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1、制药企业清洁工艺设计需要考虑的七大方面问题设计考虑esign Considerations1清洁位置设备可以在其安装的位置清洁，也可以被拆卸并移动到一个清洗间进行清洁。2在线清洁大型设备的清洁可以在设备的安装位置进行，一般与其用于生产时的布局非常相似。在本文 档中，在线清洁可以是自动或手动清洁工艺。3在线清洁（CIP）系统术语“在线清洁”通常是指一个自动化的系统，该系统使用各种罐和管道输送清洁液至待清 洁的设备。也许还有一个预淋洗罐和一个最终淋洗罐。该QP系统利用喷洒装置将清洁液覆 盖工艺设备表面并通过物理冲击除去污物。喷淋球可以是静止的或运动的（例如，旋转、摆 动）。这些系统通常被用来清洗大
2、件的设备，如制造罐，混料机，流化床干燥机，反应器和 发酵罐。该QP系统可能是一个再循环系统，或者它可以是一单程系统。中央QP系统：可以提供一个单独位置处理清洁剂，并降低企业对清洁有关的设备（泵，罐） 和仪器仪表的需求。然而，集中式的系统往往需要相互连接的管道设计和复杂的工艺分隔。 某些工艺设备可能需要不同于其他工艺设备的特殊清洁剂。对于这些情况，建议采用集成到 工艺设备模块中的专用CIP系统。中央QP系统的设计应考虑产品残留转移的潜在可能性，例如：在不同工艺步骤之间、多产 品车间中同时生产的产品之间、在产品切换后不同产品之间。为了应对产品残留转移的潜在 可能性，中央QP系统通常专用于生产厂的某
3、一部份。非循环CIP系统亦能减低产品残留经 CIP系统转移的可能性。需要清洁的设备管道和QP模块应具有一定坡度，以确保管路可以排空。如果使用了供给和 /或回流回路总管，回路的设计应确保两个回路的具有足够的流速。如果流速不够，回路中 的部份管路可能会变成死角。也需要关注管道中水压的下跌，CIP模块通常远离生产区，分 配管道长度所造成的总压降会很大。当系统供水流速变化很大时，则很难制订分配管路流速 限度。有些工厂会在主要设备前的分配管路中加入泵，以控制流速。对于QP系统，应有足 够的排水管的内径，确保充分排水，避免清洁溶剂或冲洗液积聚集在容器内。4溶剂回流清洁法对于一些经有机合成制造的小分子API
4、,可以在反应罐中煮沸一些挥发性溶剂（例如甲醇）。 这是一种在线操作的过程（但不是在中定义的在线清洁系统），当溶剂的蒸汽上升 到设备的其他部份，并在设备上较冷的表面凝结，这些凝结的溶剂可以溶解这些表面上的残 留物，把残留物带回反应罐底部的溶剂中。这种操作过程称为溶剂回流清洁法。使用这种方 法的关键是:确保选用的溶剂能溶解相关残留物，溶剂的蒸汽能接触并凝结于所有目标表面。 该清洁方法还应对装有煮沸溶剂的反应罐进行有效冲洗。5安慰剂清洁法安慰剂清洁法是另一种在线清洁方法。对于一些黏性非常高的软膏或其他产品，可以采用安 慰剂批次作为清洁设备的一种方法。这种方法需要选用一种不会对设备的下批产品质量造成
5、不利影响的安慰剂。这种方法的原理是当安慰剂在设备中流动时，会将上批产品的药物残留 或工艺残留物清除。这种方法的好处是安慰剂在设备中加工过程与实际生产的产品一样，因 此，安慰剂与下批产品以同样的接触方式接触相同的表面。这种方法缺点是成本高，而且难 以该清洁工艺的有效性。6离线清洁对于安装后较难清洗的设备小部件及便携式工艺设备，通常拆卸后转移到一个指定清洗间进 行自动或手动清洁。这种清洁方法还涉及以下操作：将设备运送往返清洗间，设备组件的标 识，并确保在运送过程中不会造成交叉污染，重新组装设备，使用前储存。因为离线清洁涉 及这些操作，使得离线清洁验证比在线清洁更为复杂。需要特别注意未清洁设备进入清
6、洗间 的路径和方法、已清洁设备离开清洗间的路径和方法以及已清洗设备的储存。同时亦要确保 清洁剂能充分接触/冲洗到设备的所有部位，例如内腔和软管。手工操作是离线清洁中不可 或缺的一环，一般需要在文件中进行详细描述，并进行适当培训。这种手工操作的注意事项 与在线清洁中手工操作的注意事项类似。7离线清洗系统离线清洁（COP）设备包括用来清洗小部件/从大型设备拆卸下来的部件的清洗槽。例如以循 环水浴来清洗细小部件、泵组件、垫圈、其他拆卸自大型设备的部件。COP系统亦包括类似 洗碗机的清洗柜，可以将小容器、桶、过滤器外壳、料斗等组件放到柜中清洗。在使用COP 系统时，部件的摆放位置、设备的拆卸、装载方式
7、会直接影响清洗的效果。即使使用COP 系统仍需要拆卸设备和运送设备，但已能大大减低CIP和COP清洁的差异。自动/手动系统Automated vs. Manual Systems对清洁工艺有以下3种广泛定义，虽然这3种清洁方式其实代表一个连续体中的不同点（译 按:意指这3种方式并不是完全独立分开的）。这些清洁方式的差异对于建立适当清洁工艺是 很重要的。1手动清洁由经培训的操作员直接用手动操作的工具和清洁剂清洗设备。虽然有些清洁参数是可以用仪 表测量的，但对这些参数的实际控制还是由操作员负责。重要的手动清洁参数包括：清洁剂的体积淋洗水体积清洗和淋洗溶液的温度浸泡、清洗、淋洗的次序和时间（接触时间
8、）擦洗动作水压洗涤剂的浓度为了确保清洁程序的重现性，需要建立文件规定设备的拆卸程度。操作员的培训、充分的监 控、清晰的书面清洁程序有助于确保手动清洁的一致性。2半自动清洁 相对于手动清洁，半自动清洁涉及不同程度的自动化控制。以一个极端例子来说，这包括在 对罐子进行CIP自动清洗前，进行一些简单的垫圈/配件拆除，进行手动清洁；或是放入自 动COP系统进行清洁前，将泵或过滤器外壳拆下。再以另一个极端例子来说，操作员在使 用高压喷淋装置对一表面进行清洁或仅仅是开关容器内喷淋球供水阀门。半自动清洁就是全 自动和全手动中间的一种清洁方式。3自动清洁自动清洁通常不涉及人员介入（除了选择清洁程序/开始或结束
9、运行时）。清洗系统通常可对 不同清洗行程进行编程。采用自动清洁方式可对自动清洗行程和参数（如时间、流速、压力、 清洁剂浓度、温度）进行一致、稳健地监控。使用自动清洁时重要的清洁参数包括：清洁剂体积、淋洗水体积、清洗和淋洗溶液的流速和 温度、清洗和淋洗的时间、溶液压力、操作范围、清洁剂浓度。自动清洗可能仍需要进行部 件拆卸，以达到完全清洗的目的，或将专用部件分开清洗。在自动清洁系统，清洗程序可以由继电器逻辑控制器、计算机或可编程控制器（PLC）来控制。 这些控制系统是整个清洁工艺中的关键部份。它们控制了清洗行程、清洁剂的加入、温度、 时间和其他关键的清洁参数。可通过控制界面、操作者终端界面（OI
10、T）来启动/结束程序、监视不同清洁阶段、改变程序次 序。基于现在的PLC和计算机界面比以往复杂，培训和验证对清洁的一致性是很重要的。控 制系统的验证是自动清洁程序成功的关键。污物评价与分类Soil Evaluation and Categorization1污物分类生产药品时接触工艺设备表面的物料有很多，它们包括生产物、降解物、工艺助剂、溶剂、 清洁剂。设计清洁过程和进行清洁验证时需要考虑这些不同的潜在污物。在清洁工艺开发和 验证过程中，可通过将污物分类并选择有代表性的污物进行测试和追溯，以简化工作。在生产线中选择具代表性的污物需要基于污物的理化性质类似性。多数情况下，可将分组合 并，进一步降
11、低工艺开发使用的代表性污物数量。2污物的去除残留物可由物理和/或化学方法移除。物理方法可采用高压喷淋，高流速的水流、手动擦洗、 真空吸尘等将污物从设备上去除。使用物理方法时需考虑污物的溶解性、数量、及其在设备 表面的粘附程度。化学清洗机制包括溶解、乳化、湿润、螯合、分散、水解、氧化作用。可根据清洁剂去除工 艺污物能力选择清洁剂，清洁剂可通过一种或多种清洗机制发挥作用。在某些情况下，为了 利用不同的化学清洗机制，可使用多种清洗步骤。例如，在使用碱性溶液来进行溶解和乳化 后，可使用次氯酸钠溶液来氧化蛋白质污物。可。必须记住，使用愈强烈的清洁剂（如高浓 度次氯酸钠溶液），对设备的侵蚀可能愈严重。在清
12、洁工艺开发时，便应该选择正确的清洁 剂。可清洁性亦会受以下因素影响：设备表面几何结构、污物类型和污染程度。当使用以上其中 一种清洁机制清洗残留物时，将残留物带离设备表面的难易度，决定了该污物的可清洁性。 选择清洁剂和清洁条件时，应考虑污物对特定清洁机制的反应。表面的污物可以通过范德华 引力、静电作用、或其他力组合而成。污物附着在设备表面的时间同样会影响清洗的难易度。新鲜的污物通常会比干了的污物更易清洗。在设计清洁程序模拟“生产后保持时间”时，必 须考虑将设备弄脏至清洁设备的间隔时间，在某些情况下，间隔时间的增加对清洗的难易度 没有影响，如果情况的确如此，方案中可采用任何“生产后保持时间”，但必
13、须有书面理由。 大量污物可能会使清洁变得困难，它们可能会使清洁剂饱和，或者耗尽表面活性剂或清洁剂 的其他组分（如氧化剂或乳化剂）。这可能影响最低清洁溶液体积，因此当预料有大量污物 时，在开发清洁程序时便应予以考虑。设备相关考虑Equipment Considerations在开发清洁程序时亦应考虑生产过程中设备的用法。了解设备在生产线中的作用是很重要的。 在开发产品时建立的设备设计特性，通常取决于它的功能和工艺要求。鉴于目前对于清洁验 证的重视程度，设备的“可清洁性”应作为设计生产设备时重要标准之一。设备应为自排水 式、尽量减少复杂部件。建议采用卫生设计原则，例如应有适当的表面加工、无裂缝、死
14、角， 具有合适的材质。清洁用设备的设计应确保充分清洗所有生产设备待清洁表面，并且不会带来潜在污染。在水 槽和密闭管系统中，清洁溶液必须足够用于清洗管路的所有内表面。使用喷淋装置时，应确 保设备表面与喷洒液接触。应关注有些位置可能会被导管、混合挡板、搅拌桨叶、搅拌轴。 可通过计算机模拟进行喷淋模型的设计，但应使用稀释的核黄素溶液进行喷淋覆盖测试。1专用/非专用生产设备专用设备仅用于生产一个产品，或单一产品线（即拥有相同API的产品）。对于这些设备， 对产品间交叉污染的忧虑显著地减少。但是，必须要考虑清洁剂残留、降解物、微生物负载、 内毒素。当一个设备用于生产不同处方的产品（即非专用设备），清洁工
15、艺的重点是避免API在产品 间转移。对于非专用设备，在开发清洁程序时，应考虑是否对于每种产品使用不同的清洁程 序，还是对所有产品（或一组类别的产品）使用一种清洁程序。有些产品（例如B -内酰胺类药物）可能需要独立生产区域。对其他可能高危险性的产品（例 如致突变的活性成分），应进行风险分析来决定是否需要独立的厂房。对于有些产品，设备 的专用不一定基于患者风险，而是基于业务考虑。2非产品接触部位/产品接触部位清洁验证集中于产品直接接触的部位。但是，清洁验证计划中也可以包括非产品接触部位（邻 近产品暴露的非产品接触表面）。其中一个非产品接触的例子是清洁验证通常包括用于冻干 机搁板。其他非产品接触部位
16、包括地面和墙身，它们也有清洁程序，但一般风险较低，而且 按照GMP要求进行控制，亦不在清洁验证计划的范围内。但是，地面和墙身的清洁可以作 为整个交叉污染控制计划的一部分，尤其是对于一些高危险性活性成分来说。3低风险.高风险区域风险是由危害的识别、危害的可检测性以及危害对产品质量和患者安全的影响所次定的。有 些位置可能会使单剂量药物受到残留严重污染的，例如灌装针头和压片机冲头，都属于高风 险区域。一些难清洗的位置的风险也较高，例如接口、排水口、挡板、搅拌叶的底部等。这 些高风险位置可能需要特别拆卸和清洗，和或重点检查。对于其他较易清洗，并将残留物均 匀地带到下批产品的位置，一般认为其风险较低。“
17、主要，和“次要”设备的区分不是决定性的。GMP （6）提及了 “主要”设备，除了定义 为器具的设备，GMP没有涉及到“次要”设备。主要和次要的称谓一般不反映清洁方面的 挑战，也没有确定清洁过程中设备表面具有低风险还是高风险。对于多产品共用设备，与产 品直接接触的主要和次要设备均需进行清洁效果确认或验证。4材质影响“可清洁性”的因素包括表面的类别和表面处理。最常见的表面为玻璃和不锈钢，但有 些表面可能含有其他金属和一些塑料、橡胶。表面处理同样会影响污物的去除。粗糙的表面 为污物提供了更大接触表面，同时亦可能有裂缝和裂纹，使得清洁剂难易渗入。工艺设备的 不锈钢内部表面应调整为光滑的和/或对粗糙表面
18、进行抛光。在设计清洁验证计划时应仔细 考虑到设备材质。多孔性物质可能需要特别的清洁程序。如过滤器待和膜过滤器等物品通常为一特定产品专用。操作相关考虑Operational Considerations阶段性生产、设备的使用和设备的复杂程度等操作问题将影响清洁验证计划的设计。阶段性生产是指连续地生产多批同一产品。应考虑批间是否需要清洁，以及清洁的程度。根 据产品要求，批间可能不需要清洁，或是只需要一定程度的清洁。如果批间的清洁是简单地 用吸尘机（对于固体产品）或用溶剂/水来冲洗（对于液体制剂），这种清洁一般称为“小清 洁”或“中间过程清洁”。这种清洁程序是不需要单独验证的。可是，要考虑这种“小清
19、洁” 或“中间过程清洁”是否会影响其后“大清洁”（在阶段性生产结束进行的清洁，用于切换 生产另一产品或连续生产另一产品）的效果。如果只对“大清洁”进行验证，还应考虑可连续生产的批数/可连续生产的时间。例如，有 些残留在设备表面的有效成份可能会因为遇热和光照而随着时间降解，这时制定可连续生产 的时间便变得很关键。再者，重复地生产同一种产品，而没有使用经验证的方法进行批间清 洁，可能会使物料渗入某些部位，而这对于仅生产一批产品则不是问题。清洁剂的选择Cleaning Agent Selection清洁剂应根据科学原理来选择。选择时应根据它们去除产品残留的能力、与设备的兼容性、 清洁剂本身是否容易移
20、除、低毒性。溶剂、配方洗涤剂和日用化学品应可用于清洁工艺和药 品。水或有机溶剂可以单独作为清洁剂，尤其对易溶解的污物。在设计清洁工艺时，应重点审核并记录所有使用到的清洁剂的相关信息。对于已确定使用的 清洁剂，应对照供货商所提供产品规格书和使用说明，包括物料安全数据表，进行检查。在 评估清洁工艺之前，至少应获得这些清洁剂的相关文件。当使用新的清洁剂或将清洁剂用于 新的工艺时，必须了解清洁剂中所有成份，包括每个成份的含量百分比。这使得清洁剂的配 方可以保持一致性，同时有利于在进行清洁剂残留检测时选取指标组分。清洁剂和清洁剂供货商应经过确认，正如对原材料和原材料供货商进行确认一样。清洁剂供 应商应有
21、变更控制系统管理清洁剂处方变更，并应将重大变更告知用户。在开发清洗程序时，应研究清洁剂的用量、浓度、加入的方式。清洁剂储存的方式、有效期、 存量控制和变更控制，均有助于建立并维持一个可重现的工艺。用于制备清洁剂和淋洗设备的水应符合适当标准（7）o 一般来说，最终淋洗水应与工艺用水 级别一致，例如注射剂要使用注射用水（WFI）, 口服制剂则使用纯化水。产品相关考虑Product Considerations在建立特定产品的清洁程序时应考虑产品的物理和化学性质。一些特性例如活性成分和辅料 的溶解度、浓度、物理性质，可能出现的降解物、清洁剂效果都是建立合适清洁方法的重要 因素。产品与其接触表面之间的
22、相互作用也是很关键的。1产品风险的考虑设备的清洁与从表面待去除的物料类型是紧密相关。产品配方（包括原料药、辅料、配方助 剂）、不同阶段中间产品的性质，都应予以考虑。对于高危险性活性成分（例如高致敏感、细胞毒素、致突变性的药物），残留的限度更严格， 因此需要设计一个可靠的清洁程序。如果经过适当风险分析和清洁验证，这些高危险性药品 可以在非专用的设备上生产。有些药厂会直接使用专用厂房和/或设备生产这些高危险性产 品，纵使法规没有如此要求。对于这种高危险性药品，另一种方法是可以在清洁过程中加入 一个去活性或降解的工序，使残留物不再具有高危险性。另外，降解物的任何异常危害（不 论是预期或非预期的降解产物）都应该加以考虑。产品的给药途径也会影响残留的可接受限度、并因此影响清洁工艺的特性。一般来说，注射 剂、眼用剂、部分吸入剂这种会直接进入患者循环系统的药物，如果发生交叉污染将会更需 要关注。另一个需要考虑的风险因素是对待清洁产品信息的数量和程度，举例来说，一个已在市场上 销售的产品，应该会比仍然处于临床试验阶段的产品，有更多相关信息。对于一些早期临床 生产阶段的产品，可采用清洁效果确认的方法。采用该方法，清洁工艺的设计更有保障，使 清洁后的残留水平远低于可接受限度。