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1、肿瘤免疫治疗简史、免疫系统抗癌症机制、抗肿瘤免疫反应治疗靶点及细胞类型目录一、研究背景二、T细胞上的免疫抑制分子三、T细胞上的免疫刺激分子（ICs）四、NK细胞上的免疫刺激分子（ICs）五、细胞免疫治疗六、来自ICB和CAR-T细胞的免疫治疗生物标志物七、其他类型的免疫疗法八、靶向抑制性的肿瘤微环境九、结论和展望癌症是高度复杂的疾病，其特点是不仅有恶性细胞的过度生长， 而且有免疫反应的改变。免疫系统的抑制和重新编程在肿瘤的发生和 发展中起着关键作用，免疫治疗的目的是重新激活抗肿瘤免疫细胞， 克服肿瘤的免疫逃逸机制。有证据表明，多种免疫治疗方法的结合可 能是提高治疗效果的途径之一。肿瘤免疫治疗的
2、总体临床反应率仍有待提高，这就需要开发新的治 疗方法和生物标志物。从过去临床和基础研究的成功和失败中学习， 对于未来研究的合理设计至关重要。研究背景肿瘤免疫治疗的历史：1974年，白细胞介素（IL） -2被发现在T细胞分化和生长中起着 至关重要的作用。T细胞的激活是抗病毒和抗肿瘤适应性免疫中的一 肿瘤细胞会通过降低MHC的表达来逃避T细胞的杀伤。3. CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗是另一种ACT策略。与TCR T疗法的原理相似， 患者的T细胞配备了合成的CAR,扩展并重新注入患者体内，以产 生肿瘤特异性免疫反应（图5）o CAR被设计用于识别肿瘤相关抗原 （TAAs）,其独立于MHC呈递
3、，因此使T细胞能够以MHC不受限制的 方式识别癌细胞。CAR-T细胞是通过在T细胞的质膜上表达肿瘤特异性CARS而产 生的。CARS的结构通常包括三个部分：细胞外抗原结合域、连接体/ 跨膜域、和细胞内信号传导域。细胞外抗原结合区是利用抗体、配体 和肽的序列设计的，以便与TAAs特异性结合。跨膜结构域负责连接 细胞外结合结构域和细胞内信号结构域并将其固定在细胞膜上。细胞 内信号区，包括CD3-zeta结构域和共刺激结构域，将抗原识别的信号 转发给细胞，介导T细胞的激活。CAR-T细胞治疗涉及合成生物学（CAR 设计）、病毒技术（CAR转导）和细胞制造（CAR-T细胞扩增）的整 合（图6）。CAR
4、的引入在工程T细胞中产生了肿瘤特异性激活潜力, 而体外培养和扩增允许绕过肿瘤引起的免疫抑制。因此，大量的肿瘤 特异性细胞被输回病人体内。CAR-T细胞疗法对几种类型的癌症显示 出有希望的临床结果。CAR-T细胞治疗的挑战：CAR-T细胞治疗的更广泛应用仍然面临着来自不同方面的挑战。 首先，当CAR-T细胞攻击肿瘤细胞时，可能会引起严重的副作用和毒 性，可能是致命的。其次，一些CAR-T细胞的细胞毒性不是高度肿瘤 特异性的，可能会对正常组织造成损伤。第三，大多数CAR-T细胞产 品的制造过程是耗时的，这可能会导致一些患者的肿瘤在细胞生产窗 口期进一步恶化。细胞因子释放综合征(CRS),也被称为细
5、胞因子风 暴，是CAR-T治疗最常见的不良反应。大多数CAR-T细胞的临床研 究表明，长期疗效不确定，因为癌细胞表达的各种免疫逃逸因子导致 T细胞衰老和衰竭。针对实体瘤的CAR-T细胞面临的挑战包括阻断T 细胞浸润的血管疾病，有限的TAA选择和肿瘤异质性，这导致了抗原 逃逸。CAR-T细胞在实体瘤中的应用需要进一步探索。 CAR-T细胞改良的策略：利用特异性和广泛的靶向性:CAR-T细胞的长期抗肿瘤功能因输 注后肿瘤复发而复杂化。考虑到CAR-T治疗后抗原逃逸的风险，设计 针对多个TAAs的双特异性CAR-T是可以采用的。提高CAR-T细胞的 适应度，包括活化潜能、增殖能力和生存能力，延长CA
6、R-T细胞在患 者体内的生存时间，是提高临床疗效的关键方向之一。降低制造成本:到目前为止，所有批准的CAR-T细胞疗法都使用 自体T细胞来产生治疗产品。生产这种高度个性化的疗法需要很高的 成本。除了高成本外，CAR-T细胞疗法的质量和稳定性一直是人们关 注的主要问题。自体T细胞在质量和数量上不一致，特别是在接受过 大量放疗和化疗的患者中。毒性控制:CAR-T细胞治疗显示的毒性和副作用表明需要制定一 些控制程序来调节CARS的活性。大量的方法已经被用来控制CAR-T 细胞的安全性；其中包括通过安装自杀开关快速清除注入的细胞，这 种开关可以由小分子或抗体控制。常用的自杀开关包括诱导型 caspas
7、e-9 (iCasp9)单纯疱疹病毒中的胸背激酶(HSV-TK)和自杀表位。 然而，这样的自杀开关清除了所有的治疗CAR-T细胞，从而降低了抗 肿瘤反应。因此，不清除CAR-T细胞的非细胞毒性可逆系统正在开发 中，并具有保持细胞毒性和控制毒性反应之间平衡的潜力(表l)oNK细胞治疗NK细胞是另一种重要的免疫细胞类型，可以介导直接细胞毒性。 从机制上讲，NK细胞在对抗癌症的第一道防线上发挥着关键作用， 通过两种途径介导抗肿瘤作用：通过释放穿孔后蛋白和颗粒酶或死 亡受体的直接细胞毒性，以及通过分泌激活APCs和T细胞的细胞因 子和趋化因子的调节作用。因此，除了本文前面讨论的以NK细胞上 的ICs为
8、靶点的药物外，利用NK细胞的ACT也在快速发展中。与T细胞类似，NK细胞也可以转导表达CARS。CAR-NK细胞的发 展紧随CAR-T细胞治疗的演变，CAR-NK细胞往往直接采用CAR-T细 胞的设计。由于NK的细胞毒性是由“缺失自我”的识别引发的，因此NK 细胞尤其具有杀死MHC下调的肿瘤细胞的能力。NK细胞对病毒感染 的细胞也有特殊的杀伤能力，因此特别适合于治疗HPV或EBV相关 的肿瘤。NK细胞毒性可受多种免疫抑制机制的影响，包括IL-10, 口引噪胺 2,3-双加氧酶,前列腺素E2,转化生长因子p (TGF-B)和缺氧。增强 NK细胞的细胞毒性和在体内的持久性被认为是推进NK治疗的主要
9、 方向。支持NK细胞维持的细胞因子:IL-15已被确定为增强NK细胞活 性的关键细胞因子。随着对NK细胞活化和维持的研究越来越深入， 未来的治疗方法不仅必须产生肿瘤特异性NK细胞，还必须增加其在 体内的持久性，以增强其治疗效力。4. CRISPR技术促进了细胞免疫治疗近年来，CRISPR/Cas9技术极大地提高了我们对肿瘤基因组学的 认识，并为癌症免疫治疗做出了贡献。使用该基因组编辑系统，可进 一步改造治疗性免疫细胞，以增强肿瘤识别并减少衰竭。来自ICB和CAR-T细胞的免疫治疗生物标志物1. ICB的生物标志物、PD-L1被作为抗PD；治疗的第一个生物标志物，目前，与免疫疗法 疗效相关的常见
10、或潜在的生物标志物，根据其可及性，主要有以下几 类：表面标志物，包括PD-L1和其他一些抑制性受体，可以通过肿 瘤组织的免疫组化检查。(ii)基因生物标志物，如肿瘤突变负荷(TMB)、 错配修复系统缺陷(dMMR)、高微卫星不稳定性(MSI-H)、新抗 原和抗原呈递途径的突变，这些都需要对肿瘤进行基因组分 析；(iii)循环肿瘤DNA (ctDNA),可通过分析外周血获得。这些生 物标志物中的一些已经被III期临床试验所验证，并在临床上广泛使 用。2. CAR-T细胞治疗的生物标志物到目前为止，没有生物标记物被用于指导患者，但一些CAR-T细 胞的内在和外在因素显示出与治疗反应有趣的相关性。肿
11、瘤抗原的表 达。CAR-T细胞作为一种靶向治疗，需要在肿瘤细胞上表达TAA来诱 导T细胞活性，这确实是CAR-T细胞疗效最关键的生物标志物。由于 肿瘤抗原逃逸是CAR-T细胞治疗后肿瘤复发的主要机制，也有研究发 现，下调TAA不是完全丢失，而是抑制CAR-T细胞功能。虽然CAR-T 细胞可以被设计成增加其对低水平TAA的敏感性,但TAA的表达密度 可能成为一种预测性的生物标志物。其他类型免疫疗法肿瘤疫苗：预防性肿瘤疫苗可以预防某些癌症的发展，包括预防宫颈癌的 HPV疫苗、阴道癌、外阴癌、肛门癌和尖锐湿疣以及预防肝癌的HBV 疫苗。治疗性肿瘤疫苗包括以自由肽或载于APC上的肽的形式注射肿 瘤抗原
12、，以激活免疫细胞，恢复其自主抗肿瘤能力。在临床前模型中， 治疗性肿瘤疫苗已被证实可以防止癌症生长和转移，并减少终止其他 类型治疗后的复发。肿瘤疫苗主要分为以下四种:肿瘤全细胞疫苗、 基因工程疫苗、蛋白肽疫苗和树突状细胞疫苗。新抗原和免疫疗法：新抗原是存在于癌细胞上的蛋白质片段，提 供了一种实现癌细胞特异性靶向的新方法。新抗原疫苗是根据患者的 特定肿瘤情况定制的。生产新抗原疫苗的一般步骤包括肿瘤活检， 即从患者身上提取肿瘤样本进行基因组纯化;(2)对肿瘤细胞和正常细 胞的全外显子组测序，使研究人员能够寻找肿瘤细胞中独特的突变; 特异性新抗原的预测和筛选;(4)开发个性化疫苗，这是基于预测的新 抗
13、原，可以通过多种方法实现，包括多肽、mRNA和DC。最关键和 最具挑战性的一步是患者特异性新抗原的鉴定。溶肿瘤病毒：有额外病毒感染的癌症患者通常病情恶化。然而， 病毒也可以被修改为专门针对癌细胞。这些“溶瘤病毒是通过基因组 编辑和大规模筛选产生的，其解读包括对癌细胞的裂解能力，同时保 留正常细胞。由此产生的溶瘤病毒抗原可以复制并随后溶解肿瘤细 胞，从而向肿瘤部位释放更多的病毒颗粒。因此，小剂量的病毒可以 在体内扩增。溶瘤病毒具有介导肿瘤抗原扩散的能力，可导致浸润肿 瘤的淋巴细胞增多，增强ICB治疗的抗肿瘤疗效。另一种方法是使用 溶瘤病毒作为载体，结合细胞免疫治疗。通过额外的基因工程，病毒 的细
14、胞溶解功能可以被抑制，同时允许合成分子的表达。靶向抑制性肿瘤微环境巨噬细胞：这些先天免疫系统的“士兵清除了受损、衰老和危险 的细胞，但在癌症中，巨噬细胞促进了它们的免疫逃逸，已成为药物 开发的一个重要领域。巨噬细胞有多种功能，包括清除细胞碎片和病 原体，调节炎症反应。巨噬细胞也是高度可塑性的细胞，可以根据微 环境刺激和信号从一种表型转换到另一种表型。巨噬细胞的激活状态 通常分为两类:M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞（图8）o某些M2巨噬 细胞亚群参与促进肿瘤进展和介导免疫抑制。从机制上讲，已发现肿 瘤将单核细胞和巨噬细胞招募到TME,并将它们极化为M2样表型。 巨噬细胞靶向癌症治疗的中心目标是将
15、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重 编程为促炎（抗肿瘤）亚型。靶向骨髓来源抑制细胞（MDSCs）：MDSCs起源于造血干细胞（HSCs）,是骨髓造血功能改变的结果。 这种短暂的骨髓增生在刺激物被移除后会终止，骨髓细胞的平衡也会 随之恢复。然而，在慢性炎症、癌症和自身免疫性疾病中，持续的骨 髓造血可能发生，以防止宿主广泛的组织损伤，不断产生IMCs。这 些细胞具有明显的特征，如不成熟的表型和形态，相对较弱的吞噬功 能，以及抗炎和免疫抑制功能。异常的骨髓细胞对其他免疫细胞有抑 制作用。采用表面标志物Gr-1和CDllb来定义这些免疫抑制性骨髓 细胞。在人类中，这些骨髓细胞的表型特征是CD34、CD14
16、和CD15 的表达，功能特征是它们能够抑制T细胞的激活。MDSCs是指一组异 质细胞，可大致分为粒细胞（G-MDSCs或PMN-MDSCs）和单细胞（M-MDSCs）亚型。MDSCs的存在是肿瘤进展的基本特征之一。MDSCs 发挥多种功能，影响T细胞、Treg细胞、DC细胞和NK细胞（图10）。 目前，MDSC靶向治疗大致可分为五种类型：（i）抑制MDSCs扩张和 招募的疗法；（ii）恢复正常骨髓分化的疗法；（间针对MDSCs上IC分 子的疗法；（iv）阻断MDSCs分泌的抑制性分子的疗法；（v）直接耗尽MDSCs的疗法。靶向B细胞:肿瘤相关B细胞(TABS)。肿瘤环境中的B细胞(命名为TAB
17、S)同时 具有促炎和抗炎功能，抗炎B细胞的丰富程度与黑色素瘤对ICB治疗 的耐药性相关。TAB在肿瘤组织中的第三淋巴组织结构(TLSs)中富集, 在那里它们可以被激活来识别癌细胞。肿瘤中TLSs中B细胞水平高 的NSCLC患者更有可能对免疫治疗产生良好反应。IDO是一种色氨酸代谢酶，可将色氨酸转化为犬尿氨酸，并在多 种类型的肿瘤中过度表达。肿瘤抑制基因BIN1对IDO的表达有负向 调节作用。在小鼠模型中，BIN1的耗尽已被证实能诱导IDO的表达 和对肿瘤的免疫抑制。IDO可以增强癌细胞的运动能力，抑制肿瘤靶 向T细胞的增殖和功能。IDO靶向药物在临床前模型中作为单药显示 出疗效，但与靶向CTL
18、A-4或PD-1/PD-L1的ICB联合使用可以更有效。 目前主要有四种针对IDO的小分子抑制剂正在进行临床研究：indoximod navoximod、epacadostat 和 BMS-986205。IL-41 可增 强肿瘤的侵袭性，抑制抗肿瘤免疫。靶向IL-41可能是一种新的免疫 治疗途径。腺普(Adenosine)是RNA合成的重要组成部分。然而，腺昔 也被证明可以抑制T细胞在TME中的功能。CD39是一种参与细胞外 腺首产生的酶，在各种人类肿瘤中高度表达。止匕外，TME中CD39表 达水平升高的多种细胞类型包括血管内皮细胞、成纤维细胞和一些免 疫细胞。CD39已被发现在多种免疫细胞中
19、发挥重要作用。因此，CD39 联合ICB可能成为一种新的肿瘤免疫治疗方式。个关键事件，它主要是通过双信号途径完成的。第一个信号是抗原特 异性信号，包括T细胞表面受体(TCR)与抗原肽-主要组织细胞复合 体(MHC)的特异性结合。第二个信号是由T细胞与抗原提呈细胞 (APC)表面的刺激分子(CMs)的交流介导的。在确定了负责抗原识别的T细胞受体(TCRs)后，1986年，科 学家们发现了在活化T细胞上表达的分子CD28。随后，人们发现T 细胞的激活需要来自TCR和CD28的信号，此后CD28被命名为共刺 激分子。Pierre Golstain的团队发现了一种与CD28结构相似的蛋白 质；它被命名
20、为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4),并被假 设为一种潜在的T细胞激活分子。1994年底，Allison团队报告了阻断CTLA-4可以增加T细胞的抗 肿瘤活性和抑制肿瘤生长的突破性发现。因此，第一次证明了抑制一 种负性免疫调节剂可以抑制肿瘤的发展；这种方法后来被Allison命 名为”免疫检查点阻断(ICB)。2011年，第一个针对CTLA-4的抗体 ipilimumab被批准用于黑色素瘤治疗，成为第一个免疫检查点(IC) 抑制剂。20多年前，京都大学Tasuku Honjo的研究小组发现了程序性细 胞死亡蛋白1 (PD-1) o 2000年，B7-H1被确定为PD-1的配体，因此
21、 获得了它的第二个名字PD-L1。这些发现表明，PD-1是另一种IC。总 结癌症免疫疗法在一段时间内的主要里程碑式的突破。针对CTLA-4 和PD-1的抗体以及CAR-T细胞疗法代表了有希望的方法，在这些方 法中，免疫系统的某些成分可以被操纵，以扭转抑制并针对肿瘤。然而并非所有患者都对这些疗法有反应，这表明肿瘤引起的免疫 改变的复杂性。”癌症免疫编辑”的念描述了性细胞如何对最初的免 疫识别做出反应，随后发展出逃避机制，甚至“重塑免疫系统，成 为致癌物质。这样的免疫编辑过程几乎在体内或全身免疫细胞存在时 都会发生，从而形成高度抑制的肿瘤微环境(TME) o寻找激活抗肿 瘤T细胞反应和针对抑制性T
22、ME的协同方法一直是肿瘤免疫治疗的 主要研究重点。T细胞上的免疫抑制分子(ICs)ICs是一类免疫抑制分子，在免疫细胞上表达，可以抑制免疫细 胞的激活，因此在预防自身免疫中起着关键作用。相反，ICs的过度 表达会抑制免疫功能，促进肿瘤的发生。因此，ICB疗法通过阻断ICs 和增强抗肿瘤T细胞活性来抑制肿瘤生长。ICB的发展是通过靶向 PD-VPD-L1和CTLA-4/B7-V2这两条IC通路开始的，对它们的阻断已 经取得了显著的临床进展。迄今为止，T细胞上其他几个通过不同机制介导抑制性信号的IC 分子已被发现，并有可能被作为癌症免疫治疗的靶点加以利用。图 2.免疫检查点抑制剂及其受体列表1.
23、PD-1PD-1能抑制T淋巴细胞的功能，这对控制自身免疫反应至关重要。 PD-L1 (最初被确定为B7-H1),在多种类型的肿瘤上高度表达，可与 PD-1结合并介导肿瘤的免疫逃逸。因此，对PD-1的抑制可以重新激 活T细胞功能。PD-1不仅在T细胞上表达，而且还在NK细胞、B淋 巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DCs)上表达，表明PD；可能在重 塑肿瘤免疫微环境甚至全身性抗肿瘤免疫中发挥非常有效的作用。 PD-1抑制剂可以特异性地与PD-1结合，从而减弱对T淋巴细胞的免 疫抑制调节，使T淋巴细胞能够参与杀伤肿瘤细胞。CTLA-4CTLA-4也被称为CD152,是一种跨膜蛋白，在活化的CD4+和
24、CD8+T细胞中表达。CTLA-4和CD80/CD86的结合可以抑制T细胞的 激活信号，防止自身免疫性疾病。阻断CTLA-4可以直接针对效应性T 细胞的抑制信号，减少Tregs的抑制作用，从而有效提高T细胞的抗 肿瘤作用。尽管两者都是有代表性的IC分子，CTLA-4和PD-1以不同的方式 调节T细胞功能。CTLA-4的抑制性信号消极地调节T细胞的启动，而 PD-1主要介导启动后的T细胞的激活和增殖。在肿瘤方面，人们发 现针对PD-1的ICB通常会导致现有抗肿瘤T细胞的扩增和招募，而 抗CTLA-4治疗会产生新的T细胞克隆。这些结果表明，CTLA-4和PD-1 可以同时作为靶点，发挥协同抗肿瘤作
25、用。3. Tim-3T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域-3 (Tim-3, CD366)是一种T细 胞表面抑制性分子，主要表达在CD4 + T辅助细胞l(Thl)和CD8 + CTL 细胞以及具有强化抑制功能的Treg细胞亚群上。后来发现Tim-3,也被称为HAVCR2,也表达在一些先天性免疫 细胞上，包括树突状细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞。4. LAG-3在抗原刺激下，LAG-3可以在CD4+和CD8 + T细胞上被诱导。长 期感染病毒、细菌和寄生虫导致持续暴露于抗原，这导致LAG-3的高 水平和持续表达，随后细胞因子释放、细胞溶解活性和增殖潜力减少。 LAG-3因此成为癌症免疫治疗最关键的
26、新靶点之一。Relatlimab是第 一个进入临床的LAG-3的抑制剂，它能阻断LAG-3与MHC II的相互 作用。纤维蛋白原样蛋白1 (FGL1)是Lag-3的配体。发现它与Lag-3 结合形成一个新的PD-1/PD-L1独立的免疫检查点途径，导致T细胞衰 竭、功能障碍，以及肿瘤细胞逃避免疫监视。在抗PD-L1的基础上阻 断FGLL有可能成为临床实践中的另一种新型ICB策略，尤其是在非 小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗方面。5. NR2F6核受体亚家族2群F成员6 (NR2F6)最近被报道为细胞内IC分子, 是淋巴细胞固有的核受体。NR2F6作为转录因子调节与肿瘤抗原特异 性T细胞反应相
27、关的细胞的激活、募集、增殖和内稳态。在非小细胞 肺癌组织的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)中检测到NR2F6的高表达，NR2F6 表达上调与细胞因子(IL-2、TNF-ct和IFN-v)的产生受损相关，提示TILs 上的NR2F6有助于肿瘤免疫抑制。此外，NR2F6的破坏导致肿瘤抑制, 并增强PD-L1阻断齐I在肿瘤治疗中的作用，提示NR2F6抑制剂可能成 为一种新的免疫疗法，可以克服对现有ICB治疗的耐药性。6. TIGITT细胞免疫球蛋白和ITIM域蛋白(TIGIT)是一种I型跨膜蛋白。 TIGIT属于免疫球蛋白超家族(IgSF),可以在T细胞、调节性T细胞、 记忆性T细胞和NK细胞上表达。T
28、IGIT通过与表达在抗原呈递细胞 (APC)上的配体CD155和CD112相互作用，介导对NK细胞和T细 胞激活的抑制作用。在人类肿瘤中，TIGIT被发现与多个IC分子共表 达，包括PD-1、TIM-3和LAG-3。TIGIT、TIM-3和PD-1的共同表达与 患者的生存率低有关。同时阻断TIGIT和PD-1信号通路可以增加肿瘤 特异性CD8+T细胞中IFN-v和TNF-a的表达，支持抗TIGIT治疗的发 展。7. VISTAV-集免疫调节受体(VISTA),也被称为PD-1H或DDla,是近年 来发现的一种免疫调节蛋白。它主要表达于淋巴器官和骨髓细胞，其 结构与PD-L1相似。研究表明，表达
29、VISTA的APC对CD4 +和CD8 + T 细胞有抑制作用；当这种分子被阻断时，由T细胞介导的免疫功能得 到了挽救，说明VISTA是一种抑制T细胞反应的IC分子。8. BTLAB和T淋巴细胞衰减剂(BTLA)属于免疫球蛋白超家族。它在T 细胞、静止的B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞上表达，其 结构和功能与PD-1和CTLA-4相似。BTLA的配体是疱疹病毒进入介质 (HVEM) o当BTLA与HVEM结合时，它产生抑制性信号并抑制T 细胞的激活。抗BTLA治疗可促进T细胞增殖，BTLA基因敲除的小鼠 显示出更高的免疫活性。T细胞上的免疫刺激分子(ICs)1. 0X400X40,也被称
30、为CD134,是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族 的成员，在T细胞激活后24-72小时表达。它的配体OX40L,也被称 为CD252,主要表达在活化的APC表面。OX40-OX40L的相互作用可 以启动T细胞激活信号以及细胞周期蛋白A、Bcl-2抗凋亡分子、细胞 因子和细胞因子受体的表达。2. ICOS诱导共刺激分子(ICOS),又称CD278,是免疫球蛋白超家族的一 员。ICOS在活化的T细胞表面表达，调节T细胞增殖和功能。ICOS 的激活依赖于其配体ICOS-I,主要在B细胞和APCs中表达。ICOS已 被证明是ICB疗效的一个重要标志。当anti-CLTA-4治疗恶性黑色素瘤 时，发现
31、ICOS+ CD4 + T细胞的丰度与较好的疗效相关。3. 4-1BB4-1BB,也被称为CD137,是TNFR家族的一员。4-1BB在调节性T细胞上的作用是复杂的，4-1BB基因敲除小鼠发生自身免疫性疾病, 提示其在免疫平衡中发挥重要作用，有可能被靶向引发肿瘤特异性免 疫识别。4. CD27与TNFR家族的其他成员不同，CD27只在淋巴细胞表面表达，包 括新生和活化的CD4+和CD8+T细胞。当它与其配体CD70相互作用 时，CD27诱导效应性和记忆性T细胞的增殖和分化，并增强B细胞 和NK细胞的激活。NK细胞上的免疫刺激分子(ICs)在人体内，NK细胞主要以CD3- CD56 +淋巴细胞群
32、为特征，而 CD16 + CD56dim亚型主要存在于血液中。NK细胞作为自然免疫系统 的重要组成部分，在去除衰老细胞和致病微生物方面发挥着重要作 用。NK细胞不像TCRs那样通过特定的受体识别靶细胞;它们通过种系 基因表达的受体识别细胞。NK细胞的负调控因子包括KIRs(免疫球蛋 白样受体)、CD94-NKG2和MHC-I。在肿瘤免疫学的背景下，肿瘤细胞 通过下调MHC的表达来逃避获得性免疫，从而更容易受到NK细胞 的细胞毒性作用。止匕外，在抗体治疗中，NK细胞在介导抗体诱导的 细胞毒性(ADCC)中发挥着重要作用。NK细胞还可以通过分泌细胞因 子或招募树突状细胞、巨噬细胞和T细胞等免疫细胞
33、参与清除肿瘤细 胞的过程，直接发挥抗肿瘤作用238,使其成为癌症免疫治疗的诱人 靶点。1. KIR杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)家族是一类高度多态性的分子， 主要表达在一些NK细胞和T细胞的表面，可分为多个亚型。其中， KIR2DTI1-3和KIR3DL1通过结合MHC分子(HLA-C/HLAB)发挥抑制作用。由于基因多态性高的特点，多个KIR基因及其配体的结合可引起多种 疾病，包括自身免疫性疾病，特别是部分KIR基因与特异性配体的结 合，可增加癌症的风险。在小鼠模型中，靶向活化的NK细胞表面受 体KIR2DS2的治疗显示出明显优于靶向传统共刺激分子的抗肿瘤活 性。2. NKG2ANK细胞
34、凝集素样受体亚家族C成员1 (NKG2A)是NKG2家族的抑 制性成员，主要在CD56 hi NK细胞、NKT细胞和CD8 + apt细胞亚群 中表达。它与CD94形成异二聚体受体，并与它的配体结合，非经典 的MHC I分子HLA-E,在大多数正常组织中表达。NKG2A/CD94与HLA-E 的相互作用可抑制NK细胞和T细胞的激活，表明其作为IC分子的靶 向性。Monalizumab (IPH2201)是一种NKG2A单克隆拮抗抗体，可阻断 NKG2A与HLA-E之间的相互作用，已在白血病小鼠模型中显示治疗效 果。3. CD96CD96是NK细胞上表达的免疫球蛋白超家族的一员，可识别配体 CD
35、155o CD96在肿瘤浸润NK细胞上的表达高于周围组织NK细胞。 肝细胞癌样本中NK细胞CD96表达水平较高预示预后较差。细胞免疫治疗具有细胞毒性潜能的免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和巨噬细 胞，能够识别并清除感染或受损的细胞。T细胞的细胞毒性作用不同 于其他细胞，因为它具有抗原特异性。细胞免疫疗法，也称为过继细 胞转移(adoptive cell transfer, ACT),利用这些类型的免疫细胞的杀伤 能力来治疗癌症。在此，作者讨论已经取得重大研究和临床进展的四 种主要ACT类型：CAR - T细胞治疗、TIL治疗、工程TCR治疗和NK 细胞治疗。1 . TIL治疗TILs是可以从肿瘤
36、组织中识别和纯化的异质性淋巴细胞，它们的 丰富程度已被发现与较好的预后相关。TILs是第一批被用于ACT的细 胞之一。这些细胞可以从肿瘤中分离出来，在实验室环境中进行体外 扩增，并大量重新注射到癌症患者体内以消除肿瘤细胞。TIL疗法已 经在临床研究中进行了严格的测试，作者总结了 TIL疗法针对不同类 型肿瘤的最新进展，包括：黑素瘤、肺癌、宫颈癌、转移性乳腺癌、 骨肉瘤、卵巢癌。2 .工程TCR治疗TCRs是T细胞表面的特异性受体。通过识别和结合MHC呈递的 抗原，激活T细胞的分裂和分化。然而，并不是所有病人都有能识别 肿瘤的T细胞。因此，TCR-T疗法从患者身上提取T细胞，并将这些 细胞扩大，
37、使患者拥有能够识别特定癌症抗原的新的TCRO用于TCR-T 治疗的工程TCRs的设计高度依赖于特异性肿瘤抗原的识别。一些抗 原，如NY-ESO-L在肿瘤组织中广泛表达，可用于开发TCRs治疗不 同类型的肿瘤。然而，TCR可以以患者特异性的方式进行识别和合成。 TIL治疗利用了瘤内淋巴细胞与全身淋巴细胞之间的差异，对患者肿 瘤中特定突变的识别指导了 TCRs的生成和应用，从而有效地靶向这 些突变。然后，这些TCRs可以被分离、克隆并在T细胞上表达，然 后这些工程T细胞在体外扩增并重新注入患者体内。这是一种高度个 性化的治疗方法，增强了治疗的特异性。TCR疗法在黑色素瘤的治疗 上取得了突破性进展，在肝癌、乳腺癌、卵巢癌的治疗上也取得了一 定成效。然而，TCR对肿瘤抗原的识别需要MHC分子的抗原表达，