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1、ICS 83.140.99 CCS G 43 T/ZZB 25752021 注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞 Halogenated butyl rubber stopper for injectable sterile powder 2021-09-15 发布 2021-10-15 实施 浙江省品牌建设联合会 发 布 团体标准 T/ZZB 25752021 I 目 次 前言.II 1 范围.3 2 规范性引用文件.3 3 产品结构.3 4 基本要求.4 5 技术要求.6 6 检验方法.7 7 检验规则.10 8 标识、包装、运输和贮存.11 9 质量承诺.12 T/ZZB 25752021 I
2、I 前 言 本文件按照GB/T 1.12020标准化工作导则 第1部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本文件由浙江省品牌建设联合会提出并归口管理。本文件由浙江省橡胶工业协会牵头组织制定。本文件主要起草单位：宁波兴亚橡塑有限公司。本文件参与起草单位（排名不分先后）：浙江贝斯特医用科技有限公司、杭州珏达科技有限公司台州分公司、宁海县汽车零部件协会。本文件主要起草人：陈伟官、白丽利、夏汉桥、胡家永、吴海芳、刘新崇、陈佳春、仇海燕、张萍、桑光勇、李芬娥、林晓红、范光伟、栾艳秋、胡家圆。本文件评审专家组长：郑培。本文件
3、由浙江省橡胶工业协会负责解释。T/ZZB 25752021 3 注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞 1 范围 本文件规定了注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（以下简称“胶塞”）的产品结构、基本要求、技术要求、检验方法、检验规则、标识、包装、运输、贮存和质量承诺。本标准适用于直接与注射用无菌粉末接触的氯化或溴化丁基橡胶塞（不含冷冻干燥用胶塞）。2 规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T 191 包装搬运图示标示 GB 2828.1201
4、2 逐批检查抽样程序及抽样表 YBB004120042015 国家食品药品监督管理总局药品包装材料生产厂房洁净室（区）的测试方法 YBB000520052015 注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞 YBB002620052015 橡胶灰分测定法 YBB003020042015 挥发性硫化物测定法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 0401 紫外-可见分光光度法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 0631 pH 值测定法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 0821 重金属检查法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 0901 溶液颜色检查法 中华人民共和国药典2020 年
5、版四部通则 0902 澄清度检查法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 0903 不溶性微粒检查法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 1105 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 1142 热原检查法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 4002 包装材料红外光谱测定法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 4011 药包材急性全身毒性检查法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 4013 药包材溶血检查法 中华人民共和国药典2020 年版四部通则 4015 注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法 中华人民共和国药典2020 年
6、版四部通则 4016 注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法 日本药典 JP2017 美国药典 USPELASTOMERIC CLOSURES FOR INJECTIONS 欧洲药典 EP10.0 3 产品结构 注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞的结构形式，如图1所示。T/ZZB 25752021 4 图1 胶塞的结构形式 4 基本要求 4.1 设计研发 应采用三维设计软件进行产品结构开发和产品优化等研发设计。4.2 原辅材料 原辅材料应满足表 1 的要求。4.3 工艺和装备 4.3.1 修边、清洗车间达到 D 级的洁净度级别环境，按 YBB004120042015 国家食品药品监督管理总局药品包装材料
7、生产厂房洁净室（区）的测试方法检测，每半年检测一次并合格。4.3.2 内包装达到 C 级背景下的局部 A 级（清洗机出口处，胶塞装袋环节）洁净度级别环境，按YBB004120042015 国家食品药品监督管理总局药品包装材料生产厂房洁净室（区）的测试方法检测，每月检测一次并合格。4.3.3 清洗用水，水质微生物限度按中华人民共和国药典2020 年版四部通则 1105 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法检测，每月检测一次并合格。4.3.4 应采用硅油无流体硅化（固化硅油硅化）工艺。1313-A A 型型 2020-B B 型型 T/ZZB 25752021 5 4.3.5 应采用自动锁模，自
8、动排气，自动抽真空的自动化硫化设备。表1 原辅材料的检验要求 材料名称 项目 指标 氯化丁基橡胶 门尼粘度（ML1+8 125）384 水（wt%）0.30 氯（wt%）1.181.34 钙（wt%）0.11 抗氧剂（wt%）0.05 低聚物（ppm）C8 5 XC8 5 C13 500 XC13 250 C21 1 500 XC21 150 溴化丁基橡胶 门尼粘度（ML1+8 125）324 水（wt%）0.30 溴（wt%）2.00.10 钙（wt%）0.11 抗氧剂（wt%）0.05 稳定剂（wt%）1.6 低聚物（ppm）C8 5 XC8 5 C13 50 XC13 1 000 C21
9、 1 000 XC21 250 煅烧高岭土 SiO2（wt%）55 Al2O3（wt%）40 白度(%)75 水分（wt%）0.30 pH 值 5.57.5 325 目筛余物（wt%）0.03 2 m 粒径(%)70 Mn(ppm)40 Pb(ppm)50 Cu(ppm)50 沉淀物体积 1.0 沉降物总体积 4.0 T/ZZB 25752021 6 表1（续）材料名称 项目 指标 二甲硅油 鉴别 红外光吸收图谱与对照图谱一致 外观 不同黏度的无色澄清液体 酸碱度 0.15 ML 0.01M H2SO4 苯化物 在 250 nm270 nm 的波长范围内，吸光度0.2 黏度 在25测定动态黏度
10、，以相对密度为0.97计算运动黏度，结果应在标称的 95%105%内。干燥失重 150 干燥 3 小时，减失重量0.5%重金属 5 mg/L 4.4 检验检测 4.4.1 应配备拉力试验机、门尼粘度计、硫化仪、恒温干燥箱、高温灰化炉、恒温恒湿箱、真空干燥箱、微粒分析仪、投影仪等必要的检测设备 4.4.2 应具备微生物实验室的检测能力。4.4.3 应具备尺寸、外观、物理性能和化学性能的检测能力。5 技术要求 5.1 外观 胶塞的外观不得有污点、杂质、气泡、裂纹、缺胶、粗糙、胶丝、胶屑、海绵状毛边，不得有除边造成的残缺或锯齿现象，不得有模具造成的明显痕迹，色泽应均匀。5.2 主要尺寸 胶塞的主要尺
11、寸应符合表2规定。表2 胶塞的主要尺寸 单位：mm 公称尺寸 型式 参考规格 d1 （冠部直径）d2 （塞颈直径）h1 （总高度）h2 （冠部厚度）尺寸 偏差 尺寸 偏差 尺寸 偏差 尺寸 偏差 13 13-A 型 13-A 13 0.20 8 0.10 7.25 0.20 2.5 0.25 20 20-B 型 20-B2 19.5 0.20 13 0.10 9 0.30 3.0 0.25 注：表3标明的20 mm胶塞的表面积约为10 cm2，13 mm胶塞的表面积约为5 cm2。5.3 物理性能 胶塞的物理性能应符合表3规定。5.4 化学性能 胶塞的化学性能应符合表4规定。T/ZZB 257
12、52021 7 表3 胶塞的物理性能要求 序号 项目 单位 标准 1 鉴别/应符合规定 2 穿刺落屑 粒 5 3 穿刺力 N 10 4 胶塞与容器密合性/应符合规定 5 自密封性/应符合规定 6 灰分%50 7 挥发性硫化物（注）gNa2S/20 2 50 8 不溶性微粒 粒 10 m30 25 m3 注：不含硫化物可不测，含硫化物应检测。表4 胶塞的化学性能要求 序号 项目 单位 标准 1 澄清度与颜色/应符合规定 2 泡沫试验/泡沫应在 3 min 内完全消失 3 pH 变化值/0.6 4 吸光度/0.2 5 不挥发物 mg 2.0 6 易氧化物 ml 2.0 7 重金属%0.000 1
13、8 铵离子%0.000 2 9 锌离子%0.000 3 10 电导率 scm 40.0 11 430 nm 透光率%99.0 12 650 nm 透光率%99.0 5.5 生物试验*5.5.1 热原试验 照热原检查法（中国药典2020年版四部通则1142），应符合规定。5.5.2 急性全身毒性试验 照急性全身毒性检查法（中国药典2020年版四部通则4011），应符合规定。5.5.3 溶血试验 照溶血检查法（中国药典2020年版四部通则4013），溶血率应符合规定。6 检验方法 T/ZZB 25752021 8 6.1 外观 取本品数个，目视检查，应符合规定。6.2 主要尺寸 取本品数个，用游标
14、卡尺检查，应符合规定。6.3 物理性能 6.3.1 鉴别 应按以下方法鉴别：a)取本品 2.0 g，剪成小颗粒，置坩埚中，加碳酸氢钠 2.0 g 均匀覆盖试样，置电炉上，缓缓加热至炭化，放冷，置马弗炉 300 加热至完全灰化，取出后，冷却至室温，加水 10 ml 使溶解，滤过，取续滤液 1.5 ml，置于试管中，加硝酸酸化，加入硝酸银试液 1 滴，应产生白色（氯化）或淡黄色（溴化）沉淀。b)取本品适量，照（中国药典2020 年版四部通则 4002）第二法测定。6.3.2 穿刺落屑 取本品适量，照（中国药典2020年版四部通则4016）第二法测定，落屑数量应不得过5粒。6.3.3 穿刺力 取本品
15、10个，照（中国药典2020年版四部通则4015）第二法测定，穿刺瓶塞所需的力均不得过10 N。6.3.4 胶塞与容器密合性 取本品10个，置烧杯中，加水沸煮5 min，取出，在70 干燥1 h，备用。另取10个与之配套的注射剂瓶加水至标示容量，用上述胶塞塞紧，再加上与之配套的铝盖，压盖。放入高压蒸汽灭菌器中，121 2 保持30 min，冷却至室温，放置24 h。将上述样品倒置，放入含有10%亚甲蓝溶液的带抽气装置的容器中，抽真空至真空度25 kPa，维持30 min，真空装置恢复至常压，再放置30 min取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲蓝溶液不得渗入瓶内。6.3.5 自密封性 取胶塞与容器
16、密合性项下样品，采用符合中国药典2020年版四部通则4016）第二法的注射针，向胶塞不同穿刺部位垂直刺穿胶塞，每个胶塞穿刺3次，每穿刺10次后更换注射针。将上述样品倒置，放入含有10%亚甲蓝溶液的带抽气装置的容器中，抽真空至真空度25 kPa，维持30 min，真空装置恢复至常压，再放置30 min，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲蓝溶液不得渗入瓶内。6.3.6 灰分 取本品1.0 g，照橡胶灰分测定法（YBB002620052015）测定，遗留残渣不得过50%。6.3.7 挥发性硫化物 取本品，照挥发性硫化物测定法（YBB003020042015）测定，应符合规定。6.3.8 不溶性微粒 T
17、/ZZB 25752021 9 取相当于表面积100 cm2的完整胶塞若干个，照不溶性微粒检查法（中国药典2020年版四部通则0903）药用胶塞项下测定，每1 ml中含10 m以上的微粒不得过30粒，含25 m以上的微粒不得过3粒。6.4 化学性能 供试液的制备：取相当于表面积200 cm2的完整胶塞若干个，按样品表面积（cm2）与水（ml）的比例为1:2，加水浸没，煮沸5 min，放冷，再用同体积水冲洗5次。移至锥形瓶中，加同体积水，置高压灭菌器中，在121 2 保持30 min，冷却至室温，移出，即得供试液。同法制备空白液，进行下列试验。6.4.1 澄清度与颜色 取供试液，照（中国药典20
18、20年版四部通则0902、0901）溶液应澄清无色。如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓。如显色，与黄绿色5号标准比色液比较，不得更深。6.4.2 泡沫试验 取供试液5 ml，于带塞试管中（内径约15 mm、长度约200 mm），强力振摇3 min后，观察3 min内泡沫是否完全消失。6.4.3 pH 变化值 取供试液和空白对照液各20 ml，分别加入氯化钠液（1 1 000）1 ml，照pH值测定法（中国药典2020年版四部通则0631）测定，两者之差不得大于0.6。6.4.4 吸光度 量取供试液适量，以空白液为对照，照紫外-可见分光光度法（中国药典2020年版四部通则0401）测定，在
19、波长（220360）mm范围内，最大的吸光度不大于0.2。6.4.5 不挥发物 精密量取供试液及空白对照液100 ml，分别置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，在105 干燥至恒重，两者之间不得过2.0 mg。6.4.6 易氧化物 精密量取供试液20 ml，精密加入0.002 mol/L高锰酸钾溶液20 ml与稀硫酸2 ml，煮沸3 min，迅速冷却，加0.1 g碘化钾，在暗处放置5 min，用硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）滴定至浅棕色，再加入5滴淀粉指示液后滴定至无色。另取空白液同法操作，二者消耗硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）之差不得过2.0 ml。6.4.7 重金属 精密量
20、取供试液10 ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2 ml，照（中国药典2020年版四部通则0821 第一法）测定，含重金属不得过百万分之一。6.4.8 铵离子 精密量取供试液10 ml，加碱性碘化汞钾试液2 ml，放置15 min；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5 mg加无氨水适量使溶解并稀释至1 000.0 ml）2.0 ml，加空白对照溶液8 ml与碱性碘化汞钾试液2 ml制成的对照液比较，不得更深（0.000 2%）。T/ZZB 25752021 10 6.4.9 锌离子 取供试液，用孔径0.45 m的滤膜过滤，精密量取滤液10 ml，加2 mol/L盐酸1 ml和亚铁氰化钾试液（
21、称取4.2 g亚铁氰化钾三水化合物，用水溶解并稀释至100 ml，摇匀，即得。本品应临用新制）3滴混合，不得显浑浊；如显浑浊，与标准锌溶液（称取44.0 mg 硫酸锌七水化合物，用新煮沸并冷却的水溶解并稀释至1 000.0 ml，本品应临用新制）3.0 ml，加空白液7 ml与2 mol/L盐酸1 ml和亚铁氰化钾试液3滴对照液比较，不得更深（0.000 3%）。6.4.10 电导率 在供试液制备5小时内进行下述试验：用电导率仪测定：空白液的电导率不得过3.0 S/cm(20 1)，供试液的电导率应不得过40.0 S/cm。如果测定不是在20 1 下进行，则应对温度进行校正。6.4.11 透光
22、率 量取供试液适量，以空白液为对照，照紫外-可见分光光度法（中国药典2020年版四部通则0401）测定，在450 nm和650 nm处用测定供试液的透光率，检测结果不得低于99.0%。6.5 生物试验*6.5.1 热原试验 取本品，按不规则形状比例加入氯化钠注射液，置高压蒸汽灭菌器中，采用115 2，保持30 min，照热原检查法（中国药典2020年版四部通则1142）测定，应符合规定。6.5.2 急性全身毒性试验 取本品，按不规则形状比例加入氯化钠注射液，置高压蒸汽灭菌器中，采用115 2，保持30 min，照急性全身毒性检查法（中国药典2020年版四部通则4011）测定，应符合规定。6.5
23、.3 溶血试验 取本品，照溶血检查法（中国药典2020年版四部通则4013）测定，溶血率应符合规定。7 检验规则 7.1 产品检验分为型式试验和出厂检验。7.2 有下列情况之一时，应按标准的要求，进行型式试验：产品登记关联审评；产品出现重大质量事故后，重新生产；工艺和原材料有变动时；产品停产后，重新恢复生产。7.3 产品登记关联审评后，胶塞生产使用企业在原料产地、添加剂、生产工艺等没有变更的情形下，应按标准的要求，进行除“*”外项目检验。7.4 出厂检验 T/ZZB 25752021 11 7.4.1 包括鉴别、穿刺落屑、穿刺力、胶塞与容器密合性、自密封性、灰分、挥发性硫化物、不溶性微粒、澄清
24、度与颜色、泡沫试验、pH 变化值、吸光度、不挥发物、易氧化物、重金属、铵离子、锌离子、电导率、430 nm 透光率、650 nm 透光率检验项目。7.4.2 在原辅料及生产条件相同的条件下，同一天或同一班组生产的产品以 500 万只为一批。7.4.3 外观的检查，按 GB/T 2828.12012 正常检验一次抽样方案进行，检验项目、检验水平及接受质量限见表 5。表5 检验项目、检验水平及接受质量限 项目 外观 不合格分类 A 类 B 类 C 类 针刺圈内或与内容物接触面有污点、杂质，针刺圈内或密封面有气泡、裂纹。表面有污点、杂质、胶丝、胶屑、海绵状、毛边；塞颈部分粗糙、明显缺胶。除边造成的残
25、缺和锯齿；由模具造成的痕迹；色泽明显不均匀。接收质量限(AQL)0.4 1.5 6.5 检验水平 I 注：A 类缺陷：即致命缺陷，指危害人体健康，影响药物或密封效果的缺陷。B 类缺陷：即严重缺陷，指损伤功能，但不影响使用的缺陷。C 类缺陷：即轻度缺陷，指影响产品外观的轻微缺陷。7.4.4 主要尺寸检查，按 GB/T 2828.12012 正常检验一次抽样方案进行，主要尺寸的不合格分类、检验水平和接收质量限按表 6 规定。表6 主要尺寸的不合格分类、检验水平和接收质量限 项目 尺寸 不合格分类 B 类 C 类 冠部厚度超偏差 塞柱直径、冠部直径、总高度超偏差 接收质量限(AQL)2.5 4.0
26、检验水平 I 7.5 判定原则 除外观和尺寸外，其余项目只要出现一项不合格，整批产品不合格。8 标识、包装、运输和贮存 8.1 标识 胶塞包装箱上应印有产品名称、批号、生产日期、型号/规格、数量、药包材登记号、生产企业名称和地址、商标及“怕热”“怕湿”“小心轻放”等图示标识，图示应符合GB/T 191规定。8.2 包装 T/ZZB 25752021 12 8.2.1 胶塞的包装由内、外包装组成。胶塞的内包装应在 C 级环境下用洁净的双层聚乙稀塑料袋热封封边或一层呼吸袋热封封边一层塑料袋封口包装；最内层包装贴标识，至少应标识批号；胶塞的外包装用纸箱包装。8.2.2 纸箱内应附有产品合格证。产品合
27、格证应标明产品名称、型号、批号、检验日期、检验员代号。8.2.3 胶塞的每箱装量20 mm 一般不应多于 1 万只，13 mm 一般不应多于 3 万只。8.3 运输 胶塞在运输过程中，应防止堆码不当，避免强光照射和雨雪浸淋，防止与酸、碱物质接触，防止外包装破损，保持胶塞清洁。8.4 贮存 胶塞应贮存在干燥通风、无化学污染物的库房内。9 质量承诺 9.1 产品自出厂之日起，在遵守第 7 章节的贮存条件下，质量保证期为 5 年。9.2 应按批号进行追溯，以批生产记录和批检验记录为依据，有要求时应追溯到作业人员、使用设备、原材料等相关信息。9.3 质量保证期内，出现的产品质量问题，由供方免费更换。9.4 客户有诉求时，应在 24 h 内做出响应。_