FDA清洁验证检查指南2.docx

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1、Validation of Cleaning Processes (7/93)清洁工艺验证清洁工艺验证检查指南注：此指南是 FDA 检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束 FDA，也不赐予任何人任何权利，特权，利益或宽免权。介绍自从 FDA的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简洁地提出了清 洁验证那个话题以后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的争论。这些官方的文件，都清楚地确信了关于清洁工艺需要被验证的期望。通过争论那些已被以为可同意的或不行同意的实际情形，此指南是为了成立检查的连贯全都性。同时，必需意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方式也不止一种。最终，全部进程验证的

2、检查标准是，检查其科学数据可否证明该系统始终如一地到达预 期目的，结果稳固地符合预先制定的标准。本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。背景1963 年 GMP 法规 节要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。还有一个很相像的关于设备清洁的章节是在 1978 年 GMP 法规 节。同这些法规相较，FDA关于设备在利用前应被清洁的要求并非是什么要求。固然，关于设备 清洁的总的是为了幸免产品污染或搀杂其它物质。从历史大事看来，FDA检查官觉察了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和疼惜不到位，或防尘操纵系统不妥。过去FDA 更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类

3、产品之间的穿插污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回大事都是由于实际的或潜在的青霉故旧叉污染。1988 年的召回消胆胺树脂大事，使 FDA 关于潜在穿插污染的问题日趋重视。那次召回的缘由是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染了。造成这次穿插污染的缘由是由于重复利用了回收溶剂引发的。而回收溶剂被污染的缘由是由于对重复利用的溶剂桶缺乏操纵。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的回收溶剂，以后又被重复地用于树脂生产线利用的回收溶剂贮存。该公司关于这些溶剂桶缺乏有效的操纵，关于贮存的溶剂缺少适当的检测，关于溶剂桶的清洁进程也没有进展验证。一部份被杀虫剂污染的原料药被供

4、给了在另一地址的厂进展最终的制剂生产，这就致使2了该厂的流化床枯燥机的袋子被杀虫剂污染了。转而致使此厂生产的众多批次产品被污染，尽管该厂并非生产杀虫剂。1992 年，FDA对一家海外原料药生产商发出了入口警告。该厂利用一样设备生产强效甾类产品和非甾类产品。因此公司是多品种原料药生产厂家，FDA 以为潜在穿插污染的可能性特地大，对公众安康造成了严峻的挟制。该公司只是在 FDA检查的近期才开展了清洁验证工作，而 FDA以为该清洁验证工作是不妥的。理由之一是，工厂仅查找没有 前一种物质存在的证据。可是用薄层法检测洗涤水后，找到了设备中还残留了前一产品生产进程中反映副产物和降解产物的残留物。大体要求F

5、DA 期望公司成立书面的程序SOPs用于具体描述设备各部件的清洁的进程。假设是公司用同一程序进展一样产品不同批次之间的清洗，而利用不同程序进展转产之间的清 洗，公司的书面程序应明确说明这些不同的情形。一样，假设水溶性残留物与非水溶性残留物的清洗方式不同，那么公司的书面程序也应说明两种情形，并清楚地规定在何种情形下执行哪个程序。关于化学原料药生产中会产生柏油状或粘胶状残留物的生产工序，因 为这些物质不简洁被去除，公司能够打算利用专用设备。流化床枯燥机的袋子，作为一 种不简洁被清洗的设备，也通常只被专用于某一特定产品的生产。关于清洁进程本身留 下的残留物清洁剂，溶剂等，也必需被去除。FDA 期望公

6、司成立书面的清洁工艺验证通那么。FDA 期望那个清洁工艺验证通那么规定，验证执行的负责人，批准验证工作的负责人，承受标准，再验证时刻。FDA 期望关于每一个生产系统或每一个设备，公司应预先制订具体的书面验证方案，其中应明确规定如取样方式、分析方式包括方式灵敏度等方面的问题。FDA 期望公司依照方案进展验证工作，并记录归档验证的结果。FDA 期望形成一个最终的验证报告，报告应通过治理层的批准，并说明该清洗方式是不是有效。数据应当能够支持如下结论，残留物质已经被降低到一个“可同意的水平”。清洁验证的评估第一步是明确验证目的。咱们曾觉察有一些公司没有成立验证目的。如常见一些生产商， 在清洁以后进展了

7、大量的取样和检测程序，而没有真正去评估各步清洗操作的有效性。 在评估清洁工序时，有一系列的问题需要被关注。比方，抵达哪个点/程度，一个设备或系统算是清洁了？是不是必定要用手擦洗？用手擦洗到达了什么成效，而只用一种 溶剂清洗是达不到的？批和批之间或产品和产品之间，人工清洗的不同有多大？这些 问题的答案，关于检查和评估清洁进程来讲是超级重要的，由于检查官必需要全面评估该进程的有效性。而且这些问题的答案也有助于省去多余的步骤，能更有效地工作，从而为公司节约资源。检查每一个设备有几种清洗方式。抱负的情形是一个设备或系统拥有一套清洗工艺。可是， 这也取决于生产的品种，和同一产品的不同批次之间如大量生产或

8、不同产品的转产之间是不是需要清洗。当清洗方式只用于同一产品的不同批次之间或同一中间体的不同批次之间，公司仅需要成立“目视清洁”的标准。诸如此类的批与批之间的清洁 工艺，不需要被验证。设备的设计检查设备的设计，尤其是利用了半自动或全自动在场清洗系统的大型生产系统，需要重点关注。比方，应利用没有球阀的卫生型管道系统。当利用了那些非卫生型的球阀这在原料药工业中是普遍的，清洁工序就变的更困难。假设在现场检查中觉察利用了上述类型的设备系统，执行清洁程序的操作人员必需了解问 题的所在，并已进展了关于系统和阀门清洁的特别培训。检查该操作人员是不是了解系统， 培训的水平和清洁操作的体会。并检查书面的已验证过的

9、清洁程序，判定系统是不是已经 被适当确实认和验证过。关于大型系统，比方利用了很长的转移/输送管道的，要检查流程图和管道图纸从而确认 需要清洗的阀门，和是不是有书面清洁规程。 管道和阀门应标记，以便操作人员识别。有时，阀门标识不妥，不管在打印图纸上和实物上，都会致使不正确的清洁操作。在清洁工序的相关文件中，必需检查是不是包括了关键因素；确认并操纵每次生产终止后至清洁开头的时刻距离。这关于局部用药物，悬浮剂和原料药的生产尤其重要的。由于残留物枯燥后，会直接阻碍清洁的成效。不管是不是利用了在线清洁系统，都应考虑设备清洁的微生物情形。这包括大量的预防性的方法，而不只是在染菌以后再除菌。应有证明，常规清

10、洁和设备保存可不能有微生物的繁衍。比方，设备在保存之前应当枯燥，清洁后不许诺有任何积水残留其中。关于无菌工艺的设备，或非无菌的但有助于微生物增加的产品，清洁以后还可能需灭 菌或消毒。尽管灭菌或消毒程序已超出了本指南的范围，但要留意的是，通过适当的清洁和设备保存来操纵微生物，是对接下来的灭菌/消毒工序能够到达无菌水平的保证。从6无菌工艺应操纵热原的观点来讲，这一点也特地重要。由于设备灭菌工艺没必要然能够取得显著的灭活或去除热原的成效。书面清洗程序程序和文件要检查验证后的清洗方式是不是具体、具体，检查需要记录的工程。咱们曾见过很多通用性的 SOP，同时也见过其它利用批生产记录或记录表格系统的，其要

11、求对每一步操作做出特地的文件记录。依照系统的简洁程度、清洗方式和操作人员培训程度和力气的不同，各类清洗工作或规程所需的文件数量也会有所不同。当需要进展更为简洁的清洗进程时，必需对关键的清洗工序做出记录如某些原料药合成工序。在这点上，应有特地的设备记录，包括清洗人员姓名、评估时刻。可是，对于相对简洁的清洗工作，仅记录“全数清洗工作已经被执行”就足够了。其他因素，诸如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、查验结果的可变性等有时也要记 录。例如，清洗以后的残留物水平具可变性，而又认定该清洗方式是可同意的，那么必需证明清洗进程和工人操作的有效性。必需对清洗方式做出适当的评判，尤其是当以为工 人操作有问题时

12、，就要求有更为普遍的文件指导和记录，并进展更多的培训。分析方式应确信誉于残留物或污染物检测的分析方式的专属性和灵敏度。借助于先进的分析技 术，清洗和生产进程中极少的残留物或污染物也能够被检测出来。即便检测不出污染物或残留物水平，也并非能说明清洗以后不存在残留污染物，而只说明样品中没有超过该分析方式灵敏度或查验限之外的污染物。公司应付分析方式进展挑战性试验，即证明取样方式能够从设备外表取回污染物，其收率是多少，如 50%, 90%等。依照取样结果再做出结论是必需的。取样技术不妥也可能得出相反的结论见下文。取样可同意的通用取样方式有两种。最好是直接从设备外表取样，另一种方式是取漂洗水样。a. 外表

13、直接取样法检查取样器材的类型，和其对检测数据的阻碍，由于取样器材可能会干扰检测。例如，取样拭子上的粘胶会干扰样品的分析。因此，在验证初期，必需确保利用适当的取样介质和溶媒用于从取样介质中提取样品，而且便利利用。直接取样法的优势在于：能够对最难清洗、能够抵达的外表清洁程度进展评判，从而建立单位面积上残留物/污染物的同意水平。另外，还能够取到“干的”或不溶性残留物样品。b. 漂洗液样品漂洗液取样法具有两点优势：能够对较大外表进展取样；能够对抵达不到的系统或日常无法拆卸的部位进展取样并做出评判。其缺点是：残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中的。此刻，可利用“脏点”类推法进展评判。关于“脏点”清洗

14、的评估，特地是有干的残留物的，不能只检测漂洗水样，而要检查“脏点”，从而确信清洗是不是干净。当直接检测漂洗水样用于清洗方式验证时，应检查是不是直接检测了漂洗水样中的残留物或污染物。如假设仅检测漂洗水样的水质情形即便符合药典检测方式，而意外定其可能存在的污染物，这种做法是不能同意的。常规生产的中控c. 日常生产的中间操纵监测：一旦某清洁方式取得验证以后，日常监测可利用间接检测法，如电导率检测。对于原料药生产商来讲，利用的反映罐和离心机，大型设备之间的管道连接，只能对其漂洗液取样。这种情形下，必需说明间接检测法与设备状况的相关性。验证进程中，也应有书面证明：用间接法检测未清洗设备时，查验结果能够证

15、明该设备不能利用和未清 洗。即该检测结果能够得出不能够同意当前设备状况的结论。反证法限度的成立关于清洁方式是不是取得了验证，FDA不打算成立统一的同意标准和方式。这也不切实际， 由于在医药工业中，原料药、制剂产品和设备种类太多。公司应依照自身对该药品的了解成立合理的、实际可测的残留限度。为了成立合理的限度，确信分析方式的灵敏度 格外重要。已有工业界代表在文献或公布演讲上提出一些检测限标准，如 10ppm；生物活性检测限标准，如正常医治剂量的 1/1000；或感官标准，如“无可视残留物”等。要检查成立残留限量标准的方式。不同于制剂产品是残留物的化学成份如来自于 活性成份、非活性成份、洗涤剂等，原

16、料药可能会有部份反映物和其他副产物不能得 知。在成立残留限度时，仅关注要紧反映物的残留限是不够的，由于其它化学变量可能 更难以除去。此刻，除化学分析之外，可能还需要薄层等其它方式。在原料药生产中， 尤其是强效化学物质，如某些甾类物质，假设不利用专用设备，就必需考虑副产物残留的问题。检查的目的是确保成立任何限度的依据都是科学合理的。其它问题劝慰剂为了评估和验证清洁方式，有些工厂在一样设备、一样操作参数下生产劝慰剂无效对 照剂。然后检测分析该批劝慰剂是不是受到了残留物的污染。可是，咱们已记录了利用劝慰剂进展清洁验证的几个问题。第一，无法确信污染物是不是均匀散布于生产系统内。如出料阀或混料机泄槽受到

17、了污染， 散布于劝慰剂中的污染物可能不均匀，通常会集中在出料最初时期的劝慰剂中。另外，假设是污染物或残留物的粒度较大，在劝慰剂中的散布也可能不均匀。有些工厂假定残留物会均匀地损耗于设备外表，这也是无效的结论。最终，任何分析手段的力气都会因污染物的稀释而受到减弱。由于这些问题的存在，劝慰剂验证法应与漂洗液检测或直接取样检测结合利用。清洁剂re only added to facilitate cleaning during the cleaningprocess. Thus, they should be easily removable. Otherwise, a different dete

18、rgent should be selected.假设利用清洁剂或香皂清洁，应考虑检测残留物质时可能会碰着的困难。一个常见问题是 清洁剂的组成成份。很多清洁剂供给商可不能供给具体的配方，利用户无法评估其残留物。与药品残留物一样，工厂也应评估该清洁进程关于去除残留清洁剂的有效性，这格外重要。可是，与药品残留物要求不同的是，清洗以后不得有任何浓度的清洁剂残留或对于高灵敏度的分析方式而言，其残留浓度必需极低。清洁剂不是生产工序中的物质， 而仅仅是用于帮助清洗而参与的物质。因此，清洁剂应易于去除。不然，应选择另一种类型的清洁剂。检测直到清洁有些工厂的做法是，自清洗开头就始终重复地检测和评估屡次检测结果

19、，直到干净为止。他们对设备和系统进展取样、检测，再取样、复测，直至取得一个“可同意”的残留水 平。关于承受通过验证的清洁方式对设备或系统进展清洗时，不该实行这种重复取样的 做法。这种做法只有在极少数情形下能够同意。不断地检测和取样只能说明，所承受的 清洁方式没有取得验证。由于不断的复测事实上反映并记录了如此一个事实，即进展低 效的清洗以后，仍有超量的残留物/污染物存在。Chank 实例解读：作为清洗验证事实上是任何争论活动，其实最核心的仍是答复以下的问题： Why?为何要做清洗操作？How to clean?怎么清洗？清洗的方式是什么?What is the criteria?清洗到什么程度？

20、怎么判定已经清洗干净？What is the analysis method?清洗的检测方式是什么？用什么方式判定已经清洗好？ When and where to sample?取样的位置是什么？什么时刻去取样？频率和方式？围绕这几个核心的问题，就能够够够把握清洗确认或是清洗验证的关键了。为了说明那个问题，咱们先举一个最简洁的例子。假设一个化学反映是 A+B 生成 C，其中的 A+B 的反映介质是乙醇，A，B,都在乙醇中易溶溶解度为一毫升乙醇能够溶解 10 克以上的 A,.B。可是 C 不能溶于乙醇在乙醇中不溶，一毫升乙醇只能溶解克 C。可是 C 在丙酮中能够溶解，一毫升丙酮能够溶解 10 克

21、以上的 C反映还有一个的杂质 D在乙醇中不溶，一毫升乙醇只能溶解克 D，可是 D 在丙酮中能够微溶，一毫升丙酮能够溶解克的 D。反映中使用 300 千克的 A，加上 240 千克的 B，反映用的溶剂乙醇大约 1000 升。取得 530 千克的 C，和大约 10 千克的 D。一样来讲每批反映会投入过量的 A，可能 330 千克，因此最终混合物中还有残留的 A 大约 30 千克。这是那个反映的简洁描述和背景介绍。咱们先假设那个反映罐2023 升的塘玻璃罐，假设外表积到达 平方米是专用于这一步反映的，那么咱们来看看怎么答复之前的那些问题：Why? 为何要做清洗操作？咱们为何要进展清洗呢？假设是咱们不

22、对那个罐进展清洗，反映后，残留在系统中的物质就有：A,B,C,D,和乙醇，这些物质关于后续批号的反映由于是专用，就做这一步反响来讲，都是潜在的污染物。考虑到反映中利用的溶媒介质是有机溶媒乙醇。因此第一能够排解考虑微生物的污 染可能由于微生物可不能再那个系统中生存。一样只有存在水的系统才考虑微生物的污染可能性。你看看，A可能残留的是最大量为 330-300=30 千克，C,D由于在乙醇中的溶解度很低， 大体上都会析出固体，而被转移出去。如此会有在容器壁上残留的可能。B由于用量低， 且极易溶解于反映液中，而且不是过量的物质，即便有少量残留，确信也就在反映后残 留的母液中去了，能够不考虑了。关于下一

23、个批号02批的生产来讲，这些残留的 A，C，D确实是要紧的污染物。考虑到母液 1000 升，能够溶解至少 10000 千克的 A 或 B，残留的 30 千克 A，大体上也都会溶解在母液系统中去了，因此能够排解 A 的残留可能性。就只需要考虑 C 和 D 了。由于 C 是易溶解于丙酮的，因此即便 530 千克的 C 都残留下来，最多需要 53 升的丙酮就能够够够完全溶解了。D假设是全数残留，10千克的 D 需要的丙酮可能是 100 升。比较这两个物质在丙酮的溶解性质，咱们明白至少需要 153 升丙酮才能够全数溶解 530 千克的C 和 10 千克的 D。可是规律上分析，不行能有这么多的 C 和

24、D 残留不然就不要生产了,都被残留下来污染下一批的生产了。咱们假设由于转运和操作的不便利，残留的物质占全数物质的 10%，那么事实上就残留了 53 千克的 C 和 1 千克 D，那么只需要升的丙酮就能够够够完全清洗设备了。可是常识也告知咱们，关于一个外表积 10。5平米的设备来讲，一个 2023L 的大罐， 升的溶剂量连反映罐的底部才牵强能够掩盖怎么可能去洗涤呢？因此，咱们仍是会选择反映罐 1/5-1/3 的量的溶剂去洗涤,也确实是最少 400升的丙酮。咱们能够觉察如此的话。400升的丙酮大体能够完全洗涤干净残留的东西了。到此刻咱们其实尚未答复为何要清洗。其实你想假设是咱们不清洗，最直接的后果

25、就是残留的 53 千克的 C 和 1 千克的 D 会留到下个批号 530 千克的 C02批中去。咱们为了降低如此的高达 10%的上个批号的残留，因此咱们必需去清洗。假设是那个真的确实是一个专用设备，你想，假设是咱们选用了 400 升的丙酮清洗了。53千克那么可能残留下去的 C01批号确实是 0 了，而 01 批号 C 中的杂质 D，依照之前的计算，也是可不能存在的了。如此的一个专用设备你还需要验证吗？明显是不需要了。你最多要做的确实是，用 400 升的丙酮清洗后，在用点丙酮冲洗一下设备外表，分析以下冲洗液来确认那个冲洗液中不含D 就能够够够了那个地址由于D 和 C 在丙酮中的溶解度差100 被

26、，而他们的残留量就差 53 倍，因此杂质 D 变成了最差的考虑对象，只要 D 没有了，C自然就没有了。大多数的情形下，C，D的溶解度可不能差距这么大，假设是有尽可能考虑 C,D都易溶的溶剂来清洗，如此 C 就能够够够作为考虑的对象了。你完成那个部份的争论和有一个如此的冲洗液的检测数据，就能够够够终止清洗确认的活了，没有 FDA 会要求你再去做加倍验证的活了。假设是你感觉风险已经收到操纵了，关于专用设备，清洗方面要干的活就终止了，下面的文字你能够不看了。好了，假设是你实在是没有信念，必定要验证，咱们就连续答复下面的问题。How to clean?怎么清洗？清洗的方式是什么?上面的争论也能够看出来

27、了，400升的丙酮自然就能够够够清洗干净系统了。可是一次就够了的情形是不是，能够再多做几回？那固然了。你宠爱自然能够连续。最差的情形确实是你做一次 400 升的丙酮，把罐子关闭后，搅拌丙酮，尽可能的让丙酮接触到那个罐子的全部面积，如此只要残留的物料一接触那个溶剂就会溶解进去了。你是不是需要做其他的呢？固然了。假设是你情愿，你能够分几回操作比方每次少点，每次用 200 升，洗 2-3 次？依照之前的计算都是能够的也是足够的，也能够承受加热和回流的方式来增加溶解度和清洗的掩盖面温度越高，溶解度越大。这些都是你爱怎么做就怎么做的了。可是不管如何，那个地址你需要定一个方式出来，一个固定的清洗方式出来，

28、那个方式会在后续的验证取样，和最好的操作SOP中变成一个固定的操作规程。比方咱们选择的清洗方式是，第一次承受 300 升的丙酮搅拌均匀 30 分钟后放料，然后其次次承受 100 升的丙酮冲洗罐外表。然后咱们答复下一个问题What is the criteria?清洗到什么程度？怎么判定已经清洗干净？你既然洗了，你怎么明白洗到什么程度算是干净了？是能够同意的呢？咱们那个地址有几个行业的标准能够用来参考。一个确实是知名的 %,确实是说洗到残留的 01 批物料占 02 批物料不超过 02 批物料总量的 %, 那个是从 ICH Q3 的未知杂质标准来的。那么如果 02 批物料的批量是 530 千克，%

29、确实是千克。残留的 01 批的 C 不能超过千克，当 01 批的 C 只有千克的时候，其中的 01 批的 D 就只有千克了。那么请问那个时候你需要考虑那个 01 批的D吗？它是远远低于主成份 02 批 C 的 %的含量的，因此明显能够不考虑这也是我始终说的，主成份的杂质 D 在后续批号的标准计算的时候能够无视不考虑的本质缘由。平米的外表上如好了， 千克的 01 批的 C 是咱们许诺的最大的残留量，那么在果 这 些 物 料 时 均 匀 分 布 的 ， 他 们 每25平 方 厘 米 会 残 留 多 少 量 呢 ？ 那 就 是*1000g*25)/*10000)=0.128g=128 mg.好，咱们

30、先到那个地址，休息一下。看看另一个行业的标准。一样来讲关于那些活性物质的，潜在毒性又大的物质，咱们可能会用10ppm作为清洗已经干净的标准，也确实是说01批的C残留在02批的C中不能超过02批C的量的 10ppm，那确实是最多只能残留 530kg*10ppm= 克，一样每 25 平方厘米会残留多少量呢？那就是*1g*25)/*10000)= mg.也确实是和前面的数据差了 100 倍 其实特地好明白得，%和 10ppm 确实是相差 100 倍假设是你不幸生产的物料是高活性的物料，比方抗肿瘤的东西，比方激素的东西，你明白即即是 2ppm 它的毒性、活性就有了，那么你的标准就要比 10ppm 好要

31、低了，确实是那个数字的 1/5,也确实是变成了mg.这确实是第三个标准，依照你的物质生物活性标准来确认。那么咱们一样用的 目测标准有何等精细呢？老外很较真，其实有那个数据的，听说是4mg/cm2参考以下文献 . Fourman and . Mullen, “Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations,“ . 17 (4),54-60 (1993)，那么也确实是 100mg，你觉察没有那个和那个例子中的之前 %的标准很接近。关于微生物呢？你的标准怎么定呢

32、？等下再说。由于那个地址没有还涉及！总的来讲也确实是答复那个问题的时候你需要成立的标准确实是以上的四个标准了。这是计算的标准，事实上最好你利用的方式足够灵敏能够到这些限度，不然你的标准定了也白定。因此就有了下面的一个问题需要答复了：What is the analysis method?清洗的检测方式是什么？用什么方式判定已经清洗好？明白了吧，你要选的是能够灵敏到检测到那么低浓度的 C 的方式才能够。HPLC?滴定？ 仍是 TLC？这些都不重要，只要你的方式足够灵敏能够分析检测到你之前答复上个问题的限度的方式就能够够够。什么指标和方式的灵敏度相关？LOD！因此你那个方式必定要验证 LOD 的指

33、标。你怎么确认这点？这是分析方式验证的环节了，你配一个浓度的 C，1mg/ml，然后等比例 稀 释 下 去 ， 知 道 某 个 浓 度 比 如, 0.25.0. . , ,ml,你觉察到 ml 的时候，信噪比到了 3，那么那个浓度确实是你的 LOD 了。固然可能更低！咱们怎么把那个分析方式的 LOD 限度和之前假设的残留标准联系起来呢？觉察没有其实这是一个问题从两个方向拓展出来的，咱们需要把他们联系起来了。就要看下面的问题答复了。When and where to sample?取样的位置是什么？什么时刻去取样？频率和方式？由于是验证，因此你需要再次描述你下你设定的清洗方式：第一次承受 300

34、 升的丙酮搅拌均匀 30 分钟后放料，然后其次次承受 100 升的丙酮冲洗罐外表。用什么方式取样？目测？OK，可是不能作为唯一的方式。为何？缘由很简洁，有些人是近视不是每一个人都能够看到4mg/cm2，有些地址很暗，看不清楚，有些材质外表反光，看不清楚。为何不能不用那个方式？也很简洁，有些时候，你就洗不到，有些时候物料可能结块在某个地址了。目测的掩盖面会大。有很多检查官会要求你们有照明设施来看，并要求证明那些边角能够看到，确实是那个缘由。就剩下两个方式了，一个确实是擦拭，一个确实是漂洗液直接取样。关于咱们设定的方式， 你宠爱什么取样方式呢？其实任凭你用。好吧，咱们先简洁的，就用漂洗液直接取样吧

35、具体来讲，那个漂洗的方式也需要具体描述，比方是不是需要把罐体关闭状态漂洗？还是放开式的冲洗？取样的时候取的样品是漂洗后，仍是冲洗期间，这些都涉及到你具体 的取样操作，需要在验证记录中具体的交代。咱们洗了两次，那就取样两次吧。为了 操作的便利，咱们每次就取 100 毫升漂洗液好了。由于是漂洗的方式，因此咱们残留的量就不需要折算容器的面积了。第一次清洗，咱们可能残留的量在这 100 毫升溶剂中的浓度时多少呢？53千克/300 升=0.177g/ml，假设是真的这么高的浓度，咱们之前设定的方式检测取得吗？那固然！别忘了咱们的 LOD 是 ml。其次次漂洗呢？由于 C 的溶解度特地大1毫升丙酮溶解10

36、 克 C， 53千克相当于只需要 5.3 升丙酮就能够够够弄定了，因此理论上 53 千克在第一次洗涤后，大体没有残留了，可是要明白可能之前 300 升的丙酮可不能全数流出罐外，不警觉留了 1 升丙酮溶液在罐内，那确实是残留了 177 克的物料【530=%】，因此其次次100升的丙酮溶解完这些残留的物质后，咱们的取样浓度会是多少啊？等于ml吧, 用咱们之前的方式也是检测得出来的吧？是的，能够。那么假设那个东西是这么多，算是洗干净了吗？第一次清洗后其实就干净了！【530=%】,其次次假设不警觉又留下来1升丙酮，那么确实是残留了1000*ml=，确实是【530=】. 除非你那个的清洗标准是低于 ，不

37、然明显你不需要在清洗了。关于原料药来讲，那个已经很干净了。假设是咱们承受的是擦拭的方式取样的，那那个地址又有了关于擦拭的方式的有效性和代表性能高的问题了。争论代表性的时候，你就要具体交代，你打算在那个设备的什么位置进行取样？为安在这些位置？为何你以为这些位置能够代表整个设备的全数，并综合考虑到了那些最难清洗到的部份？你需要把那个设备的构造图画出来，并在你打算取样的位置做好图示。有效性就涉及到你需要做个模拟的擦拭确认了。你要找一块和你要洗的设备材质一样的物料来一样能够找设备制造商供给一样的物料，然后做成 25cm2 如此的一个方块，然后依照以为的参与数量的 C 物质到那个 25cm2 中去一样就

38、是溶剂溶解后喷洒在外表，然后晾干，然后用一个棉签来回进展擦拭( 具体的擦拭路线，擦拭次数，乃至是用的力气大小，都需要具体的描述)。然后将那个棉签溶解到指定体积的指定溶剂中去，然后去分析那个溶剂中的 C 的浓度，算出 C 被擦下来了多少数量，那个数量和你之前喷撒的 C 的数量的比值确实是所谓的擦拭试验回收率一样能够同意的范围是 50%-130%。当你确认了你的擦拭方式有能够同意的回收率的时候。你就能够够够在你选定的那几个指定的位置进展擦拭取样了。固然也一样，在第一次清洗后，你就下去取样，选取一个一样大小面积 25cm2 的区域，依照之前回收率方式一样的擦拭方式方向，来回次数，力道大小，然后用必定

39、体积的溶剂来溶解，然后进展 HPLC 的分析。于是你就有了一系列的数据出来了。你就明白，每一个你选择的具体位置的残留量大小了。假设是你的棉签都是溶解在 100 毫升的丙酮中的，平均回收率为 67% (建议你做至少三个浓度的回收率,涵盖你设定标准的浓度。那个回收率说明，假设是你在设备外表假设是实际残留了 100 克的东西，擦拭回来的东西只有 67g)那么依照之前的计算，假设是你的标准设定是 %,算是清洗干 净 的 标 准 就 是128mg*67%/100ml =ml. 如 果 是10ppm,那 这 个 浓 度 就 是ml.依照之前假设的 LOD 是 ml 的标准，这些都是在 LOD 之上的， 因

40、此你就不需要忧虑那个分析方式不能有效的分析出来了。至此，你就完成了你的验证，证明用你选择的那个方式，能够很灵敏的检查出你的残留的 C，也能够有效的判定实际样品中是不是有 C 残留了。你就能够够够依照设定的清洗方式去， 清洗三次，每次依照取样的位置和要求去取样，然后进展制定方式的分析，就会取得三组数据，来支持你判定如此的清洗是不是有效的结论了。你的清洗验证就终止了。到那个地址可能你说，我都看懂了，也很简洁，由于你假想的情形很简洁，是专用设备，又是化合物的合成反映，又不需要考虑微生物的污染。产品又可不能降解，何等抱负的状态 啊，固然简洁了。我的清洗验证参谋说，咱们的问题很简洁的，咱们是非专用的设备

41、，咱们的辅料会降解，还会粘结成块，还会滋长微生物，用的洗涤剂还必需有效去除才可以。咱们的情形用你的方式全然没有方法做的。你是简化的情形，提及来简洁，咱们做起来很难的。真的如此吗？假设是你真的以为如此，那么你确实是全然没有学会清洗验证的思路，我之前教你的你都遗忘了。好，咱们来看看为何这么说吧。咱们把问题开头简洁化，在那个罐里咱们还进展了另一个反映 X+Y=WV是杂质， X,Y 在丙酮中溶解，在乙醇，水中不溶解，反映的介质是丙酮一样是 1000 升。生产的 W 是溶解于水，微溶于丙酮的，V杂质是不溶解于丙酮的，易溶于水的。好了，那个设备不是专用的了。280千克 X 和 220 千克 Y 会生产出

42、490 千克 W 和 10 千克的 V 杂质。批量也不一样了。这两个系列的生产仍是穿插的。你怎么清洗好？好麻烦啊，A,B, 和 X, 有了八个物质，溶剂系统也简洁了，这么多丙酮，乙醇， 水。选哪个好？别急，你仍是先答复我的第一个问题吧： Why?为何要做清洗操作？由于生产 C 的时候咱们不期望有残留的 A, 和之前生产的 X,V 阻碍。那个答复和之前的就多了四个物质算了，考虑的时候仍是一样的啊。你就去找另一个溶剂出来，正好能够溶解或是正好对这些全部的东西都有必定的溶解性能。比方你最终觉察， 甲醇正好都能够溶解或是就 V 最难溶于甲醇1毫升甲醇只能溶解 克 V，1毫升甲醇能够溶解 1 克 W，其

43、他的都是易溶以上的。你就只需要考虑 V 了。10千克的 V 会全数留下来？最差的情形确实是全数留下来了，那么就需要 100 升的甲醇来洗。而假设 490 千克的 W 都留下来，你就要用 490 升的甲醇来洗。明显还和以前一样，你就考虑你的W 就能够够够了。仍是定位啥？就用 500 升的甲醇来洗确信能够洗好了。有人说，你如此的情形是正好甲醇能够溶解全部的这八个东西啊，假设是不能够呢？那也简洁啊。你就在生产 C 产品之前用溶解 W 产品系统的溶剂洗，生产 W 产品系列之前用溶解 C 系统的溶剂洗，如此就有了两个清洗方式了。你就需要别离验证了。可是具体的分析计算标准仍是和我之前教你的那个最简洁的方式

44、一样的，思路也是一样的。又有些人出来找麻烦了，你说的才公用两个产品啊，假设是我又加了第三个产品呢？弟兄， 一样的啊，你先考虑是不是能够把你的第三个产品放入一个统一的清洗方式中去清洗。看 看他的溶解度，假设是实在不能够，你就帮他定制一个特地的清洗方式出来，思路方式还 是和前面一样啊。那个就算你的家庭作业了！你自己分析分析摸索摸索吧！假设是我的东西有降解如何办？比方我的 C 会在放置一段时刻后降解为 Ca,Cb。弟兄太简洁了，你就规定你的清洗方式必需在多少时刻内进展完全，并把 Ca，Cb作为和 D 一样的杂质来考察。假设是我的东西有微生物的指标如何办？你就依照之前设定%模式一样去设定设备表面许诺的

45、微生物指标。假设我的 C 的微生物限度时不超过 1000CFU/G. 那么关于那个反响罐来讲，微生物的限度就不能超过 530kg*1000*1000/*10000=504cfu/cm2. 然后模拟一样的擦拭方式取样擦拭方式一样需要做回收率确认，然后确认你通过几回清洗后的设备外表的微生物低于那个限度。其他仍是和我教你的环节一样。只是多了一个微生物的限度要求算了！难吗？好了，到此刻你还会感觉难吗？因此看看下面那个清洗验证的名目吧,要有全局观！答复我这五个问题吧，你还不清楚？再不清楚，再重头看一遍本文！ Why?为何要做清洗操作？How to clean?怎么清洗？清洗的方式是什么?What is the criteria?清洗到什么程度？怎么判定已经清洗干净？What is the analysis method?清洗的检测方式是什么？用什么方式判定已经清洗好？When and where to sample?取样的位置是什么？什么时刻去取样？频率和方式？双锥枯燥器清洗验证方案-一、概述- 2二、验证目的- 2三、验证范围- 2四、验证类型- 2五、验证日期与相关批号- 2六、验证小组成员及职责- 3七、相关参考文件- 3八、双锥枯燥器性质和功用- Why?为何要做清洗操作3九、双锥枯燥器清洗规程-How to clean?怎么清