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1、2020年肿瘤相关巨噬细胞(课件)对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞(Tumou r a ssociat e d m a cro p hages, TAM)是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变 成的巨噬细胞，在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受 到人们的重视.以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿 瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关 抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤.但近几年来越来越多的研 究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因 子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿 瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋
2、巴管 生成、免疫抑制等过程。这些已提示研究者TAM可能是一个 进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。对其进行深入研究有可能 彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方 法。1 . TAM 的来源自从 R u dolf V i rc h o w首次发现肿瘤组织中有大量炎 症细胞浸润后，有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系 起来.目前研究发现，炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分，主要 包括TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。其中，TAM是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群，约占炎症细胞总数的30% 5 0%左右。TAM 来源于外周循环血中的单核细胞. 单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成
3、了 TAM形成的过 程.单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关，如CC 趋化因子配体 2 ( C C c hemo k ines 1 i g a nd 2 , CCL 2 , 又名 MCP 1 )、CCL 3已经在许多人类肿瘤中 发现，CCL2 表达与 TAM浸润数量、区域淋巴结转移和临 床预后呈正相关。Nesbit等认为低水平的CCL2对肿瘤形成 起主要作用，而高表达的CCL2是促进TAM浸润和肿瘤生长的 主要动力。则当单核细胞迁移到肿瘤组织后，便在肿瘤微环 境中分化成为巨噬细胞，即TAMo单核细胞的分化过程与肿瘤微 环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关.其中，肿瘤细胞或间质细 胞分泌的L
4、10起到了开关作用，它能诱导单核细胞分化成 TAM而不是树突状细胞。.巨噬细胞的活化类型在不同的环境中，巨噬细胞可以发生不同性质的活化，成为 具有不同分子和功能特征的亚群。活化的巨噬细胞至少包括2 种类型：(1)经典活化的巨噬细胞(C1a ss i call y a ctivated mac r o phag e , caMp h i) ,又称 Ml 巨噬细胞。caMphi需要双信 号:IFN-y和外源性TNF或内源性TNF诱导剂.c aMp h i能分泌 NO、反应氧中介物等杀伤分子，以及多种炎症因子(12、 12、L2、12和TNF等)和趋化因子，还能表达大量的 MHCD 和B7分子，可以
5、高呈递抗原，从而参与Thl型免疫应答，杀伤 感染病原体和肿瘤细胞。(2)替代性活化的巨噬细胞(alt e rnative 1 y a c tivated ma c rop h a ge, a aMphi), 又称 M2 巨噬细胞。aaMph i 不需 要双信号，但需要有合适的诱导剂，如L-4, L-13, L10糖皮质 激素、维生素D3和TGF 等.最近，sica等将M2巨噬细胞又 分为3类:M2a型：刺激信号是L4和L1 3,诱导TH 2 型免疫反应,在过敏性反应和寄生虫感染免疫中起主要作用.(2) M2b型：刺激信号是免疫复合物和ToU样受体或LIR 配体，介导TH2型活化和免疫调控。(3
6、 ) M2c型喇激信号 是L 1 0,介导免疫调控，参与基质沉积和组织修复。.直接或间接诱导表型改变TAM(M2)转变为Ml有研究者报道，由于一种在活化的T淋巴细胞高表达的 分子 C I M0 配体(CIMO 1 i gand,C I MO L 即 C D 154) 与单核一巨噬细胞CD4 0的相互作用可促使后者产生促炎性细 胞因子，通过阻断T淋巴细胞和巨噬细胞之间CD40 - CD40L相互作用可导致巨噬细胞I L1B的产生受到抑制。因此推测CIMO L的表达对巨噬细胞的类型有重要的影响。他们将腹腔巨 噬细胞分别与C D40L高表达和低表达的脾细胞共孵育,然后检 测Ml型和 M2型巨噬细胞相
7、关基因表达水平和其NO 分泌水 平，以观察CIMOL对巨噬细胞类型的影响。结果提示CD40L 高表达细胞可使巨噬细胞向Ml型转化.所以高表达CD4 0L可 激活巨噬细胞的抗感染和促炎功能，增强巨噬细胞的抗感染和抗 肿瘤能力。由于这种方法的特异性比较好，因此可能是一个肿瘤 防治的新靶点。另外，还可以通过恢复NF. KB的功能来影响巨噬细胞的 表型。因为NFKB是大多数n 1型细胞因子表达所需的转录 因子，而TAMs表现出NFKB功能缺陷，从而呈现 M2表 型。而且对于TAM中特征性核中大量NF-KB亚基p5 0抑制子 的二聚体的出现，并缺乏Ml功能，以及M2型诱导剂可以上调 N F . KB亚基
8、pSO的量这些现象发现，在TAM中NF.KB通 路可能逐渐受到抑制拉J.也有学者认为，在肿瘤发生前位置的 炎症细胞中NFKB是完全激活的，从而可以加剧局部的Ml 炎症效应，有利于肿瘤发生。随着肿瘤的生长，可能会导致侵入 肿瘤组织的白细胞N F -IB通路的渐进性抑制,从而逐渐发展 成为M2炎症效应。因此针对这些支持M2型炎症效应信号通 路，和信号通路中分子的治疗策略将会是很有可能的治疗靶 点O 除此之外，还可以直接逆转TAMs的活化表型。已有报道显 示，使用腺病毒运输的细胞因子CCL16在肿瘤植入处招募巨噬 细胞和树突细胞，再联合Toll样受体9 (T011 1 i ke rec epto r
9、9,TL R9)的配体Cp G和全身使用抗IL10的单克隆 抗体注射入小鼠体内，可以治愈植有肿瘤的小鼠，在数小时内, 就可以使定居的和招募的巨噬细胞从M2型转换为Ml型，并诱 导出有效的固有免疫反应使肿瘤在治疗后16 h就开始消退. 另外，诱导树突状细胞上调一些共刺激分子，并分泌炎症细胞因 子.这些炎症反应不仅导致肿瘤细胞的坏死，也可以诱导树突细 胞迁移至引流淋巴结，从而引肿瘤特异性免疫反应，进而可以 清除残余的肿瘤细胞。3 . TAM的功能(1 ) T AM与肿瘤发生 TAM 主要与一些癌前病变有 关。如引起慢性萎缩性胃炎的幽门螺杆菌，可以上调胃上皮细 胞释放前列腺素E 2 (pros 2
10、taglandinE 2, PGE2)，从而加 重病灶部位的巨噬细胞浸润。这些炎症细胞可被反复激活并释 放活性氧，造成组织细胞损伤、转化以至癌变。另外，在结核 所致的瘢痕附近，有损伤和致畸作用的活化巨噬细胞，常与肿瘤 被同时发现。(2)TAM与肿瘤生长在乳腺癌、子宫内膜癌和肾癌等多 种肿瘤中已经证实，TAM浸润程度与肿瘤生长呈正相关。TAM 主要通过分泌以下生长因子来促进肿瘤细胞增殖和存活：EGF、 PDGF、 HGF、 bFGF 和 TGF2 等。将 TAM 与部 分肿瘤细胞共培养时发现，T AM 分泌的生长因子能明显促 进肿瘤细胞增殖；外源性去除TAM实验证实，TAM对于它 们的生长是必不
11、可少的。此外，有作者发现TAM可以通过精 氨酸酶途径来促进肿瘤细胞增殖。（4 ） TAM与肿瘤侵袭 TAM参与了肿瘤细胞向周围正常 组织侵袭的过程。对乳腺癌和其它肿瘤的研究发现，TAM是 通过上调蛋白水解酶（如组织蛋白酶B）、MMP、纤溶酶、uPA 及其受体等表达，破坏基底膜，溶解细胞外基质，从而增强肿 瘤细胞的侵袭性.在T AM高表达 MMP的过程中，C2 JNK和 NF2 x B信号通路得以激活.此外，体外实验表明，肿瘤细胞表达的 CSF2 1可以通过促进TAM表达EGF来促进肿瘤侵袭 ，但 其具体机制尚待进一步研究。（5 ） TAM与肿瘤转移 AM不仅参与了原发肿瘤释放转移 性肿瘤细胞的
12、过程，而且在远处器官形成转移灶的过程中起重要 作用。TAM至少通过3条途径参与了原发肿瘤释放转移性肿瘤 细胞的过程：（1）T AM增强了肿瘤细胞从原发肿瘤逃逸的活 力：（2） T AM促进了肿瘤细胞侵入血管系统；（3） T AM表达 VEGF2 C促进淋巴管生成。CSF 21和EGF通路参与了前2个过程。多项研究表明，TAM与远处器官转移灶 的形成和生长密切相关；临床分析也证实，转移性区域性淋巴结中的T AM数量与患者预后明显相关.(6 )TAM与肿瘤免疫抑制 TAM提呈抗原的能力很弱， 能抑制T细胞和NK细胞的活化和增殖，因此难以发挥有效的 抗肿瘤效应.研究表明，肿瘤细胞可以通过释放I L2
13、 4、I L2 6、IL2 10、PGE 2和TGF2 等分子来抑制T AM的细胞毒 性 ，而且IL2 10、PGE2和 TGF2 0还可以抑制TAM 表达 MHC n分子。此外,在肿瘤局部低氧的微环境中，TAM也能 通过分泌PGE2、 I L2 10和叫味胺加双氧酶 (indo leamine d i oxigenas e , IDO)代谢产物来产生这种抑制效应, 同时分泌I L2 12明显减少，而后者恰恰是一种促进T细胞和 NK细胞杀伤作用的重要分子。.结论近年研究证实，肿瘤微环境中的大量TAM在肿瘤的发生、生 长、侵袭和转移过程中扮演着十分重要的角色。肿瘤为逃避巨 噬细胞的杀伤作用而迫使
14、其活化表型发生改变，从而向着有利 于肿瘤发展的方向演变。在此过程中，巨噬细胞已经不是机体 防御的效应细胞，反过来，它们表达炎症因子、趋化因子、 促血管生长因子和促淋巴管生长因子等等.然而，T AM具体是如 何形成的，TAM是否就是aaMp h i, TAM的表型变化是如何调控 的，TAM如何发挥促肿瘤发生、生长、侵袭和转移的作用,TAM如何导致免疫抑制，肿瘤细胞和TAM 之间的生物学行为 关系如何等问题目前仍未解决。相信随着基因组学和蛋白质组 学研究的逐步深入，以及目前可利用的差异性表达技术，我们可 以实现对肿瘤间质细胞（包括T AM）基因型和表型的鉴定，并 跟踪TAM在肿瘤发生、生长、侵袭和转移过程中多种基因表达 谱的变化，从而了解TAM与肿瘤细胞间的相互关系，最终找到 对肿瘤进行有效干预的新的治疗措施。感谢您的阅览以及下载，关注我，每天更新