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1、2023版：中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南全文版中性粒细胞缺乏粒缺伴发热患者是一组特别的疾病人群。由于免 疫功能低下，炎症相关临床病症和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明 确， 发热可能是感染的唯一征象，如未准时赐予恰当的抗菌药物治疗,感 染相关死亡率高。因此,充分生疏粒缺伴发热患者的相关风险、诊断方法 以及如何合理使用抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发生率和死亡风险至 关重要。中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南2023 年 版发表至今 4 年，对临床诊疗发挥了很好的指导作用。期间国际及国 内关于粒缺伴发热的诊疗理念发生了一些重要变化，我国在粒缺伴发热的 病原学，
2、尤其是耐药菌监测方面也积存了大量临床硏究和流行病学数据， 型靶向药物及免疫治疗的应用带来的危急因素。因此,参考欧洲白血 病感染相关指南ECIL 指南123、美国感染病学会IDSA 肿瘤合 并粒缺患者治疗指南IDSA 指南4、2023 年西班牙血液恶性肿瘤患者 粒缺伴发热治理共识5等，结合我国当前细菌流行病学、耐药菌监测数据 及抗菌药物临床应用阅历总结，中华医学会血液学分会和中国医师协会血 液科医师分会对 2023 年版指南进展修订。一、定义1 .粒缺：扌旨外周血中性粒细胞确定计数ANC 0.5x109/Lz 或估量 48 h 后ANC0.5x109/L ;严峻粒缺指 ANC37.7 C持续超过
3、 1 ho 粒缺期间应避开测定直肠温度,以防止定植于肠道的微生物侵入。需要指出的是,发热是粒缺患者应用抗菌药物的指征,由于这群患者 临床表现差异较大，临床医师的推断在打算是否需要给患者使用抗菌药物 治疗时起着关键性作用。即使患者不能满足上述定义，也需要医师认真甄 别是否需要应用抗菌药物治疗,例如，对于全身状况不良的患者尤其是 老年患者应警觉感染时可能无发热或表现为低体温。在考虑细菌感染同 时也需要警觉其他病原菌感染和混合感染。二、流行病学1粒缺伴发热的流行病学:超过 80%的血液肿瘤患者和 10% 50%的实体肿瘤患者在个疗程 化疗后会发生与粒缺有关的发热。血液肿瘤患者粒缺伴发热常有较高的死
4、亡率, 其血流感染BSI的相关死亡率达 7.1%42%6,7,8。粒缺伴发 热患者的临床表现常不典型，感染部位不明显或难以觉察，病原菌培育阳 性率低。能明确感染部位者占 50%左右，最常见的感染部位是月市，其后依 次为上呼吸道、肛周和 BSI 等。我国粒缺伴发热的病原流行病学资料大多来源于 BSI 数据,与国外调 查结果根本全都。致病菌以革兰阴性杆菌为主,占 50%以上。常见革兰阴 性杆菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性球菌包括肠球菌、链球菌属、全黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。病原谱因感染部位和危急因素不同存在差 异6,9,10,11
5、,12。中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液学硏 究所和北京大学人民医院单中心粒缺伴发热 BSI 流行病学硏究显示，成 人BSI 以革兰阴性杆菌为主，最常见的病原菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯 菌、铜绿假单胞菌，革兰阳性球菌中最常见的是葡萄球菌属 613,14。上 海和广东地区血液科数据显示，粒缺伴发热患者病原菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和草绿色链球菌群等为 主10,1 5。总体而言，我国不同区域粒缺伴发热 BSI 的病原谱根本一样， 但与医院其他科室存在差异。值得一提的是，草绿色链球菌群从免疫功能 正常群体血液分别出时可能被作为污染菌,但该菌在粒缺患者中可
6、引起临 床脓毒症的风险，因此不应被认为是一种污染菌，血液科不行无视该菌群 16。2 耐药菌感染的流行病学:粒缺伴发热患者超过半数的耐药菌从 BSI 中检出，而呼吸道感染的耐 药菌检出率较低。近 5 年 BSI 患者产超广谱内酰胺酶ESBL 大肠埃希 菌产 ESBL-EC 、产 ESBL 肺炎克雷伯菌产 ESBL-KP 、耐碳青霉烯 肺炎克雷伯菌CRKP 、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌CRPA 、耐碳青霉 烯鲍曼不动杆菌CRAB 发生率分别为 39.1%68.3%、7.3%41.2%、 0.5%11.4%、03.2%、5.7%7.8%6,&9,10,11,1 乙 13,15O与欧美国 家相比,我国整体
7、人群碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌CRE 感染的发 生率相对高、且逐年增加，是粒缺伴发热目前面临的挑战。CHINET 监测 网资料显示，CRE 检出率 2023 年为 12.5% , 2023 年为 22.9% , 2023 年则升至26.8%17,18f19o 基于出院人口的 CRE 检出率，以江苏最高14.38 例/10 万患者日，其次为上海7.00 例/10 万患者日,青海 最低0.32 W10 万患者日20。在分别菌株中，最常见的为肺炎克雷 伯菌，其次为大肠埃希菌、阴沟肠杆菌和产气肠杆菌20,21。国内血液病 患者 CRE 流行病学数据较少，中国医学科学院血液病医院中国医学科学 院血液学
8、硏究所数据显示 0.72%患者存在 CRE 定植,其中 25.5%在定 植后发生了 CRE 感染22;浙江大学附属第一医院 2023-2023 年的数 据显示造血干细胞移植患者 CRE 定植率可能高达 10.8%23o 就临床分别 株而言，广东地区 50 家医院血液内科血标原来源菌的 CRE 检出率低于重 症监护治疗病房ICU ,高于呼吸内科15。尽管相当一局部的粒缺伴发热患者最终无法明确致病原，考虑到这类 患者病情严峻、病死率较高,尽早开头抗菌药物治疗可显著改善粒缺伴发 热患者的预后；同时，运用多种病原学检测方法明确病原菌，对目标性抗感染治疗至关重要。三、诊断1 病史询问和体格检查：具体了解
9、既往抗菌药物使用、耐药和定植状况,觉察感染的高危和隐 匿部位；但相当一局部患者无法明确感染部位。2试验室检查：全血细胞计数、肝肾功能和电解质检查，至少每 3 d 复查 1 次；降钙素原、C 反响蛋白等感染相关指标的检查对感染诊断有提示意义。3微生物学检查：至少同时行两套血培育检查，假设存在中心静脉导管(CVC ),套 血标本从 CVC 的管腔采集，另一套从外周静脉采集。无 CVC 者，应采集 不同部位静脉的两套血标本进展培育，采血量为每瓶 10 mb 假设阅历性 抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔 23 d 进展 1 次重复培育。同 时依据临床表现，对可能消灭感染的部位进展相应的微生物学检
10、查。除培 养外,依据疾病状况,也应当进展其他微生物学检测,包括：(1 )微生物涂片：采集组织分泌物如下呼吸道标本、肛周样本，伤口 创面和脓肿分泌物等进展涂片检测,是经济快捷觉察病原菌的方法。涂片 阳性且与培育结果全都，对病原学诊断有确定参考价值，可作为初始阅历 性抗感染治疗的依据。(2)血清学检测：急性期血清学 IgM 抗体阳性对诊断有指导价值， 恢复期 IgG 抗体滴度呈 4 倍或 4 倍以上变化或 IgM 抗体由阴转阳具有回 顾性确诊的价值。但粒缺患者由于免疫功能底下，急性期血清学阳性检出 率低。血清 1,3-P-D 葡聚糖试验( G 试验)、血清或分泌物半乳甘露聚糖 抗原试验(GM 试验
11、)阳性对侵袭性真菌病诊断有关心价值。(3 )聚合酶链反响(PCR )和宏基因组二代测序(mNGS ) : PCR 和mNGS 等分子生物学技术检测出病原微生物，可作为病原学诊断的参考, 但需结合流行病学和临床特征综合评估是否为致病菌。PCR 检测血液或组织中微生物 DNA/RNA 含量，对某些病毒性疾病如疱疹病毒感染的诊断具有确诊价值。基于 mNGS 通过分析临床标本中微生物的 DNA/RNA 含量 与丰度来推断致病菌，有望提高病原检测的敏感性，缩短检测时间，对罕 见病原菌感染的诊断具有优势。但该技术临床应用尚需解决很多问题，如 标本中人类基因组的干扰、检验质量良莠不齐、结果解释缺乏标准，结论
12、 易失信等,目前尚不作为常规临床检测方法推举。4 相关感染部位的评估和影像学检查：X 线、CT、B 超、PET-CT 等。四、患者危急分层和耐药评估12乏 d eO.I 10 皿詩纹 但不功力学砾也做口住疏对衡迪肚 IB 宾川席怕仏如 N “叱扫骸圻左绸申 4 舉城改驚欣朋种直低 1T,纟 4,丸八址#1T 靱甫 04骑疋的岬邸從网吒住“1t 内廿低越1 W/Att-fCWttW*f 5 f8iEt 上 IM MW 功純用劍 MJ 附廂*3Omirut94 令井S 擅临血阿的初办檢吃曲 D 玛掬油扮績什中 fit?刑生*壬刃何-74 无沼枸 8 育 TTfiEdfH 功能正粛用粥拧软轮定危急分
13、层是粒缺伴发热患者治疗开头前的必要工作，对于后续阅历性 选择抗菌药物至关重要134表 1 ,危急分层包括高危和低危患者， 高危患者必需住院治疗,不符合低危标准的患者均应依据高危患者进展处 理。表 1中性粒细胞缺乏伴发热患者的危急分层134随着抗菌药物耐药问题日趋严峻，粒缺伴发热患者在阅历性治疗前, 还应进展耐药危急因素评估2表 2。表 2中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危急因素2 五、初始阅历性抗菌药物治疗在危急分层和耐药危急因素评估后，尽快使用抗菌药物初始阅历性治 疗， 而不必等待微生物学的结果，其原则是掩盖可快速引起严峻并发症或 威逼生命的最常见和毒力较强的病原菌,同时必需考虑本区域
14、、本院及本 科室感染的流行病学掩盖耐药菌,直至获得准确的病原学结果。选择恰当的阅历性抗菌药物治疗具有重要临床意义。承受不恰当的初 始阅历性抗菌药物治疗IIAT :抗菌药物对致病病原体的体外药敏试验为 耐药和/或中介可导致感染相关病死率增高。近期两项中国血液病粒缺合 并革兰阴性杆菌 BSI 病例争论均证明承受 IIAT 7 d 内病死率可高达 29.9% 37.7%24,25。因此，制定合理的阅历性抗菌药物治疗方案至关 重要。制定阅历性抗菌药物治疗方案需要综合评估患者危急分层、感染 部位、脏器功能、耐药危急因素、细菌当地及本单位、科室的流行病学和耐药监测数据、抗菌药物广谱、药物代谢用应动力学、不
15、良反响等等多方面的因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好 的广谱抗菌药物，并需留意与治疗原发疾病的药物化疗药物、免疫抑制 剂等之间是否存在毒副作用的叠加。对于低危患者，初始治疗可以在门诊或住院承受口服或静脉注射阅历 性抗菌药物治疗1 。对承受门诊治疗的患者需要保证亲热的临床观看和恰当的医疗处理，如病情加重须尽快住院治疗。高危患者必需马上住院治疗, 依据危急分层、耐药危急因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及临床表现简洁性对患者进展个体化评估1 。抗菌药物升阶梯和降阶梯策略的适应 证及阅历性抗菌药物选择的建议见表2。價奥瑕嗪 nuts 番也挣跑 IM?3 w:i=iiwfvasz 车申
16、心仪从忡欢皆倉药舗“线贴*2餐咐釣 BtlWMb工心彌址旅兰划性笔病 iiMifi 變存合弑 PPUitM 濒类柯嗇竝汀:电空培:宜却*加问冷电映卅価炜*:点姒 0 上够擀艸 Hui 岀心.长咧如尸匝件冷不帚斤股叙表 3S3 中 11 粒乏”t； ”.w 以站恿苕升前折川诵阶悴疏畸的込应 iliCti 绡絵 tl 杭值为柯辿样的 ni 文1 无夏聂爸凤我 J12 不 H 定梅无H 戌牌刀刖般潔申雌*2BlifEWl工莓竝*榜珂实4W J? VI SAttOW*中性粒细胞缺乏粒缺伴发热患者升阶梯和降阶梯策略的适应证和阅历 性抗菌药物选择的建议高危患者静脉应用的抗菌药物必需是能掩盖铜绿假单胞菌和其
17、他严峻 革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物。鉴于目前国内流行病学数据，尤其是耐药 菌比例和耐药谱的变化，阅历性用药时，还应参照本地区、本院和本科室最的耐药菌流行病数据、感染部位、药物在目标人群的药物代谢/效应动 力学等， 尽可能做到准确的阅历用药。对于既往发生过广泛耐药XDR 细菌定植或感染的患者，初始阅历用药更应慎重。对于有产 ESBL 菌定植 或感染病史及产 ESBL 菌感染高危患者，选择碳青霉烯类单药或内酰胺类 联合氟哇诺酮类或氨基糖苜类抗菌药物治疗;既往有 CRE 感染或定植患者 初始抗菌药物选择可参考中国 XDR 共识26及 CRE 共识27。在以下特定情形，初始阅历性用药中需要同时掩盖严峻
18、的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌： 血液动力学不稳定或有其他严峻 BSI 证据； X 线影像学确诊的肺炎； 在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培育为革兰阳性球菌； 临床疑有严峻导管相关感染； 任一部位的皮肤或软组织感染； MRSA、VRE 或耐青霉素肺炎链球菌定植； 严峻黏膜炎且已承受氟嗟诺酮类药物预防和头抱他唳阅历性治疗。六、抗菌药物的调整在承受阅历性抗菌药物治疗后，应依据危急分层、确诊的病原菌和患 者对初始治疗的反响等综合推断，打算后续如何调整抗菌治疗。临床上， 在初始阅历性抗菌药物应用，假设消灭病情加重，如血流淌力学不稳定， 宜准时调整抗菌药物。对于明确病原菌的患者，可依据所识别细菌和药
19、敏 结果承受窄谱抗生素治疗，检出细菌如属于耐药菌，应依据病原体及其 MIC 选择针对性抗菌药物,有条件的医院可行耐药表型、耐药基因检测。 般推举联合抗菌药物治疗耐药菌感染，具体药物选择详见表 2&29,30,31,3 乙 33,34,35,36,37,3&39,40,41,4 乙43,44,45,46,47,48,49 ,50,51,5 乙53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,7 2,73,74。对于承受抗感染治疗 7296 h 后，未能明确病原菌的患者，抗菌药物的调整流程见聖。在抗菌药物治疗无效时，需考虑真菌、病毒和
20、 其他病原菌感染的可能，参照相关指南和共识尽早开头抗真菌和抗其他病原圉的冶疗 O图 1阅历性抗菌药物治疗后的中性粒细胞缺乏粒缺伴发热患者治疗调整流程中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物调整的具体药物选择七、抗菌药物治疗的疗程对于不明缘由发热的粒缺患者抗菌药物阅历性治疗后假设 ANC0.5x 109/L、稳定退热 48 h，可考虑停用抗菌药物；假设 ANC 持续 v0.5x109/L , 抗菌药物可用至退热 7 d 后停药；此外，有硏究报道阅历性治疗后退热 72 h ,血流淌力学稳定，感染的病症和体征消逝，但 ANC 仍0.5x109/L, 可考虑停顿抗菌药物阅历治疗，但宜严密观看 24-48 h
21、,假设再消灭发热 尽早加用抗菌药物治疗75。ANC 仍0.5x109/L 者假设已停用阅历性抗 菌药物，可考虑加用氟嗟诺酮类药物预防治疗。微生物学证明及临床证明 的感染治疗疗程取决于特定的微生物和感染部位5,76,77,78,79,80，详见 表 5。17 WT*l4d实冬旧 K 丸空曲见 MOOS 血 L.舟肉 IB e (tiwt怜惊災慣變 14*1 泊疗攢除 2 竹百仍“孙绍72hfciSft橋兰用惟球演症IO* ISd9-“/ 8$r. ft JMHI * ff 耐 Mi K0fM)*ei/5W至少 14 J. ft当 Ji K* 5 中 n 忆细胸庆乏住:友蕊也 r.处生物证英女峪氐
22、证明的転骑粘疗疔 w4 甲輒何 K 忍用鸠倒 fl 的的处的磺瞒坤!n 引圧的*戏!80triiflKW.*MK： f1trfriA1KKF?W表 5中性粒细胞缺乏伴发热患者微生物证明及临床证明的感染治疗疗程八、抗菌药物预防给药的指征对于高危粒缺患者，可以应用氟嗟诺酮类药物预防，但氟嗟诺酮类药 物的预防仅可降低 BSI 发生率，对总体死亡率无影响81,82,83,84,预防 用药宜充分考虑本地区细菌耐药的流行病学特点及药物不良反响等。最正确 的开头 给 药 时 间 和 给 药 持 续 时 间 尚 无 定 论 , 推 荐 从 粒 缺 开 始 应 用 至ANC0.5x109/L 或消灭明显的血细胞恢复的证据77,85。需要留意的 是， 长期使用嗟诺酮类药物预防可能导致革兰阳性球菌感染，并可能导致 多药耐药菌株的定植或感染增加及氟嗟诺酮耐药菌血症菌株增加。对于低 危患者及多药耐药菌定植的患者反对预防性应用抗菌药物。CRE 定植患者 不推举预防用药。