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1、注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠消化科专辑内容 一、头孢曲松简介 罗氏于 11012 首次在瑞士上市头孢曲松（商品名为 Rocephin ® ，中文商品名为罗氏芬 ® ），11014 年进口产品进入中国市场，19101 在上海罗氏制药有限公司进口分装的国产品罗氏芬 ® 面世，迄今为止仍是唯一可以一天给药一次的长半衰期三代头孢菌素。 罗氏芬 ® 的产品定位：一天一次给药，最具药物经济学价值的抗生素(显著降低感染治疗和外科预防费用)。头孢曲松具备以下诸多优点： 抗 菌 谱 广 保 证 了 卓 越 的 疗 效对临床常见病菌，头孢曲松均有优良抗菌活性。以下细菌对头孢曲松敏感:
2、 革兰氏阳性需氧菌 金黄色葡萄球菌；凝固酶阴性葡萄球菌；无乳链球菌(β-溶血性，B 族) ；(甲 氧西林敏感)β-溶血性链球菌(非 A、非 B 族)；草绿色链球菌；化脓性链球菌(β-溶血性，A 族) ；肺炎链球菌。注：耐甲氧西林葡萄球菌，对包括头孢曲松在内的头孢菌素耐药。一般来说，粪链球菌、屎肠球菌、单核细胞增多性李斯德杆菌也对头孢曲松耐药。 革兰氏阴性需氧菌 鲁氏不动杆菌；莫拉氏菌属(其他)*；硝酸盐阴性不动杆菌 (多为鲍曼氏菌)*摩根杆菌；嗜水气单胞菌；淋球菌；粪产碱杆菌；脑膜炎奈瑟氏菌；粪产碱黄杆菌；多杀巴氏杆菌；类产碱杆菌；志贺氏邻单胞菌；伯氏包柔体；奇异
3、变形杆菌；二氧化碳嗜纤维菌属；彭氏变形杆菌*；迪沃斯枸橼酸杆菌；一般变形杆菌；弗劳地枸椽酸杆菌*；洋葱假单胞菌*；大肠杆菌；萤光假单胞菌*；产气肠杆菌*；假单胞菌属(其他)*；阴沟肠杆菌*；雷极氏普鲁菲登斯氏菌；杆菌属(其他)*；普鲁菲登斯氏菌属(其他)；杜克嗜血杆菌；伤寒沙门杆菌；流感嗜血杆菌；沙门杆菌属(非伤寒)；副流感嗜血杆菌；粘质沙雷氏菌；海马槽哈夫尼亚菌；沙雷氏菌属(其他)；催产克雷白氏菌；志贺氏菌属；肺炎克雷白氏菌*；孤菌属；卡他摩拉克氏菌(卡他布兰汉氏菌)；结肠炎耶尔森杆菌；奥斯陆摩克拉氏菌；耶尔森杆菌属(其他)； * 这些种类中的一些分别菌对头孢曲松耐药，主要是由于产生染色体编
4、码的 β- 内酰胺酶所致。* 这些种类中的一些分别菌的耐药，是由于产生广谱的、质粒传递的 β-内酰胺酶所致。注：以上细菌的很多菌株对其他多种抗生素耐药，如氨基-和酰脲-青霉素，老一代的头孢菌素和氨基糖甙抗菌素等，但对头孢曲松敏感。梅毒螺旋体在体外和动物试验中对头孢曲松敏感，临床调查显示，一期和二期梅毒对头孢曲松反应良好，绿脓假单胞菌除一小部格外，对头孢曲松耐药。 厌氧菌 类杆菌属(胆汁敏感)*；梭状芽胞杆菌属(不包括产气荚膜梭状芽胞杆菌群)核梭杆菌；梭杆菌属(其他)；厌氧加夫基氏球菌(消化球菌)；消化链球菌属 * 这些种类中的一些分别菌由于产生 β-内酰胺酶而对头
5、孢曲松耐药。注：产 β-内酰胺酶的类杆菌属的某些菌种(值得留意的是：脆弱类杆菌)对头孢曲松耐药，难辨梭状芽胞杆菌对头孢曲松耐药。 独 特 的 药 代 动 力 学 保 证 了 安 全 性 头孢曲松的半衰期长，平均 8 小时，是头孢菌素中最长的，一天用一次即能保持 24 小时有效血药浓度。这意味着： 避开病人夜间给药，削减病人每天给药次数，削减医护人员工作量。将住院治疗改为门、急诊治疗，削减不必要的住院，并且削减院内感染发 生率。削减住院天数，显著降低医疗费用。增加门、急诊病人治疗的依从性。头孢曲松呈双向排泄，4050经肝排泄，5060经肾排泄。病人肝功能或肾功能有损害时，不须要减量。运
6、用本品后不良反应多为轻度，停药后会消逝。自上市以来，全球超过两亿病人运用，充分证明头孢曲松是平安牢靠的抗菌药物，并由此长年来保持畅销药地位。 强 大 迅 速 的 组 织 穿 透 作 用头孢曲松的组织穿透性较好，分布广泛。在肺脏、心脏、胆道、肝脏、扁桃体、中耳及鼻粘膜、骨骼、脑脊液、胸膜液、前列腺液及滑膜液等 60 多种组织和体液中药物浓度保持高于感染致病菌的最低抑菌浓度达 24 小时以上。静脉运用头孢曲松后能快速弥散至间质液中，并保持对敏感细菌的杀菌浓度达 24 小时。 头孢曲松可穿透特别组织。成年脑膜炎病人每公斤体重运用头孢曲松 50 毫克，于 224 小时内脑脊液中的浓度可高于最常见的脑膜
7、炎致病菌最低抑菌浓度的数倍。头孢曲松能透过新生儿、婴儿及儿童感染的脑膜。新生儿与婴儿每公斤体重分别静脉注射头孢曲松 50101 毫克，24 小时后脑脊液中头孢曲松的浓度大于 1.4 毫克/升，静脉注射 4 小时后脑脊液浓度达峰值，平均 18 毫克/升，细菌性脑膜炎时脑脊液平均弥散度占血浓度的 17而无菌性脑膜炎时仅占 4。头孢曲松能透过血脑屏障和血胰屏障，可用于治疗脑脓肿或急性胰腺炎等多种疾病。头孢曲松能透过胎盘，在乳汁中也有少量分泌。 抗 感 染 经 验 性 治 疗 的 理 想 用 药HAP CAP 院外肺炎的常见病原菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等对头孢曲松特别敏感，国内、外报道敏
8、感率几乎都是一百零一分之一百零一。其他革兰阴性菌如肠杆菌科细菌引起的院外肺炎，对头孢曲松也非常敏感。探讨表明，头孢曲松对于呼吸道感染特殊是肺炎来说，可以作为非重症院内获得性肺炎（HAP）阅历性治疗的一线用药。2022 年，美国社区获得性肺炎（CAP）抗生素选择指南指出，头孢曲松是中重度社区获得性肺炎（CAP）阅历性治疗的一线用药。头孢曲松也是院外肺炎的一线用药，特殊是对院外中、重度肺炎。头孢曲松可与大环内酯类联用，以覆盖支原体、衣原体、军团菌等非典型病原菌。因重症肺炎经常是混合菌感染。如怀疑病原菌为，头孢曲松可与万古霉素联用；假如怀疑为厌氧菌，头孢曲松可加用甲硝唑或林可霉素。 泌尿系统感染头孢
9、曲松对泌尿道感染常见致病菌高度有效 头孢曲松在泌尿道 ( 包括前列腺 ) 中浓度明显高于常见病原菌的 MIC90 头孢曲松以原形经肝肾双线排泄，对肾功能不全患者勿需调整剂量一天一次头孢曲松，对泌尿道感染有 24 小时抗菌疗效 腹腔感染 头孢曲松对腹腔感染常见病原菌有良好的抗菌效果 对需氧菌和厌氧菌的混合感染 , 头孢曲松联合甲硝唑是最佳选择一天一次头孢曲松，对腹腔感染有 24 小时的杀菌活性 头孢曲松为肝肾双重排泄 , 运用更平安 婴儿及儿童感染头孢曲松对儿童平安有效。对头孢曲松敏感的致病菌引起的儿童各种感染，如：脓毒血症、败血症；中枢神经系统感染，尤其是脑膜炎；腹部感染，如腹膜炎、胃肠道感染
10、；呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染；肾脏及泌尿道感染；骨、关节、软组织、皮肤及伤口感染；免疫机制低下病人感染；淋球菌感染；术前预防感染。 头孢曲松儿科举荐剂量（建议以下面剂量每日运用一次）新生儿（≤14 天）：每日剂量为按体重 2050 毫克/公斤无需区分早产婴儿及足月婴儿。婴儿及儿童（15 天12 岁）：每日剂量按体重 2080 毫克/公斤细菌性脑膜炎患儿，起先治疗剂量每日 101 毫克/公斤（不超过 4 克），每日一次。一旦确认了致病菌及药敏试验结果，则可以酌情减量。体重 50 公斤或以上儿童，应运用通常成人剂量。二、头孢曲松耐药严峻 随着在临床上的广泛运用和不合理应用，医院感染和
11、社区感染病原菌的耐药性普遍存在，产酶菌的产酶量及种类也不断增多，导致头孢曲松的疗效降低或无效，给临床上治疗感染性疾病带来极大的困难。探讨显示，革兰阴性菌对头孢曲松的耐药率普遍偏高：见表 1表 表 1头孢曲松对常见革兰氏阴性杆菌的耐药率（ % ）抗生素 大肠埃希菌 ( n = 278)克雷伯菌属 ( n = 164)变形杆菌属 ( n = 14)肠杆菌属 ( n = 43)嗜麦芽窄食单胞菌 ( n = 23)R I R I R I R I R I 头孢 曲松48.9 10.4 53.0 9.8 14.3 0.0 58.1 11.6 101.0 0.0 注: R= 耐药I= 中介位 细菌产生&be
12、ta;-内酰胺酶是β-内酰胺类抗生素获得耐药的最主要机制。β-内酰胺酶主要分为头孢菌素酶（ AmpC）、金属β-内酰胺酶和超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。在众多的 β-内酰胺酶中 ESBLs 对临床威逼最大:见表 2表 2头孢曲松对产与不产 s ESBLs 的三种肠杆菌科菌的体外抗菌活性细菌耐药率%敏感率%MIC 50 (mg/L)MIC 90 (mg/ L)大肠埃希菌 不产 ESBLs （n155）3.992.30.0641 1产 ESBLs （n216）58.87.464256肺炎克雷伯菌 不产 ESBLs （n191）3.191.60.
13、0642 2产 ESBLs （n126）61.915.164256从上表可以看出，头孢曲松对不产 ESBLs 大肠埃希菌耐药率为 3.9%，对产ESBLs 的细菌耐药率为 58.8%；对不产 ESBLs 肺炎克雷伯菌耐药率为 3.1%，对产ESBLs 肺炎克雷伯菌 61.9%；不产 ESBLs 奇异变形杆菌为 0。可见产 ESBLs 酶的细菌对头孢曲松的耐药性很强。 卫生部全国细菌耐药监测网监测结果显示：大肠埃希菌对头孢曲松耐药率为56.3%，肺炎克雷伯菌耐药率为 40.9%，志贺菌属耐药率为 34.5%，阴沟肠杆菌耐药率为 53.9%，产气肠杆菌耐药率为 49%；弗劳地枸橼酸菌耐药率为 51
14、.8%；粘质沙雷菌耐药率为 37.2%。广东省大肠埃希菌耐药率为 54.1%，肺炎克雷伯菌耐药率为 51.3%，阴沟肠杆菌耐药率为 59.2%；产气肠杆菌耐药率为 45.2%；耐药状况基本与全国比较吻合(来自卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药状况 2022-2022 年度报告)。而头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦的耐药性仅是头孢曲松 1/5-1/10，呈现良好的抗菌活性。头孢类抗生素包括西力欣 ® 与力复乐 ® (头孢呋辛)、罗氏芬 ® （头孢曲松）、凯福隆 ® (头孢噻肟)、复达欣 ® 与凯复定 ® (头孢他啶)、
15、马斯平 ® (头孢吡肟)等二代以上的头孢类大产品之所以快速成为昨日黄花，就在于中国特有的滥用，短期内透支了产品的疗效而产生严峻的耐药性，从而压缩了产品的生命周期。目前已经很少运用以上几个头孢用于重症感染，转而运用泰能 ® （亚胺培南和西司他丁）、美平 ® （美罗培南）、克倍宁 ® （帕尼培南和倍他米隆）等碳青霉烯类、呼吸喹诺酮类拜复乐 ® （莫西沙星）、抗真菌威凡 ®(伏立康唑)、稳可信® (万古霉素)、他格适 ®(替考拉宁)和斯沃 ® (利奈唑胺)等糖肽类的联合用药，基本可覆盖临床重症感染的细菌谱。而特治星 ®
16、(哌拉西林/他唑巴坦) 和舒普深 ® (头孢哌酮/舒巴坦)是幸存下来为数不多的常青树，一正一反的阅历和教训可佐证 。 而倍赛他 ® 的最大亮点就是。此点类似辉瑞公司坚决放弃先锋必 ® (头孢哌酮)，转而大力推广舒普深 ® (头孢哌酮/舒巴坦)类似。四、头孢曲松与他唑巴坦配伍的协同作用 β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotics)是指化学结构中含β-内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类及β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂等。&beta
17、;-内酰胺类抗生素的抗菌特点：（1）时间依靠性。（2）作用时间短：属于繁殖期快速杀菌剂，只在细胞分裂期细胞壁形成的短短暂间内有效。（3）作用时间晚：只作用于细胞分裂末期细胞壁形成的时间点，是细胞周期的最终一个环节。此时细菌已经有细胞膜，初步具备细胞的基本形态和功能。由于该类抗生素品种繁多、抗菌活性强、抗菌谱广、平安性好，始终在临床上广泛应用。目前，抗生素临床给药的方案确立主要依靠于药代动力学（PK）和药效动力学（PD）参数。近两年来，国内外对β-内酰胺类抗生素进行大量的探究和探讨，更多的从分子水平、细胞层面、动态对比、整体观念等来考察抗生素的作用过程。有些探讨成果甚至颠覆了传统的观念
18、。比如：β-内酰胺类抗生素消退速度快，半衰期短，以前认为：由于其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的 MIC 时间，与血药峰浓度关系不大，故其投药原则应缩短间隔时间，使 24 小时内血药浓度高于致病菌 MIC 的时间至少在 14 小时以上，多采纳连续给药或一日多次给药。目前结合 PAE，因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短短暂间内有效，杀菌疗效取决于血药浓度的凹凸，所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利，主见采纳快速静脉滴注给药方案，将一次剂量的药物溶于约 101ml 输液中，于 0.51h 内滴完，即可在短时间内达较高血药浓度提高疗效，又可削减伴药物分解而产生的致敏反应和药害。
19、若输液容量过大，导致输注时间过长，虽血药浓度高于致病菌 MIC 的时间较长，但导致 β-内酰胺类抗生素对抗β内酰胺酶的作用被拉长和延迟，在与细菌繁殖争分夺秒的赛跑中处于劣势，反而局限了治疗效果。据报道：采纳青霉素 1 日 1 次给药治疗敏感金葡菌感染与 1 日 2次给药法的效果无显著性差异(P>0.05)，且不良反应明显减轻，证明了 β-内酰胺类抗生素 1日 1 次给药的优越性。对此的说明是：可能是在大剂量应用的状况下，其中一部分剂量被用来消耗β-内酰胺酶，剩余足够剂量足够发挥杀菌作用，达到集中优势力气的重击效应（Hitting hard）。再比如
20、：由β-内酰胺酶抑制剂与β内酰胺抗生素组成的复方制剂越来越多。以前认为不是随意两种药物都可以随意组合在一起，原则上组合在一起的两种药物药代动力学特性应很相近，比如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一样。如：哌拉西林（t 1/2约为 1 小时）与他唑巴坦（t 1/2 约为 1 小时）、头孢哌酮钠（t 1/2b 为 1 小时）与舒巴坦钠（t 1/2b为 1.7 小时）有良好的药代动力学同步性，从而起到较好的协同作用，没有同步性就缺乏协同作用。但是一些药代动力学有显著差异的组合也表现很好的抗菌活性。这很难用现行理论来说明。以前对抗生素的探讨，只重视血药浓度高于 MIC（最小抑菌
21、浓度）的作用时间（见图一），即抗生素发挥杀菌作用的时间，此阶段干脆导致细菌死亡。根据这样的理论设计：对于时间依靠性的抗生素使 24 小时内血药浓度高于致病菌 MIC 的时间越长越好（多次投药），而浓度依靠性的抗生素峰血药浓度越高越好（集中投药）。而从前理论恰恰忽视了血药浓度低于 MIC 的时间（见图二），此时抗生素虽然没有杀菌作用，但并非没有作用，而是有很强的抑菌作用，导致细菌停止生长、繁殖，或者菌体发生变形（和β内酰胺类楔合形成复合物或者残缺细胞壁约束下的吸水膨胀），从而使细菌的修复与再生的时间延长，或者更简单被单核细胞、中性白细胞等吞噬细胞识别和杀伤，待其次日后续的投药赐予致命的
22、摧毁。近两年国际上对抗生素后效应(post antibiotic effect ,PAE) 的探讨在抗生素领域异样活跃，抗生素后效应系列参数的引入，使人们对β-内酰胺类抗生素有了重新相识。随着人们对抗生素后效应探讨的不断深化，制定给药方案也将变得更加科学和合理。图一 图二 一、有关抗生素后效应( PAE) 的概念 抗生素后效应(post antibiotic effect， PAE)早在 1946 年即被 Parker 等发觉，但始终未引起重视，直到 11017 年，McDonald 等才提出了 PAE 这个概念。PAE 是指 细菌与抗生素短暂接触后， 当抗菌药物被清除后， 细菌生长
23、仍旧受到持续抑制的效应，它是抗生素对致病微生物所特有的效应。PAE 只是个宽泛的概念，常细分为以下重要参数。抗生素亚抑菌浓度后效应 (post antibiotic sub MIC effect，)最早由 Ingle 等人提出的，PASME 是指 细菌与超抑菌浓度的抗生素接触后， 抗生素被大量消退后, 亚抑菌浓度药物作用于细菌， 其生长受到长时间延迟的效应。抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(sub M IC effect, SME)与 PASME 不同，SME 是指细菌暴露在亚抑菌浓度下，生长受到抑制的效应。SME 常作为 PASME 的比照，以比较两者结果的差异，从而视察暴露于高浓度药物后，细菌
24、生长所受的影响。事实上该参数更符合抗生素后效应的实际。抗生素后白细胞活性增加效 应或 抗生素后促白细胞效应(post antibiotic Leukocyte enhancement，)由 McDonald 等人于 11011 年提出的，PALE 指 在一些抗生素的作用后， 白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显增加的现象，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是 PAE 延长。Gerber 视察到处于 PAE 期的细菌在股部患中性粒细胞削减症模型中未能被杀死，而在未患中性粒细胞削减症的比照组动物中被杀灭的速率很快，从而证明白在体内存在 PALE。β β- - 内酰胺酶
25、抑制剂后效应(postβ-lactamase inhibitor effect，)是指 细菌与β- - 内酰胺抗生素/ /β β- -内酰胺酶抑制剂复方制剂短暂接触后， 只去除β- - 内酰胺酶抑制剂， 细菌生长受到持续抑制的效应。这种后效应不是β-内酰胺抗生素本身产生的，而是由β内酰胺酶抑制剂产生。PLIE 是在 11012 年由 Thorburn CE 等首次提出，随后不断地得到了证明。这些理论的提出对评价抗菌药物的药效学和临床制定给药方案供应了重要依据。二、β- - 内酰胺类抗生素后效应产朝气制 关于&bet
26、a;-内酰胺类抗生素产生 PAE 的机制至今还不非常明确。β-内酰胺类抗生素能够与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)共价结合，破坏细胞壁的合成，导致细菌形成无细胞壁的环状体，PAE 就代表了细菌再合成细胞壁所需的时间，即细菌再合成新的 PBPs 所需的时间；另一种可能是抗生素与细菌细胞靶酶分子结合后，抗生素从细菌靶位解离及酶复原活性所需的时间；此外，抗生素后白细胞活性增加效应(PALE)也是产生体内 PAE 的重要机制之一，细菌与高浓度的抗生素接触后，菌体发生变形，更易为吞噬细胞识别，产生抗生素与白细胞的协同效应，使细菌复原再生长的时间延长。有关β-内酰胺类抗生素的
27、PASME 机制（见图三）认为，当细菌暴露于超抑菌浓度的药物时, 药物与菌体的 PBPs 共价结合, 在药物消退后, 大部分的 PBPs 仍处于钝化状态, 此时只需少量药物即可与新合成的 PBPs 结合, 使细菌的生长被持续抑制。在人体中, 血清与组织中的药物浓度均为缓慢下降, 故在 2 次给药间隔期间细菌先接触超抑菌浓度的药物，超抑菌浓度的药物干脆杀死细菌，然后是亚抑菌浓度的药物,而亚抑菌浓度的药物足以变更细菌代谢、细菌胞壁结构及细菌的形态, 以至影响细菌对上皮细胞的吸附力, 从而降低其致病力, 且使细菌更易于被巨噬细胞吞噬, 故在较长的给药间歇期间，PASME 和宿主强大的免疫功能对抑制细
28、菌生长起着重要作用。PLIE 可能的机制是β-内酰胺酶被酶抑制剂抑制后，细菌重新产生足够新酶以水解β-内酰胺类抗生素的时间，或是细菌潴留的酶抑制剂消耗完的时间；还有可能就是β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂有协同作用，即β-内酰胺类抗生素可使β-内酰胺酶抑制剂更简单的进入细菌细胞的周浆间隙，而周浆间隙恰是部分革兰阴性菌产生β-内酰胺酶的主要部位；现有的探讨表明，PLIE 产生可能还与细菌的生长速率、细菌的产酶量及β-内酰胺酶的类型等有关。 图三：上图是正常培育的细菌。下图是施用高浓度抗生素培育后的细菌：膨大的菌
29、体是接触超抑菌浓度药物干脆死亡的细菌。未死亡的细菌在经验超抑菌浓度和亚抑菌浓度的药物后, 菌体形态发生改变，与正常菌体有明显区分（如有物质泄漏出细胞壁、菌体表面变粗糙、菌体变大等）。三、β- - 内酰胺类抗生素后效应的特点 多数β-内酰胺类抗生素对 G + 球菌显示较长的 PAE，但对 G 杆菌却产生很短甚至负值PAE， G 杆菌 PAE 短缘由可能是 G 杆菌可快速合成 PBPs，复原正常生长；PAE 呈负值缘由是β-内酰胺类抗生素与 G 杆菌接触后，形成了包含数十个菌体的丝状体，药物被清除后，丝状体分裂成多个细菌，较无药比照组复原再生长快，因而产生了负值的 P
30、AE。而碳青霉烯类的 PAE 较长，且有明显的浓度依靠性。亚胺培南/西司他丁(泰能)对常见致病菌金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌能产生 0.63.2h 的 PAE，随着药物浓度增加及接触时间延长，PAE 可延长，但有极限值，于 1020 倍 MIC 接触 2h 达最大值。由于抗生素大量应用和滥用，临床上产β-内酰胺酶细菌不断增多，细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性日趋严峻，解决方法之一就是将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，两者有协同抗菌作用。近十来年以来，随着β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制
31、剂复方制剂的广泛运用，人们又起先探讨β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂对产酶β-内酰胺酶致病菌的 PAE。大量探讨发觉，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂 PASME 显著大于 PAE, PASME 的存在表明, 在抗菌后效应期细菌对药物的敏感性提高, 即使再接触亚抑菌浓度的药物, 仍能显著抑制细菌的生长。目前，国内外对 PLIE 的探讨才刚起先，自 Thorburn CE 等首次提出这个概念以来，也只有几篇文献报道，国内只有一篇报道。探讨中发觉复方制剂对不同产酶菌的 PLIE 长短不一，对同种产酶菌的 PLIE 也各有
32、不同，可能与细菌种类、细菌的生长速率、细菌的产酶量及产β-内酰胺酶的类型等有关，但 PLIE 一般都较对应的 PAE 长。四、β- - 内酰胺类抗生素后效应在临床用药上的意义 长期以来,人们把抗生素的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)等作为抗生素药效学的常用指标,认为抗生素必需达到并维持有效血药浓度才能发挥良好的抗菌作用。随着国内外对 PAE 的探讨渐渐深化，人们起先相识到，细菌与抗生素短暂接触，达到抑菌和杀菌的作用浓度,当药物消退，抗生素药物血浓度低于 MIC 或 MBC 后，细菌生长仍受到持续抑制。因此，免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并没有必要始终维持在
33、 MIC 或 MBC 之上，所以在确定给药间隔时，可依据血药浓度超过 MIC 或 MBC 的时间加上 PAE 的持续时间来确定，即可延长给药间隔时间。因此，临床上常用大剂量、长间隔给药，能快速杀灭细菌，延长细菌抑制状态，从而达到或优于连续给药的效果。在治疗敏感金黄色葡萄球菌感染给药总量相等时，1 日 1 次与 1 日 2 次给药法效果相像，但 1 日 1 次给药削减了给药次数及不良反应发生的机会，同时也可降低医疗费用。治疗链球菌性咽炎时，采纳口服阿莫西林(750mg,1次/d )与青霉素 V(250mg,3 次/d)，疗程均为 10d，两者疗效没有明显差异。头孢克肟的半衰期为 34h，国外的一
34、项多中心监测治疗显示,应用本品治疗 6361 例患有急性中耳炎、急性鼻窦炎、急性支气管炎、肺炎和尿道感染等,临床总有效率达 101.1%,细菌清除率达 84%90%,其中每日总量不变的状况下，1 次比分 2 次给药的临床疗效更佳。事实上，用 PASME 来描述β-内酰胺类比 PAE 更符合体内的状况，当药物进入人体后，随着时间的延长，其血药浓度会渐渐低于 MIC，而亚抑菌浓度对细菌的作用足以变更其代谢、影响细胞壁的结构、降低对上皮细胞的吸附实力，可接着发挥杀菌作用。探讨发觉, β-内酰胺类抗生素对革兰阴性菌的 PAE 效应虽然较短，但 PASME 持续时间较长，有利于抑菌效
35、应的发挥。Odenholt 等发觉，处于 PAE 期的细菌再与 0.2、0.3MIC 药物浓度作用，细菌生长可被抑制达 67h。因此，青霉素 G 用于一般感染治疗时，先用 4g（640 万单位）于 1h内静脉滴注，812h 后再肌内注射 0.25g（40 万单位），可以达到较好的治疗效果，即先给一个大剂量 4h 达到杀菌作用，未被杀灭的细菌在亚抑菌浓度下受到较长时间抑制，次日，再赐予一次大剂量即可造成对未被杀灭的细菌彻底摧毁。β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂在进入人体后，两者的血药浓度都渐渐在下降，在亚抑菌浓度下仍旧有较好的抗菌活性，PASME 可说明此现象。
36、β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复合应用时，当酶抑制剂的血清浓度下降到有效抗菌浓度，甚至清除完全时，仍能保持有效，PLIE 无疑起到重要作用。Strayer 等在动物感染模型中发觉，哌拉西林与他唑巴坦复合给药，他唑巴坦的血药浓度在给药后的 23h 已低于有效的 MIC，但仍旧保持着抗菌活性；Aguilar 等在体外模拟体内血清的克拉维酸浓度，用阿莫西林/克拉维酸与金黄色葡萄球菌接触 8h 后，虽然克拉维酸的浓度已接近 0，但金黄色葡萄球菌的β-内酰胺酶活性仍旧很低而接着保持着抗菌作用。由于β-内酰胺酶抑制剂的作用，使β-内酰胺类抗生素对一
37、些产酶菌株有了较长的 PAE 和PASME，同时也产生了 PLIE，为维持和加强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用起到主动作用。【参考文献略】倍赛他 ® （注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠）的临床探讨表明：他唑巴坦配比头孢曲松，无论是药效学还是药代动力学，都产生强强联合的。 头孢曲松搭配他唑巴坦，他唑巴坦有效抑制细菌产生的β-内酰胺酶的活性，爱护了头孢曲松在人体内不被酶水解和破坏，使因产酶而对头孢曲松耐药的感染菌的 MIC 降到敏感范围之内，他唑巴坦大幅降低了细菌对头孢曲松敏感的 MIC（见图四），有效提高了细菌对头孢曲松的敏感，不仅复原了头孢曲松的抗菌活性，而且扩展并增加了头
38、孢曲松的抗菌谱，根本的逆转了单用头孢曲松的高耐药率，头孢曲松和他唑巴坦联合根本解决单用头孢曲松的耐药性问题,该复方制剂优于单用头孢曲松（见图五）。图四：体外抗菌结果表明：头孢曲松钠他唑巴坦钠可增加头单用孢曲松对产酶菌株的抗菌活性 2-16 倍以上。图五：头孢曲松钠他唑巴坦钠对临床常见致病菌如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌感染小鼠的体内爱护作用优于头孢曲松。 他唑巴坦半衰期约为 1 小时，快速分布，血药浓度很快提高，领先消耗细菌产生的β内酰胺酶，即使他唑巴坦被快速消退，也将产生较长的 PLIE，由于头孢曲松的半衰期达 8h 以上，故他唑巴坦的 PLIE 更加延长了头孢曲松的作用时间
39、。随着头孢曲松血药浓度不断提高，将不断攻击细胞分裂末期细胞壁形成关键时间的细菌，阻挠细菌形成完整的细胞壁，头孢曲松在高于 MIC 的时段内，干脆导致细菌死亡；在低于 MIC 的时段内，头孢曲松也将持续与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)共价结合，导致细菌细胞壁残缺，使细菌无法形成具备正常完备功能的菌体，使其不能立刻接着增生繁殖，产生较好的抑菌作用，同时降低其致病力, 且使细菌更易于被巨噬细胞、白细胞等所识别和吞噬。后续疗程系试验菌 试 验药 MIC90 （ mg/L ）金黄色葡萄球菌 头孢曲松钠 256 头孢曲松钠他唑巴坦钠 64凝固酶阴性 葡萄球菌 头孢曲松钠 128 头孢曲松钠他唑巴
40、坦钠 64大肠杆菌 头孢曲松钠 128 头孢曲松钠他唑巴坦钠 8 8克雷伯杆菌 头孢曲松钠 128 头孢曲松钠他唑巴坦钠 8 8肠杆菌属细菌头孢曲松钠 64 头孢曲松钠他唑巴坦钠 8 8不动杆菌 头孢曲松钠 128 头孢曲松钠他唑巴坦钠 16沙雷属细菌头孢曲松钠 128 头孢曲松钠他唑巴坦钠 8 8致病菌 试验药 ED50（mg/kg) 金黄色葡萄球菌 头孢曲松钠 10.3 头孢曲松钠他唑巴坦钠 4.0埃希氏大肠杆菌 头孢曲松钠 0.0649 头孢曲松钠他唑巴坦钠 0.0056绿脓杆菌 头孢曲松钠 35.4 头孢曲松钠他唑巴坦钠 8.2统给药，将给致病菌以沉重的打击和彻底的摧毁（见图六）。综上
41、所述，倍赛他 ® （注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠）在组方科学合理的基础上有效的克服了临床单方头孢曲松的严峻耐药，抑酶增效、协同作用显著，临床疗效优于头孢曲松。相比研发新型抗菌药物，缩短了周期，降低了成本，并且疗效准确，产品质量稳定，不良反应率低，具有较高的临床推广价值，必将再续头孢曲松的辉煌！五、倍赛他 ® ® 简明处方资料【成份】本品为复方制剂，其组分为头孢曲松钠和他唑巴坦钠(3：1)。【性状】本品为白色至类白色粉末或疏松块状物、无臭、有引湿性。【适应症】本品用于治疗对头孢曲松单药耐药、对本复方敏感的产 β-内酰胺酶细菌引起的中、重度感染。1、下呼吸道感染：由
42、产 β-内酰胺酶的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌等敏感菌所致的肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、肺脓肿和其他肺部感染。2、急性细菌性中耳炎：由产 β-内酰胺酶的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、莫拉菌属等敏感菌导致。3、皮肤和皮肤软组织感染：由产 β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、表皮链球菌、化脓性链球菌和其他链球菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌属、厌氧球菌等敏感菌导致。4、尿路感染：由产 β-内酰胺酶的大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌等敏感菌导致。5、单纯性淋病：由产 β-内酰胺酶的淋球菌
43、导致。6、盆腔炎：由产 β-内酰胺酶的淋球菌导致。7、细菌性败血症：由产 β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属等敏感菌导致的菌血症和败血症。8、骨和/或关节感染：由产 β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、梭状芽胞杆菌、奇异变形杆菌等敏感菌导致。9、腹腔内感染：由产 β-内酰胺酶的大肠埃希菌、克雷伯菌属、脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌等敏感菌导致。10、其它：由产 β-内酰胺酶的奈瑟菌属、流感嗜血杆菌等敏感菌导致的脑膜炎，以及外科手术预防感染等。【用法用量】静脉推注：本品 1 克溶于 10 毫升灭菌注射用水
44、中用于静脉注射，注射时间不能少于 24 分钟。静脉滴注：静脉滴注时间至少要 30 分钟，本品 12 克溶于 40 毫升以上注射液中，如：0.9氯化钠溶液，0.45氯化钠2.5葡萄糖注射液，5葡萄糖，10葡萄糖，5葡萄糖中加 6葡聚糖，610羟乙基淀粉静脉注射液，灭菌注射用水等。成年人及 12 岁以上儿童，体重 50kg 以上儿童均运用成人剂量。通常剂量每日 2.0g4.0g，分 12 次给药。12 岁以下儿童，每日 40mg/kg，分 12 次赐予。疗程：疗程取决于病程，通常 414 天，严峻困难感染可适当延长。与一般抗菌药物治疗方案一样，在发热消退或得到细菌被消退的证据之后，应接着运用本品至
45、少 4873 小时。【规格】1.0g(头孢曲松 0.75g，他唑巴坦 0.25g)【生产企业】海口奇力制药股份有限公司头孢曲松呈双向排泄，4050经肝排泄，5060经肾排泄。病人肝功能或肾功能有损害时，不须要减量。肝或肾功能不全的病人，头孢曲松的药代动力学仅有很小的变更，其半衰期仅有轻度增加。如仅肾功能不全则胆道清除增加，若仅肝功能不全则肾脏清除增加。血液透析和腹膜透析不会降低头孢曲松的血药浓度。他唑巴坦受肾功能影响较大：他唑巴坦的半衰期随着肌酐清除率的降低而延长，在肌酐清除率低于 20ml/min 时，他唑巴坦的半衰期比肾功能正常的病人延长了 4 倍。血液透析可使他唑巴坦排至体外，排出用药剂
46、量的 39%，排出的药物可在透析液中发觉。他唑巴坦在腹膜透析时有 12%的用药剂量排至体外，同样出现在透析液中。对于血液透析的病人，他唑巴坦的最大日剂量是 1g/日。此外，由于血液透析在 4 小时内排出 30%50%的哌拉西林，每次透析后可追加运用 12g 一次。此外，对肾功能衰竭和肝功能不全的病人，测定本品的血清浓度可指导调整剂量和用药间隔。由于本品他唑巴坦的量较小，1g 规格含 0.25g 他唑巴坦。常规运用倍赛他®远低于肾功能不全和血液透析的病人他唑巴坦极限用量（见下表），故无需调整本品的剂量和用药间隔。成人肾功能受损时 他唑巴坦 静脉用剂量表 Ccr（ml/min）他唑巴坦的举
47、荐运用剂量 40 无须调整 20-40 1.5g/日分次用药，500mg/ 次，q.8.H 20 1.0g/日分次用药，500mg/ 次，q.12.H 肾功能不全病人举荐运用的每日剂量如下：成人肾功能受损时 倍赛他 ® ® 静脉用剂量表 Ccr（ml/min）举荐运用剂量 40 12g/ 次，一日 12 次 20-40 12g/ 次，一日 12 次 20 12g/ 次，一日 12 次 （建议在血液透析、腹膜透析之前运用，之后追加） 由于头孢曲松本身的半衰期达 8 小时以上，再加上他唑巴坦的β内酰胺酶抑制剂后效应，所以运用倍赛他 ® 在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利，建议采纳快速静脉推注或静脉滴注给药方案，将倍赛他 ® 12g 溶于约 40ml 以上输液中，于 24 分钟推完或 0.51h 内滴完，即可在短时间内达较高血药浓度，达到集中优势力气的重击效应（Hitting hard），一日 12 次和后续疗程系统给药，将给致病菌以沉重的打击和彻底的摧毁。- - - 不当之处，敬请指正! -上一篇：微党课观后心得个人感悟2022下一篇：战“疫”示范微党课观