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1、体外循环中的抗凝与拮抗一、人体生理状态下的凝血和抗凝（一）凝血系统和血液凝固 1、人体凝血系统由血小板和直接参与凝血过程的凝血因子构成，目前已知的凝血因子有15种，其中除因子（Ca2+）和磷脂（PF3）外均为蛋白质。2、血液凝固过程可分为三个阶段 1）凝血酶原激活物的形成（1）内源性凝血途径 由因子（接触因子）与血管内膜下胶原接触始动，较慢，约需38分钟。（2）外源性凝血途径 由因子（组织因子）进入血管内始动，较快，仅需810秒钟。2）凝血酶的形成 凝血酶原激活物形成后，在Ca+、PF3和因子的参与下使凝血酶原激活为凝血酶。3）纤维蛋白的形成 凝血酶形成后，在Ca2+的参与下使可溶性纤维蛋白原
2、降解为纤维蛋白单体（FM），再相互联结形成难溶性的网状纤维蛋白，与血小板一起形成血栓。（二）抗凝血系统 1、细胞的非特异性抗凝 许多促凝物质及活化的凝血因子可被单核巨噬细胞吞噬、清除，可溶性的活化凝血因子可被肝细胞摄取，在肝细胞内灭活。白细胞和血管内皮细胞具有双重促凝和抗凝功能。2、体液性抗凝 血液中最主要的抗凝物质是抗凝血酶（AT）和肝素，此二者的抗凝活性约占血浆中所有抗凝物质的75%。1）抗凝血酶原激活物 在血浆中，内源性和外源性凝血系统中的每一个凝血因子均有其相应的激活抑制物，目前各因子的具体抑制机制尚不十分清楚。2）抗凝血酶 现已确定6种，分别为AT，其中AT 的抗凝功能较明确。AT
3、是一种 2球蛋白。人的AT 分子量为5800，正常血浆浓度为150ug/ml，绝大部分由肝脏产生，小部分由血管内皮细胞产生；其结构是一种广谱丝氨酸蛋白酶抑制物。凝血因子a、a、a、a、a、a、纤溶酶及胰蛋白酶等均以丝氨酸为活性中心，属丝氨酸蛋白酶，AT 的精氨酸基团可与其中的丝氨酸基团以缓慢的速度按1:1的比例，形成稳固的共价键结合而使之灭活；肝素可与AT 分子上的赖氨酸残基结合，使凝血酶AT 复合物的形成速度增加很多倍；AT 尚可抑制因a激活而导致的血小板聚集。3）肝素 主要是由肥大细胞合成储存的，存在于体内大多数的组织中，是一种葡萄糖胺糖醛类粘多糖，含许多抗凝活性所必需的酸性基团，呈强酸性
4、，并带有很强的负电荷，平均分子量15000（300037000）左右。体内代谢是由网状内皮系统摄取，主要在肝内由肝素酶破坏，分解产物经肾脏排出；其抗凝活性的半衰期随剂量增加而延长。肝素在体内和体外都有抗凝作用，对凝血过程的每一环节均有抑制作用。高分子量肝素与AT 结合后，由于构型变化使复合物极易与凝血酶结合从而使其失活；低分子量肝素主要对内、外源性凝血系统的共同中枢环节a产生抑制作用，阻断凝血过程。4）蛋白质C系统 是一种血浆蛋白，在肝脏产生并依赖于VitK，生理情况下以非活化的酶原形式存在，经凝血酶作用而被有限水解后即具有抗凝活性，可与内皮细胞表面的血栓调节蛋白相互作用，使、因子和凝血酶失活
5、。5）纤维蛋白溶解系统 其主要作用为降解纤维蛋白，减少和限制血栓增大，并参与组织修复、细胞吞噬、肿瘤细胞的转移等过程。纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物和抑制物等组成。纤维蛋白溶解的基本过程可分为两个阶段：（1）由纤溶酶原激活物激活纤溶酶原，使其发生有限水解，脱下一段肽链转化为纤溶酶。纤溶酶原激活物在体内组织中分布广且种类多，主要有血管性、组织性和因子依赖性三种。（2）由纤溶酶降解纤维蛋白原。纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，但特异性较小，可水解因子、等，尤对纤维蛋白（原）的作用为强，可水解其肽链上各个部位的赖氨酸-精氨酸键，将其变为许多可溶性小肽，总称纤维蛋白降解产物（FDP）。二
6、、体外循环中的抗凝和拮抗（一）体外循环中的外源性抗凝药物 1、肝素在体内和体外都有抗凝作用，几乎对凝血过程的每一环节均有抑制作用，尤其是其通过AT 而使凝血酶灭活的作用更为强大，肝素为体外循环抗凝药物。2、市售肝素一般为猪肠粘膜或牛肺制成的钠盐或钙盐，其剂量表示有毫克（mg）和国际单位（IU）两种，通常1mg100IU。3、肝素的个体差异很大，通常在体外循环前经静脉或右心房给一首次剂量（400IU/Kg），全身肝素化后，根据抗凝的监测（通常为ACT）酌情追加。（二）肝素抗凝的监测激活凝血时间（ACT）1、ACT测定仪的原理 直径1cm的玻璃试管内装一小磁棒，并有12mg硅藻土作为凝血激活剂，加
7、入2ml全血并振荡混匀，当血液中纤维蛋白形成时，小磁棒转动中的阻尼增大，随着纤维蛋白形成的增多，阻尼增大到一定程度，ACT仪报警并停止计时，ACT的生理值一般在60140秒，它反映全血中各个凝血因子及血小板凝血状态的综合程度。2、ACT的维持与肝素剂量的追加 肝素抗凝不足时，可导致血液凝固、凝血因子消耗过多、纤溶增加和血小板破坏；而抗凝过度时，使凝血机制紊乱，易发生颅内出血，并可导致术后出血增加。体外循环中ACT维持在480秒，基本检测不出纤维蛋白单体。当ACT480秒时，则须追加肝素，追加剂量视具体情况（病种、温度、流量等）而定，一般建议每相差50秒追加5060IU/Kg。3、影响ACT测定
8、结果的因素 1）肝素的效价 不同厂家不同批号不同剂型的肝素，其提纯度、平均分子量及分子粒子的离散度各不相同，导致其效价差异很大。2）患者对肝素反应的个体差异 血液中AT-凝血酶的比例的差别是导致个体差异主要原因。3）温度 低温可使ACT明显延长，可使各种凝血因子的活性下降。ACT测定之前，玻璃试管应在37 检测槽中预热保温3分钟以上。4）血液稀释 转流中的血液稀释可使凝血因子大量稀释，难溶性纤维蛋白的形成及血小板的粘附聚集均受到影响，导致ACT延长。5）药物 抑肽酶是广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，可抑制凝血酶、纤溶酶、激肽释放酶活性及血小板激活，尤其可使ACT测定中的凝血激活剂硅藻土的效价降低，AC
9、T延长，形成肝素抗凝充分的假象；术中使用抑肽酶时，若以硅藻土作激活剂，应维持ACT750秒，而以白陶土或高岭土作激活剂，则仍只需维持ACT480秒。（三）体外循环后肝素的拮抗 1、鱼精蛋白是从鱼类精子中提取的蛋白质，分子量约4500，呈强碱性。单独使用时具有抗凝作用，并可促进血小板粘附、聚集，肺小动脉收缩。在体内有大量肝素存在的情况下，强碱性的鱼精蛋白可与强酸性的肝素以离子键按1:1的比例结合，即每1mg鱼精蛋白可中和100IU肝素。2、体外循环后以鱼精蛋白拮抗肝素，肝素在转流中有部分已被代谢，鱼精蛋白的总剂量应偏小于肝素总剂量，按0.81:1的比例中和。有时出现“肝素反跳”现象，鱼精蛋白剂量
10、宜偏大，主张按1.2:1的比例中和。因肝素纯度和效价不同，剂量反应个体差异很大，体外循环中半衰期亦相差很大，鱼精蛋白中和应以ACT恢复或接近转流前生理值为标准。3、体外循环后将氧合器和管道内的剩余血回输时用鱼精蛋白（35mg/100ml）拮抗。4、鱼精蛋白具有抗原性，少数患者会发生过敏和类过敏反应。临床表现为皮肤红斑、寻麻疹、粘膜水肿、体循环阻力下降、肺血管收缩、肺循环高压等，甚至出现心室纤颤。术前应常规询问患者的鱼类过敏史和既往鱼精蛋白使用史，男性患者有无绝育史，对这类患者作好预防和抗过敏准备；鱼精蛋白拮抗时，经静脉缓慢给药，钙剂同时注入；高危患者可经升主动脉注入，以减少鱼精蛋白对肺血管的作
11、用；给药时，根据血压，常规经升主动脉从体外循环机少量缓慢输血，以补充血容量。三、体外循环的抗凝不足及对策（一）肝素抗凝不足的表现 1、体外循环前肝素耐药 当全量肝素化后，ACT480秒时则视为肝素抗凝不足。此时须追加肝素，复查ACT达标后方可转机，仍有少数病例在反复追加肝素后ACT仍无法达标。2、体外循环中的抗凝不足 转流前ACT480秒，因机体对肝素的灭活较快，或血液处于高凝状态，转流初期即可发现ACT下降，个别病例在反复追加肝素后仍难以达标。转流中严重抗凝不足时，可见体外氧合器及管道系统内有血栓形成，最初常出现于血流速度较缓慢的部位如心内血液回收器、泵前静脉引流管道或储血室内，储血室内较大
12、的血栓甚至可能堵塞出血口，使泵管因负压而吸瘪；较小的血栓脱落后进入泵后的膜肺或被动脉微栓滤器滤过，引起膜肺或微栓滤器堵塞，进出血口压差增大及动脉管压力增高。体外形成的血栓一旦泵入体内，可引起栓塞症状，严重者甚而危及生命。（二）可导致肝素抗凝不足的高凝因素 1、手术病种 1）粘液瘤 粘液瘤细胞可向血液中分泌多种结构类似肝素的粘多糖样物质，竞争性地与AT 结合，却不能促使AT 与凝血酶结合，导致部分凝血酶未被灭活，肝素的抗凝作用减弱。2）血栓形成 既往曾有过血栓形成史的患者，常发现血液中纤维蛋白原和因子浓度升高，纤溶活性下降；二尖瓣损害合并左房血栓形成的患者，在术中常可造成血栓组织破碎，释放大量组
13、织因子，迅速启动外源性凝血系统。3）冠心病 发病机制之一即是血小板激活，内皮细胞受损，血小板第三因子（PF3）参与纤维蛋白形成，同时纤溶酶原激活物（PA）减少，纤溶活性降低；尤其在伴有全身性血管硬化时，常发现AT 降低，并有纤维蛋白原和因子浓度升高。4）紫绀型先心病 血液中红细胞增多，变形性降低、聚集性增高，全血粘度增高，血流缓慢，血小板易于粘附在血管内皮使之受损；且内皮细胞长期处于缺氧状态下，由其释放的一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）等舒血管及抗血栓物质减少，内皮下胶原易于暴露。5）既往肝素使用史 初次使用后血液内可能产生抗肝素抗体，再次使用时可与肝素发生抗原抗体反应，使其活性下降。2
14、、患者一般状况 1）高龄 随着年龄增加，肝脏代谢能力下降，凝血因子、的血浆水平增加，而抗凝物质AT 水平降低，高龄患者较年轻人易发生血管内皮损害，血小板粘附性及聚集性增高，血液流变性较差，易形成血栓。2）感染 炎性反应使白细胞激活，可直接损伤毛细血管内皮，并释放大量细胞因子如白细胞介素，介导免疫反应；同时网状内皮系统激活，对肝素的摄取增加，使血液中肝素浓度下降。3）发热 体温升高时，各种凝血因子的活性增高，凝血因子、的血浆水平增高；常温体外循环和体外循环复温期间，类似发热反应，随着凝血因子活性和数量的增加，同时肝素酶活性增加，肝素代谢加快。4）红细胞和血小板计数增多 红细胞增多可导致全血粘度增
15、高，影响血液流变性；血小板数量增多，使其释放多种促凝因子，促使血小板自身激活，血管收缩，并可提供接触表面，易引起内源性凝血系统的激活。5）妇女口服避孕药 血浆中维生素K依赖性凝血因子（、）、纤维蛋白原及纤溶酶原均增高，AT 降低，凝血机制较紊乱。3、术前的合并症 1）糖尿病 患者血小板粘附性和聚集性增高，颗粒物质的释放反应增强，促凝活性增加；红细胞变形能力降低，聚集性增加，全血粘度增高，血流缓慢；血浆凝血因子、水平增高，纤溶活性降低，易形成血栓。2）高脂血症 高脂血症与动脉粥样硬化的形成关系密切，并可导致血小板功能亢进，凝血因子、水平增高，纤溶系统活性降低，使血液处于高凝状态。3）系统性红斑狼
16、疮 是原因不明的以结缔组织炎性损害为特征的自身免疫性疾患，可通过内皮细胞损伤、血小板活化、狼疮抑制因子促凝及纤溶活性的改变使血液处于高凝状态。4）肝功能障碍 凝血因子、等均由肝脏合成，而抗凝物质AT 和纤溶酶、调节物质蛋白C亦由肝脏合成，故慢性肝功能障碍的患者出现凝血机制的异常，当综合抗凝活性低于凝血活性时，易发生凝血。5）肾功能障碍 肾炎患者的血小板粘附性和聚集性升高，血浆纤维蛋白原水平升高，因子含量增高，部分患者AT 活性降低，且均存在补体系统的激活（第型变态反应），可导致血液的高凝状态。6）妊娠 血浆中凝血因子、及激肽释放酶原都有不同程度的增高，胎盘组织亦含有大量组织凝血活酶（因子），A
17、T 活性降低，血小板粘附性增高，使血液凝固性增高。（三）抗凝不足的预防 1、术前准备 详细了解患者的各项凝血功能检查及既往病史，对存在高凝因素的患者作好抗凝不足的应急准备。2、体外循环前 1）动静脉穿刺成功后，常规测定ACT基础值，以作自身对照，基础值低于正常范围者应视为高凝状态。2）全身肝素化后，若ACT480秒（使用抑肽酶者ACT25分钟）未转机，应重复测ACT，因此时体温较高，肝素的灭活及代谢均较低温和血液稀释时快。4）含钙液体（如乳酸林格氏液、血代等）与枸橼酸抗凝（如ACD）的血制品同时预充时，应在预充液中补加肝素500IU/100ml血制品，加强抗凝。5，体外循环前从手术野吸回回流室
18、的血液一定要抗凝，如组织损伤严重，凝血块较多，应加大抗凝程度。3、体外循环中 1）转流开始初期，应肉眼观察心内血液回收器和静脉储血室内有无凝血块或凝血膜；动脉微栓滤器前后压差，应小于10mmHg，若大于30mmHg并进行性增高则需考虑动脉管内存在微小栓子。2）转流平稳后，应每隔3040分钟测ACT，对高凝患者应频繁监测，随时间延长，肝素代谢增多，发现ACT不足时应及时追加，剂量建议按每相差50秒给5060IU/Kg；外科术者应尽量减少组织破坏（包括过强的负压吸引），减少外源性凝血系统的激活（因子启动）；转流中若短时间内发现顽固性MAP升高、各种降压药物无效时，应及时考虑体内发生DIC。3）长时
19、间转流和转流复温期，随着白细胞和血小板大量激活，红细胞大量破坏，血管内皮细胞损伤加重，补体系统和激肽系统进一步激活，体内各种凝血因子活性在复温过程中上升，外源及内源性凝血系统亦进一步激活，同时网状内皮系统功能亢进，肝素酶活性增强，肝素的灭活及代谢加快，此时尤其不可忽视ACT的监测。（四）肝素抗凝不足时的处理 1、体外循环前肝素耐药 1）追加大剂量肝素 一般建议按每相差50秒追加100200IU/Kg甚至更多，以使血浆中肝素达到相对过饱和性的封闭浓度。2）改换肝素剂型 因市售肝素的提纯度及平均分子量不尽相同，其效价差异很大，常发现抗凝不足时改换肝素的剂型可延长ACT。3）补充AT 制剂 新鲜血浆
20、中含大量AT，可加强肝素的抗凝作用。4）合用低分子量肝素 平均分子量约5000，主要是通过抑制凝血因子（内外源性凝血的共同途径）的激活起到抗凝作用，无需AT 的参与，抗原性也较普通肝素弱；但因其分子量较小，半衰期短，抗凝不易稳定，且鱼精蛋白对其拮抗亦不十分完全，故主张只在普通肝素抗凝不足时作为增强剂使用。5）使用血小板抑制剂 前列环素对血小板激活有强烈的抑制作用，但应注意其扩血管作用，使用时预防血压大幅度下降；抑肽酶亦可抑制血小板激活，延长ACT，但亦应注意使用硅藻土作为ACT的激活剂时，其激活效价降低，ACT应大于750秒；常规药物阿司匹林、潘生丁等均可抑制血小板活性，与肝素伍用时可增强其抗
21、凝作用。2、体外循环中的抗凝不足 1）一旦发现抗凝不足，首先追加大剂量肝素。转流中若ACT尚大于300秒，可按常规剂量追加（建议每相差50秒追加5060IU/Kg）；若ACT已小于300秒，或在转流中发现已有肉眼可见的凝血物质形成，应按大剂量追加（建议每相差50秒追加80100IU/Kg，或直接给予一首次全剂量400IU/Kg）。肝素虽不能使已形成的微小血栓解体或溶解，却可确切地抑制新血栓继续形成。2）追加肝素后，若ACT无明显延长，可改换肝素剂型、补充AT、血小板抑制剂，加强抗凝作用。3）若凝血现象严重（如肉眼发现储血室内形成大量凝血膜，储血室出口被凝血块堵塞，泵后膜肺或动脉微栓滤器被血栓全部堵塞等），必须立即停机，更换氧合器、全套动静脉管路及心内吸引系统。4）尽早期施行脑保护。（1）低温 是目前最为确切脑保护方法。（2）脱水利尿（3）肾上腺皮质激素（4）改善微循环 谢谢聆听