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1、最新：口型神经纤维瘤病相关听神经瘤治疗进展本文来源:中国现代神经疾病杂志;作者:杨智君，刘丕楠，首都医科大学附属 北京天坛医院神经外科;本文标题:口型神经纤维瘤病相关听神经瘤治疗进 展;本文发表在J.中国现代神经疾病杂志,2022,22（12）:1017-1020.本文 转载自医脉通网站，神外前沿转载已获授权口型神经纤维瘤病（NF2 ）是常染色体显性遗传性疾病，新生儿发病率约 为1/25 000漠中90%95%患者可并发双侧听神经瘤（亦称前庭神经 鞘瘤工NF2分为Wishart和Feiling-Gardner两种表型，前者大多于 20岁前发病，表现为快速进展的脑、脊髓多发病变；后者首次确诊年龄
2、一 般超过20岁，呈现缓慢进展的中枢神经系统肿瘤。双侧听神经瘤在NF2的诊断中具有重要意义，NF2相关听神经瘤患者发 病年龄较小，肿瘤细胞呈高增殖性、小叶型或螺旋型生长，但与散发性听 神经瘤相比，常规影像学检查无明显差异，Antoni A区和B区组织病理 学亦无明显差异。由于NF2表现为多发中枢神经系统肿瘤，大多数患者会出现听觉、视觉 和功能损失。因此NF2相关听神经瘤与散发性听神经瘤不同，手术切除 的难度更大且要综合考虑患者的生活质量，术中对面神经和前庭蜗神经功 能保留的要求亦更高。本文拟就NF2相关听神经瘤的治疗前监测、治疗 方法、听力重建等进展进行综述，以为NF2相关听神经瘤的诊断与治疗
3、提 供理论依据。1 .治疗前监测由于NF2的显性遗传性特点，一经确诊即应对其家族进行全面的基因筛 查。既往对无法行基因筛查的患者家族主要通过累积发病年龄曲线协助进 行遗传咨询。目前认为，有NF2家族史的潜在患儿应于8岁开始筛查, 疾病早期因白内障或视网膜血管瘤导致的视力损害也是判断其是否为家 族性NF2的主要临床线索之一；对于明确存在双侧听神经瘤的早期患者, 每年至少进行一次头部MRI和听力检测;而尚未发生双侧听神经瘤的潜在 患者，每两年进行一次头部MRI和听力检测，明确疾病进展。除肿瘤体积、形态等常规影像学指标外，还应重点监测肿瘤生长速度，存 在肿瘤快速增长风险者应增加术前监测频率并及时手术
4、切除。听力检测指 标主要为言语识别率（SDS ）和纯音听阈均值（PTA X疾病进展时，听力 变化较影像学变化更加敏感，如果听力检查指标快速变化或自觉听力急剧 下降，应及时治疗，以免造成永久性听力损失。此外，NF2相关听神经瘤 亦可累及其他后组脑神经，除上述监测措施外还应密切监测吞咽和言语功 能，出现吞咽或言语功能异常时及时干预，以免生活质量下降。2 .治疗方法1 ）显微外科手术显微手术是NF2相关听神经瘤的主要治疗方法，及时、恰当的手术可以有 效延长患者生存时间。与散发性听神经瘤相比，NF2相关听神经瘤多呈分 叶状生长且血供较少，可综合肿瘤部位、患者听力和术者经验制定手术策在全切除肿瘤的同时尽
5、可能保留神经功能。传统治疗策略是优先考虑挽救患者生命、缓解脑干压迫或脑积水，其次保留神经功能，临床医师应 根据整体病情优先选择切除体积较大或导致明显症状的肿瘤。虽然部分患者术前保留实用听力，但术后常可完全丧失听力并产生其他不 可逆性神经功能损伤。首都医科大学附属北京天坛医院刘丕楠教授团队于 2021年建立了全球首个NF2相关听神经瘤术后听力预测列线图 (Nomograms )模型,基于Nomograms模型分析可知，病程、术前 听力、肿瘤最大径、肿瘤呈分叶状生长是术后听力丧失的危险因素，其对 患者术后听力保留率的预测有效率约为90%。病理学研究表明，NF2相关听神经瘤易发生粘连或包绕周围神经生
6、长，肿 瘤长期压迫可导致不可逆性神经功能损伤，故对于肿瘤体积较大的患者, 术中保护神经功能相对困难；而对于肿瘤体积较小的年轻患者，可优先切 除最大径 20 mm的肿瘤，既能解除肿瘤压迫，也能长期保留一定听力， 并有助于保留面神经功能；即便如此，仍有部分患者不可避免术后听力恶 化甚至完全丧失的可能。因此，临床医师最终须根据患者意愿决定是否在 其听力完全丧失之前切除尚有听力一侧的听神经瘤。NF2相关听神经瘤的常见手术入路包括乙状窦后入路、中颅窝入路和迷路 入路，乙状窦后入路和中颅窝入路手术可保留耳蜗、前庭神经和蜗神经， 具有术中保留听力的可能；迷路入路手术则无法做到术中保留听力，但可 保留耳蜗和蜗
7、神经，便于同期或二期进行听力重建（植入人工耳蜗X此外，术中还应通过脑干听觉诱发电位（BAEP ）和面神经运动诱发电位 （MEP ）监测前庭蜗神经和面神经电生理变化，避免手术操作不当损伤神 经功能。对于部分神经功能较好且病情稳定的患者，也可以选择内听道减 压术或肿瘤部分切除减压术，防止脑神经功能损伤并有效减缓肿瘤生长速 度。2）放射治疗经立体定向放射治疗（SRT ）后，逾95%的散发性听神经瘤患者可获得 长期肿瘤控制，目前已成为散发性听神经瘤的主要治疗方法。然而，放射 治疗对NF2相关听神经瘤的肿瘤控制率较低，体积较小和中等体积肿瘤 的5年局部控制率为75% 87% ,因此仅是显微手术的替代治疗
8、方法， 但其在听力保留和肿瘤控制方面优于观察随访。Chung等的研究显示，立体定向放射治疗对NF2相关听神经瘤患者听力、 三叉神经功能和面神经功能的保留率分别为40.1 %、95%和92.3%。有 研究显示，低边缘剂量（10.0 12.8 Gy ）的立体定向放射治疗可使患者 获得良好的长期肿瘤控制率，尤其是肿瘤体积 6 cm3和 Feiling-Gardner表型患者与无进展生存期（FPS ）延长具有独立相关性， 而且增加边缘剂量可以更好地控制肿瘤生长，但导致听力损失风险增加。然而该项研究未对NF2相关听神经瘤患者放射治疗前的自然病史进行描 述，故其结论存有争议。一项Meta分析（16项临床研
9、究计589例患者）结果提示,立体定向放 射治疗虽可有效控制肿瘤生长，但可导致听力恶化、面神经麻痹和三叉神 经麻痹等神经功能损伤。NF2基因是一种抑癌基因，编码Merlin蛋白, 负性调控施万细胞过度生长和增殖,NF2基因变异可使施万细胞生长和增 殖失控，诱发NF2相关肿瘤，故放射治疗后肿瘤发生恶性转化或诱发脑 膜瘤的风险不容忽视。综合上述研究可知，立体定向放射治疗虽可有效控制进展性NF2相关听 神经瘤进展，但对短期内保留听力无益，因此，应严格筛选适应证，避免 诱发神经功能损伤。3）药物治疗目前尚无美国食品与药品管理局（FDA ）或国家食品药品监督管理局 （SFDA ）批准用于治疗NF2的药物，
10、但相关试验证实有数种药物可在一 定程度上控制肿瘤生长，改善神经功能，尤以抗肿瘤血管生成药物应用较 为广泛。血管内皮生长因子（VEGF ）抑制剂贝伐单抗（Bevacizumab ） 可抑制部分听神经瘤的生长并改善患者听力：Plotkin等采用贝伐单抗5 mg（ / kg次 1次/2周治疗NF2相关听神经瘤患者,1年后约60%靶病灶体积缩小20% ,同时有57%患者听力改善，约41%患者获得 部分缓解（PR ）、47%病情稳定（SD）;Lu等的数据与之相近，约20%患 者听力改善、69%听力稳定。基于贝伐单抗的良好疗效，推测直接于颅内超选择性经动脉输注贝伐单抗 （10 mg/kg ）同样安全、有效
11、，并有可能提高患者生存率和听力。目前 一项超选择性经动脉输注贝伐单抗以抑制肿瘤进展的临床试验正在进行中（试验编号：NCT01083966 1贝伐单抗的主要不良反应为高血压和蛋白尿，迄今尚未就其最佳用药方案F得共识。此外，还有多种NF2相关听神经瘤靶向药物正在进行口期临床试验，包 括血管内皮生长因子受体（VEGFR ）多肽疫苗、小分子酪氨酸激酶抑制剂 （厄洛替尼、拉帕替尼等）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR ）抑制剂 （依维莫司）等。其他潜在治疗药物还有RAF/丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激醵MEK ）/细胞外信号调节激醵ERK 1黏着斑激酉锐FAK 细胞程序性死亡蛋白1 （ PD1 ）
12、 /细胞程序性死亡蛋白配体1（ PDL1 1趋 化因子受体和cMET信号转导通路抑制剂等，尚待相关临床试验证实疗效。 目前NF2相关听神经瘤靶向药物尚未取得显著进展，相关药物试验正在 进行中。3.听力重建NF2相关听神经瘤特别是双侧发病患者均可进展为双侧听力丧失，因此，提高或重建听力对改善患者生活质量十分重要。对于听力损伤的患者，常 规助听器是一种暂时的低风险和非创伤性策略，但是由于患者多为蜗后性 聋，助听器能否实际发挥作用有待商榷。因无法确定部分NF2相关听神 经瘤患者的前庭蜗神经功能是否完整，其耳蜗后病变可能导致植入物无效, 因此不考虑植人工耳蜗。对于体积较小（ 15 mm ）且存在肿瘤进
13、展风险的患者，可先行保留蜗神 经的肿瘤切除，经2年随访观察肿瘤无增长再考虑植入人工耳蜗。对于 NF2相关听神经瘤患者，放射治疗后再植入人工耳蜗可有效重建听力，约 70%以上的患者植入后1 2年预后良好。提示植入人工耳蜗重建听力 可实现早期切除肿瘤、减少术后面瘫风险，并恢复实用听力。有研究表明，未经手术治疗的患者接受人工耳蜗植入后听力恢复显著优于 听力保留手术或放射治疗后再行人工耳蜗植入者。由于大多数人工耳蜗内 含有磁体，可造成MRI检查结果失真，给术后监测肿瘤体积带来困难。如果植入人工耳蜗后听力仍未改善，听觉脑干植入（ABI）是听力重建的 最后治疗手段。听觉脑干植入术是一种可以避开受损前庭蜗神
14、经将电极置于第四脑室外 侧隐窝耳蜗核的听力重建方法，可直接刺激脑干耳蜗核产生听觉，患者于 清醒状态下接受开颅听神经瘤切除术，在听力监测下行听觉脑干植入，安 全且耐受性良好。听觉脑干植入可以提高患者的环境声音意识，通过提供 语言节奏和语调信息增强唇读获取信息的能力。多数情况下，听觉脑干植入可以通过唇读获得预期的听力改善，但在缺少 唇读的开放环境下单纯依靠听觉脑干植入对听力的改善作用十分有限。 Noonan等研发出一种穿透电极，旨在通过改善电极与细胞核编码区之间 的接触以提高听觉脑干植入的疗效，但并未取得良好效果。综上所述，NF2相关听神经瘤的治疗仍以手术切除为主，术前高危人群监 测、手术时机选择对延长患者高质量生存期具有重要意义。立体定向放射 治疗可以作为手术的有效补充，药物治疗尚待进一步探究其药理学机制并 观察疗效。人工耳蜗植入和听觉脑干植入均可用于NF2相关听神经瘤的 听力重建，但各有优缺点，听力重建技术的不断发展必将促进临床治疗策 略的改变，听力重建任重而道远。