常数，由于片剂外表积有限，除极易溶解的药物外，片剂外表直接溶于胃肠液的药量极少，对难溶性药物而言，K1 可无视不计； K2 是指药物崩解成粗颗粒后，从含辅料颗粒中溶解的速率常数，粗颗粒的外表积增大，溶出速率增大；粗颗粒进一步崩解成粉粒，K3 是指药物从药物粉粒中溶解的速度常数，粉粒外表积增大，能与胃肠液充分混合，药物溶出速率最大； Ka 表示药物吸取进入血液的速度常数。由于 K1K21 时，曲线由上弯曲至某处向下呈“S”；m1 时，开头曲线比单指数
15、模型的曲线更陡直。1以lnln对t作图可得始终线。在试验中可用威布尔分布概率纸作图，1- Ft拟合求出药物溶出 50所需时间T50、溶出 63.2所需时间Td及外形参数m等溶出参数。d以上释药规律可满足大局部固体制剂的释药曲线的拟合，尤其威布尔方程的适用性最广，因此使用者也多。现在大多有承受计算机进展溶出数据处理，可直接求算出溶出度试验中的溶出参数 T50，T 和 m 值及任何时刻的溶出度，从而削减了繁琐的作图过程，避开了人为的主观误差，且运算快速。假设用上述方法拟合曲线均不能获得较满足的线性关系时，这时也可以直接以药物的累积溶出百分率对时间作图，得到的曲线如图 2-17 所示，由试验曲线直接
16、查找参数。该方法简便易行，又不需要数学处理，能反响实际状况，因此常常使用。由溶出曲线可得到以下参数： Y ，即溶出最大值； T50，即药物溶出 50所需时间； 累积溶出百分率-时间曲线下面积； Tm，即消灭累积溶出百分率最高的时间。图 2-17药物累积溶出百分率随时间的变化曲线2-5为探讨黄芩清肺分散片中黄芩苷的体外溶出度及溶出动力学，承受浆法，分别用pH为1.0的人工无酶胃液、pH为2.8的盐酸溶液、pH为4.5的乙酸铵乙酸溶液及pH为6.8 的人工肠液900 ml作溶出介质，转速为100 rmin-1，温度为370.5，分散片分别于1 min、2 min、3 min、5 min、10 mi
17、n、20 min、30 min、60 min，一般片分别于30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min、360 min、480 min取1 ml，并马上补充同温度颖介质1 ml，取出液以0.45 mm微孔滤膜过滤，取续滤液，承受HPLC法测定黄芩苷的累积溶出度。色谱条件为：ODSZorbax Rx-C18，4.6 mm25 cm，5 mm色谱柱；流淌相：甲醇-水-磷酸47：53：0.2；流速：1.0 mlmin-1；检测波长：280 nm；柱温：30；理论塔板数：2900；分别度：7.13。然后按标准曲线方程分别计算出每片在不同时间里的累积溶出百分率
18、n6。结果见图2-5。问题：1. 溶出试验数据处理的步骤是什么？2. 试验要猎取的溶出参数 t ，t 的意义是什么，固体制剂溶出曲线的拟合与数据50d处理方法有哪些？3. 如何对猎取的参数进展差异性分析，如何推断溶出曲线的相像性？pH=4.5pH=6.8CCpH=2.8pH=1.0AB图2-18黄芩清肺片中黄芩苷三维体外溶出曲线A为黄芩清肺分散片；B为黄芩清肺一般片运用单指数模型、对数正态分布及威布尔Weibull分布模型对黄芩清肺分散片与一般片的累积溶出度数据进展拟合，得到的溶出方程及释药动力学参数见表2-8、表2-9。表2-8黄芩清肺分散片黄芩苷的溶出度拟合结果拟合方式pH单指数模型对数正
19、态分布模型威布尔分布模型log(y-y)=1.9422-0.000721ty=-5.7062+4.6063lgtlnln1/(1-F(t)=0.5629lnt-6.0434r=-0.7248r=0.9859r=0.9855log(y-y)=1.8939-0.001404ty=-7.7442+6.6530lgtlnln1/(1-F(t)=0.503lnt-5.2671r=-0.6988r=0.9804r=0.9875log(y-y)=1.8734-0.03292ty=-67.0008+48.2828lgtlnln1/(1-F(t)=0.8967lnt-5.3733r=-0.9920r=0.985
20、6r=0.9985log(y-y)=1.7606-0.006106ty=-54.8190+35.1362lgtlnln1/(1-F(t)=1.083lnt-7.1184r=-0.7413r=0.9668r=0.99611.02.84.56.8表2-9黄芩清肺一般片黄芩苷的溶出度拟合结果拟合方式pH单指数模型对数正态分布模型威布尔分布模型log(y-y)=1.9914-0.0000516ty=9.3155+6.1672lgtlnln1/(1-F(t)=0.6842lnt-2.8737r=-0.9451r=0.9390r=0.7595log(y-y)=1.9857-0.000078ty=17.40
21、79+9.5162lgtlnln1/(1-F(t)=0.1829lnt-1.5584r=-0.9598r=0.8556r=0.5318log(y-y)=1.9682-0.000961ty=14.0595+51.8997lgtlnln1/(1-F(t)=0.8046lnt-1.7149r=-0.9921r=0.9845r=0.9967log(y-y)=1.9975-0.0005357ty=24.3304+30.3292lgtlnln1/(1-F(t)=0.3312lnt-1.0191r=-0.9933r=0.9220r=0.75241.02.84.56.8由图2-18A可以看出，在pH为1.0时
22、，虽分散片能在3分钟之内完全分散，但黄芩苷溶出较少，或许只有20溶出；随pH增大，黄芩苷的溶出不断增加，在pH为4.5时溶出较完全，但当pH到6.8时，溶出液中的黄芩苷含量削减，累积溶出度约降至90。可见， pH对黄芩清肺分散片的影响格外大。本试验以单指数模型、对数正态分布及威布尔分布模型对固体制剂黄芩清肺分散片与一般片的累积溶出度数据进展拟合，在不同pH环境中相关系数 r差异较大，如表2-8、2-9所示，结果提示黄芩清肺分散片中黄芩苷溶出最完全的pH4.5时，其体外溶出以威布尔分布模型拟合最正确。50以pH为4.5的乙酸铵乙酸溶液作溶出介质时，从图2-20以及威布尔分布模型拟合方程lnln1
23、/(1-F(t)=0.8967lnt-5.3733中可得：分散片药物溶出50所需时间T 为5.3 min、溶出63.2所需时间Td为8.4 min、外形参数m为0.8；一般片T50为266.0 min、Td为400.2 min、m为0.8967。上述参数说明，分散片与一般片比较，溶出速率更快，溶出更完全。说明黄芩清肺分散片在体外具有速释作用。4. 溶出曲线比较12当药品处方、生产工艺、原料来源和剂型等发生变更，特别是药争论最需要验证的问题就是变更前后的产品质量是否到达国家标准或争论预期。对于口服固体制剂而 言，溶出度或释放度比照争论是比较变更前后的产品相像性或差异程度的一个重要工 具。可以通过
24、模型依靠法、变异因子1和相像因子2来定量评价参比制剂与试验制剂溶出曲线之间的差异。模型依靠法，即通过一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如单指数模型、Weibull 模型等进展参数统计学比较，一般先依据代表性产品的溶出试验数据，按各数学模型拟合溶出曲线，选择相关系数最大的模型作为产品的匹配模型，用该匹配模型对变更前后的产品分别提取参数，并进展参数的统计学比较，确定差异性。溶出曲线比较也可选择非模型依靠方法，如可通过计算变异因子 和相像因子12来比较变更前后溶出行为的相像性。近年来，国外针对溶出曲线的相像性评价方法报道很多。其中，2 因子方法由于计算简洁、判定结果牢靠，作为评价体外溶出曲线相像性的方法，已经被美国 FDA 的药品评价和争论中心Center for Drug Evaluation andResearch, CDER和欧盟药品审评治理局European Medicines Agency, EMEA，收载并推举使用。计算 2 因子的公式为：