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1、专题、生物医用材料的生物相容性及其生物学评价生物医用材料必须具备优良的生物相容性才能被人体接受，保证临床使用的安全性。生物相容性问题在70年代初开始受到各国政府和学术界的重视。1992年国际标准化组织(iso)发布医用装置生物学评价标准(iso 10993-1992)01997年国内发布了医疗器械生物学评价标准G B/T 16886,等同采用了ISO10993-1992 标准。第一节、生物相容性概念和原理生物医用材料必须对人体无毒、无致敏、无刺激、无遗传毒性、无致癌性,对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。材料的生物相容性是生物医用材料研究设计中首先考虑的重要问题。生物医用材料与组织、细
2、胞、血液接触时，会产生各种反应，(包括宿主反应(即机体生物学反应)和材料反应)。见下图。血小板血栓（血小板粘附激活）凝血系统激活纤溶系统激活，血液反应溶血反应白细胞反应细胞因子反应、蛋白粘附生物相容性反应r生物学反应W 补体系统激活-免疫反应体液免疫反应（抗原抗体反应）I细胞免疫反应j炎症反应细胞粘附【组织反应细胞增殖（异常分化）形成囊膜（假内膜）细胞质的转变（诱变）,材料反应|物理性质变化1化学件质变化生物相容性反应材料与机体之间的反应，影响到各自的功能和性质，下图是上表中生物相容性反应的后果。物理性质变化大 小 形 状 弹 性强 度 硬 度 脆 性软 化 相 对 密 度熔 点 导 电 硬
3、化磨 耗 蠕 变 热 传 导化学性质变化亲水一疏水pH吸附性溶出性渗透性反应性生物医用材料方面的变化机械相互作用L =摩擦冲击曲绕物理化学相互作用溶出吸收渗透降解化学相互作用._ 一 分 解-修饰材料与机体相互作用反应示意模式图生物体方面的反应和变化急性全身毒性过敏反应毒性反应溶血反应发热反应神经麻痹慢性全身反应毒 性 致 畸免疫反应功能障碍急性局部反应炎 症 血 栓 形 成坏 死 排 异慢性局部反应致 癌 钙 化炎 症 溃 疡多数医用材料植入体内以后，物理的化学的性状会变化。引起生物医用材料变化的因素有:(1)生理活动中骨路、关节、肌肉的力学性动态运动;(2)细胞生物电、磁场和电解、氧化作用
4、：(3)新陈代谢过程中生物化学和酶催化反应;(4)细胞粘附吞噬作用：(5)体液中各种酶、细胞因子、蛋白质、氨基酸、多肽、自由基对材料的生物降解作用。另一方面，医用材料植入人体后，机体会发生三种生物学反应：组织反应、血液反应和免疫反应。引起生物体反应的因素有：(1)材料中残留有毒性的低分子物质;(2)材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体；(3)材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解(4)材料和制品的形状、大小、表面光滑程度(5)材料的酸碱度。生物相容性的分类生物医用材料的生物相容性分为两类：若材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用，称为血液相容性；若与心血管系统
5、外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用，称为组织相容性或一般生物相容性。所有医用材料和装置都将首先遇到组织相容性问题(即便是人工心血管系统)，所以叫做一般生物相容性。组织相容性涉及的各种反应在医学上都是比较经典的，反应机理和试验方法比较成熟；而血液相容性涉及的各种反应比较复杂，很多反应的机理尚不明确。在血液相容性试验方法方面，除溶血试验外，多数尚不成熟，特别是涉及凝血机理中的细胞因子和补体系统方面的分子水平的试验方法还有待研究建立。下图列出生物医用材料生物相容性分类:抗血小板血栓形成抗凝血性抗溶血性 血液相容性抗 白细胞减少性抗补体系统亢进性抗血浆蛋白吸附性 抗 细 胞因子吸附性生物相容
6、性 细胞粘附性无抑制细胞生长性细胞激活性抗细胞原生质转化性 组织相容性抗炎症性无抗原性无诱变性无致癌性无致畸性生物相容性分类和要求第二节组织相容性组织相容性要求医用材料植入体内，与组织细胞无任何不良反应。在组织相容性中，人们最关心的两个问题是材料与炎症和材料与肿瘤。人工合成材料植入软组织后，组织细胞会有什么反应？形象地说，组织细胞的反应是：要么吃掉，要么包住：（1）若植入物可被除去，则除去它：由粒细胞分泌出酶溶解它、由巨噬细胞进行吞噬，进而在细胞内溶解它。这类植入物通常具有与活体组织相似的蛋白质结构，如可吸收的缝合线（羊肠线）；（2）若植入物不可被除去，则将由成纤维细胞分泌胶原纤维，在材料周围
7、形成结缔组织包裹层，对植入物进行包裹，使植入物与活体组织隔离开。这类材料包括:体积大的金属、陶瓷和聚合物。于是就可能有下述三种情况：毒性反应：如果植入物的毒性大，周围的细胞组织无法正常代谢，导致细胞死亡，产 生“非细菌性脓肿”。结果是，脓肿组织酸度高，腐蚀性大，将加速对金属表面的腐蚀，而更多的腐蚀产物又加速组织的坏死。这种情况组织学特征是周围细胞固缩，细胞核增大，染色深。Co,Ni,Cu,V 等单质金属属这一类。包绕反应：如果植入物体积大，毒性适中，周围组织中的成纤维细胞大量沉积胶原纤维，形成一层致密的纤维包绕层，使植入物与组织隔开。结果是，一方面金属不再与组织液过多接触，降低了腐蚀速度，另一
8、方面周围组织降低了与金属表面的接触，使副作用降低到最低的限度。这种情况组织学特征是包绕层致密，无血管形成。Al,Fe,Mo,Ag,Au,Co基合金，不锈钢等材料属这类材料。活性反应：如果材料体积大但毒性很小，周围组织受影响小，形成的包绕层疏松且薄，包绕层中有血管产生，有时候还可以观察到上皮细胞组织直接与植入物接触。这种情况组织学特征是包绕层疏松且薄，有毛细血管穿行其中。Ti,TiAIV,TiAIVCr,Zr,Nb,Ta,Pt 等金属属于这一类。因此有评价软组织相容性的方法：包绕层的厚薄以及其中毛细血管的数量,可以反映材料的生物相容性高低。影响医用材料生物相容性的因素：1.材料的化学成分；2.表
9、面的化学成分；3.形状和表面的粗糙度：当医用材料与装置植入体内某一部位时，局部组织对异物产生机体防御性对答反应，植入物体周围组织出现白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞聚集，发生不同程度的急性炎症。当材料有毒性物质渗出时，局部炎症不断加剧，严重时出现组织坏死。长期存在植入物时，材料被淋巴细胞、成纤维细胞和胶原纤维包裹，形成纤维性包膜囊，使正常组织和材料隔开。如果材料无任何毒性，性能比较稳定，组织相容性良好，则在半年、一年或更长时间包膜囊变薄，囊壁中的淋巴细胞消失，在显微镜下只见到很薄的1一-2 层成纤维细胞形成的无炎症反应的正常包膜囊。如果植入材料组织相容性差，材料中残留小分子毒性物质不断渗出，就会刺激
10、局部组织细胞形成慢性炎症，材料周围的包囊壁增厚，淋巴细胞浸润，逐步出现肉芽肿或发生癌变。生物医用材料与炎症在机体中长期植入生物医用材料，常引起炎症。由于植入物中微量小分子物质渗出，刺激组织引起非感染性炎症。炎症过程较轻微，持续时间较短，1-2周基本消失。毒性较大的小分子残留物则引起炎症的时间较长，在材料长期刺激下或局部组织细胞长期受毒时，产生的慢性炎症将对机体造成不良后果。医用材料和医用装置植入体内后，临床上最常见的并发症是感粱性炎症，发生率在 1%1 0%之间，引起感染的原因主要是植入物灭菌不彻底或植入物被污染。例如，大量用于整形外科的聚丙烯酰胺水凝胶组织填充假体，由十多种原因，手术后的感染
11、发生率较高，局部发生感染并发症的病人，植入材料的局部组织出现红肿、水肿、脓肿、坏死，当炎症转为慢性后出现肉芽肿，严重者发生全身脓毒败血症。造成细菌性感染的原因有以下几点：(1)植入手术过程中对皮肤和组织造成损伤体内组织的机会；(2)植入生产过程中已被细菌污染的材料和制品或无菌材料已被污染；(3)植入材料能抑制体内的抗炎防御系统的反应性。增加了局部组织易感染性;(4)植入材料能抑制和吸附补体C3a、C 5 a,增加多核白细胞在植入物附近局部组织中的数量，使抑制局部炎症反应的能力减弱。已经发现，材料表面对血液中复合补体系统的C3a、C 5 a 有或者激活或者抑制的不同作用。弄清楚不同生物材料对复合
12、补体C3a、C 5 a 的作用，在提高生物材料抗感染能力方面有重要意义。生物医用材料与肿瘤生物医用材料的致癌问题一直是人们关心的课题，尽管临床上在使用生物材料和人工器官过程中很少发生肿瘤，但在生物相容性的动物致癌试验研究中发生肿瘤的报道并不少见。在周期两年的动物试验中，被诱发的肿瘤常是纤维肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤和血管肉瘤等。临床上诱发肿瘤的时间较长，有 75%以上在植入体内15年后才发生肿瘤。医用聚氨酯和硅氧烷共聚物临床应用30年后才有发生肿瘤的报道，说明植入物在人体内诱发肿瘤有较长的潜伏期。生物医用材料诱发肿瘤可能与下列因素有关：(1)动物试验证实，引起肿瘤的原因与植入材料的外形有明显的相关
13、性。将不同外形的材料埋人大鼠皮下组织内，肿瘤发生率明显不同。粉末和海绵状材料几乎不诱发恶性肿瘤，纤维状材料也很少发生恶性肿瘤，只有片状材料容易诱发恶性肿瘤。(2)与植入材料的埋植方法有关。连续放置的片状材料恶性肿瘤发生率明显高于打孔放置的片状材料。(3)与植入材料表面的租糙程度有关。若材料表面光滑，肿瘤发生潜伏期短;若材料表面粗糙，肿瘤发生潜伏期延长。(4)被致癌物污染的材料或生物老化时能释放致癌物的材料，植入动物体内能诱发恶性肿瘤。例如被3,4苯并花污染的热塑性聚烯烧橡胶植入大鼠皮下，在 2 2 周后即可诱发恶性肿瘤。聚氨酯在121 C 或体内老化时裂解出的芳香酮化合物有潜在致癌作用。(5)
14、与植入材料在体内形成的纤维包膜厚度有关。植入一年时，材料的外包膜厚度超过0.25mm0.3 m m 就有可能诱发恶性肿瘤。(6)材料中残留的有毒或刺激性的小分子物质使局部组织长期受毒或受刺激，可诱发恶性肿瘤。要消除生物医用材料及医用装置的潜在致癌性，材料不能残留有毒、有刺激性的小分子物质溶出；植入物的外形、表面性质和植入的方式均应避免出现可能诱发肿瘤的有关因素；对长期植入体内的医用材料和装置应进行慢性毒性和致突变、致癌的生物学评价试验，在分子水平上研究材料对基因D N A、细胞染色体的影响。高分子材料在体内的表面钙化高分子材料在植入人体内后，经过一段时间，会出现钙化合物在材料表面沉积的现象，即
15、钙化现象。钙化现象往往是导致高分子材料在人体内应用失效的原因之一。发生钙化现象的不仅是胶原生物材料，一些高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠、仓鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。一般而言，材料植入时，被植个体越年青，材料表面越可能发生钙化。多孔材料的钙化情况比无孔材料要严重。第三节血液相容性生物材料对血液影响主要有以下几方面:a）血小板激活、聚集、血栓形成；b）凝血系统和纤溶系统激活、凝血机能增强、凝血系统加快、凝血时间缩短；c）红细胞膜破坏、产生溶血；d）白细胞减少及功能变化；e）补体系统的激活或抑制；f）对血浆蛋白和细胞因子的影响。影响血液相容性的因素：1.材料表面光洁度：表面越粗糙，
16、暴露在血液上的面积就越大，凝血的可能性就增大。2.表面亲水性：亲水性材料比疏水性材料有更好的血液相容性。3.表面带电性：表面带负电的材料具有更好的血液相容性。目前使用较多的抗凝血的表面：1.肝素表面。肝素是一种糖。2.低温裂解碳。3.二氧化钛表面，氧化铝表面。凝血过程：血液在受到下列因素影响时，都可能发生血栓：血管壁特性与状态发生变化;血液的性质发生变化；血液的流动状态发生变化。人们对凝血的机制和路径还不完全了解，大致过程是：材料与血液接触的数秒内，首先被材料吸附的是血浆蛋白（白蛋白、r球蛋白、纤维蛋白原等），然后血小板在材料表面粘附、聚集、变形，向血小板血栓形成的方向发展，同时血液内一系列凝
17、血因子相继被激活(凝血系统、纤溶系统被激活)，参与到材料表面的血栓形成过程，最终形成红血栓。血管内的小血块称血栓，漂流到脑动脉中就引起中风，漂流到冠状动脉中就引起心肌梗塞，因此，血相容性是血液接触材料关系重大的性能。人工心脏瓣膜、血管支架、人工心肺机等等都必须具有优良的血液相容性。血液与异物表面接触凝血致活酶活化 -血浆蛋白吸附-A 红血球粘附血小板粘附V I凝 血 醮 原 活 化-A 血小板放出凝血因子 24 h 至 30 H)C长期接触(30 日)细胞毒性试验一致敏试验刺激或皮内反应试验全身急性毒性试验亚慢性亚急竹毒性试验一遗传毒性试验植入试验一血液相容性试验慢性毒性试验致癌性试验生苑与发
18、育毒性试舱生物降制试验唳面接触皮肤AXXXBXXXCXXX粘膜AXXXBXXXCXXXXX损伤衣面AXXXBXXXCXXXXX由体外与体内接触血 路、间接AXXXXXBXXXXXcXXXXXXXX组织/骨/牙AXXXBXXXXCyXXXX循环AXXXXX（续）器械分类基本评价的生物学试购卜充评价的匕物学试验接触部位A 一时接触 2 4 h）B短、中期接触（24 h 至 30 日）C长期接触（30 日）细胞毒性试验致敏试验刺激或皮内反应试普全身急性毒性试验亚慢性亚急性毒性试验遗传毒性试验植入试验-血液相容性试验同性毒性试验致癌性试验生殖与发育毒t t试验生物降解试验血液BXXXXXXCXXXXX
19、XXXX体内植入组织/骨AXXXBXXXXCXXXXXX血液AXXXXXXBXXXXXXXCXXXXXXXXXX注：X为必须选择的项目5、我国的生物学评价试验选择标准：我国生物学评价学者在1994年提出了我国生物学评价选择标准，1997年由卫生部正式颁布；目前我国生物医用材料和医疗器械的生物学评价试验选择按 GB/T16886.1-1997 进行。第五节骨组织反应用于骨修补和骨替代的材料除了用软组织反应的宿主反应来评价其生物相容性外，还应具备一些特殊的生物学性能：骨生物活性、骨诱导性（osteo-inductive）、骨传导性（osteo-conductive）：1、骨生物活性：大部分材料植入
20、骨组织后，在材料与骨组织的界面上存在一层结蒂组织，由胶原纤维组成。通常，材料生物相容性高，软组织层薄；生物相容性低，软组织层厚。这类生物材料，被认为为无生物活性，材料与骨的界面结合力较低。这个情况类似于软组织包绕层越薄，组织相容性越好。特别的是，如果植入骨组织的材料界面上不存在结缔组织层，而是羟基磷灰石层，这样的材料被认为是具有生物活性。羟基磷灰石是骨组织的无机组成部分，因此，能实现较高的界面结合，是骨植入材料所期望得到的结果。这类材料通常在体外模拟体液中浸泡也会在表面自发生长羟基磷灰石层，因此，体外浸泡方法常常被用作快速评价材料生物活性的一种方法。2、骨诱导性：具有骨诱导性的材料，当其被植入
21、在软组织中时，也能在其表面生长出骨组织。基本原理是材料释放某些元素，诱导软组织中的间充质细胞分化成成骨细胞，再由成骨细胞沉积骨组织。骨形态蛋白(BMP)是一种有效的骨诱导性物质，但必须与有形的载体结合使用，通常是高分子多孔材料。生物玻璃据称具有骨诱导性；骨质疏松、骨不愈合的病人使用这种材料后能实现骨生长。3、骨传导性：只能在骨组织中，促进骨细胞在材料表面生长并沉积羟基磷灰石的材料，通常被认为具有骨传导性。就这一点看，骨传导性与生物活性可以等同。骨传导性不是骨诱导性。4、影响骨相容性的因素：材料化学性质，尤其是表面的化学性质;材料的表面粗糙度，5、评价骨相容性的参数：宏观上用材料-骨界面拉脱应力表示，正应力或剪切应力;微观上用材料-骨界面发生直接结合的比例表示。