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1、2023中国儿童A族链球菌感染相关疾病的诊断、治疗与预防专家共识解读(全文)A族链球菌(Group A Streptococcus , GAS )是造成全球儿童死亡 的十大感染性疾病病原之一10虽然强调大部分上呼吸道感染是由病 毒引起的，不需要使用抗菌药物，但在儿童急性上呼吸道感染中，GAS仍 是被强烈推荐使用抗菌药物的感染之一也是急性咽/扁桃体炎的主要病原 体。杨永弘教授和沈叙庄教授团队曾在临床儿科杂志2006年第24卷 第6期刊出了一期GAS专刊，详细介绍了 GAS细菌学、诊断及GAS感 染后相关疾病2 。近十多年来，猩红热卷土重来，席卷全球，再次引 起国内外研究者的高度重视。自2022年
2、9月开始，短短3个月内英国报 告的儿童感染GAS后的死亡人数已超过19例3 ,猩红热的上报数高 于以往同期水平4 ,侵袭性GAS疾病数也高于预期5 。因此，关 注GAS及其相关疾病极为重要。国内对GAS的关注不够，对其危害性等问题甚至存在认识误区。为 提高我国儿科医师对GAS感染相关疾病的诊断、治疗和防治的认识，组 织国内相关领域专家制定了中国儿童A族链球菌感染相关疾病的诊断、 治疗与预防专家共识，刊登在中华实用儿科临床杂志2022年11月 第37卷21期6 。现解读其主要内容，供国内儿科医师参考学习。1、全球GAS感染疾病负担重人体咽部常定植有以空气飞沫、皮肤黏膜接触传播为主的GAS ,人类
3、 是GAS的唯一宿主。人群普遍易感GAS ,高发人群为515岁的儿童、 老人和免疫力低下人群。2005年世界卫生组织报告称，全球有严重GAS 感染1 800万人，每年新增1.1亿脓疱疮、6.1亿急性GAS咽/扁桃体炎、 178万严重感染病例和51.7万死亡病例，目前世界上发达国家GAS感染 发病率已显著下降，但经济水平较低国家疾病负担仍较高7 我国GAS 疾病负担数据尚缺乏，需进一步监测。2、GAS疾病与早期防治GAS致病谱广泛，从无症状携带者、浅表感染（如急性咽/扁桃体炎）、 深部感染（如蜂窝组织炎、急性坏死性筋膜炎）、毒素介导性疾病（如猩 红热、链球菌毒性休克综合征等）到感染后免疫性疾病（
4、如风湿热、肾小 球肾炎等）8 。GAS携带者通常不需进行抗菌治疗9 。急性咽/扁 桃体炎是GAS感染中最常见的一种表现，以咽痛为主。美国研究提示， GAS引起的儿童急性咽炎病例比例可达15%30% 10o儿童急性咽/ 扁桃体炎在冬春发病高峰由GAS引起的占35%40%。GAS也是幼童感 染的主要病原之一 11 。对GAS导致的咽/扁桃体炎，目前国内还缺乏 有效的系统监控。急性GAS咽/扁桃体炎的治疗目标包括减轻症状的严重 程度和持续时间，预防急性风湿热（acute rheumatic fever, ARF ）的发 生,减少化脓性并发症，减少向密切接触者传播的机会12。GAS咽/ 扁桃体炎一旦确
5、诊，推荐抗感染治疗。如果临床和流行病学证据强烈提示 GAS感染,建议在病原确认之前即开始抗感染治疗,如抗原或培养结果为 阴性，则停用抗菌药物9 。如治疗有效，一般症状会在24-48 h内改 善，若症状持续5 d以上，则应注意扁桃体周围脓肿、颈部淋巴结炎、肺 炎及可能的侵袭性感染等是否有并发症的发生。若要预防并发症，应在出 现症状9 d内开始治疗。猩红热曾经是西方世界儿童的主要死亡原因，由于20世纪的医学进 步，这种疾病几乎已经销声匿迹了。但近年来，在英国和东北亚又暴发了 新的疫情,猩红热的再次出现对全球公共卫生构成了新的威胁。至于它为 什么会死灰复燃，目前原因尚未明确。有报道称，前噬菌体外毒素
6、增强了 GAS的定植能力1303、ARF、风湿性心脏病(rheumatic heart disease,RHD)的疾病负担和预防ARF是GAS感染后出现的一种自身免疫性疾病。全球每年约有50万 新发病例,至少有1 500万人患有慢性RHD 7 0ARF和RHD在经 济水平欠佳地区发病率更高。一项综述显示，在1967年至1996年间全 球ARF平均发病率为19/10万，最高为印度14 。另一项调查报告显 示，1996年至2015年间全球ARF和RHD发病率最高的是新西兰毛利 人15 。我国20世纪90年代数据显示，ARF年发病率为20.05/10万, 发病率存在明显地区差异，南方高于北方,农村高
7、于城市16 。2022 年新研究显示，1990年至2019年，中国及全球RHD患病率、发病率 及死亡率均有所下降，但总体来看RHD疾病负担仍然很重，患病个体依 旧在增加，死亡负担和伤残负担依然居高不下17 。在国内，抗菌药物 使用率高，与既往相比，GAS感染后免疫性疾病大大减少，但随着抗菌药 物耐药性的出现以及对抗菌药物的严格规范管理，该类疾病是否会卷土重 来，这是值得重视和思考的问题。对ARF的预防尤为重要。一级预防包括预防GAS的感染及感染以后 出现ARF,准确识别和及时治疗GAS咽炎或皮肤感染至关重要180 发现GAS感染后，及时给予预防ARF的适当的抗菌药物治疗19 0ARF 高危人群
8、也需要使用抗菌药物，青霉素是优选药物20 。尽早使用青霉 素可有效降低GAS咽部感染后ARF的发病风险，在症状出现的9 d内均 可受益，疗程为10d 21 o一旦ARF或RHD诊断明确，应尽早实施 二级预防，防止ARF的再次发作，包括定期使用抗菌药物，以防止未来 GAS感染导致的ARF复发和加重RHD。4、GAS病原学诊断在我国基层医疗机构，GAS病原检测技术还很有限,而快速抗原检测 在我国应用并不普遍，可能出现漏诊。临床医师可能对抗链球菌溶血素O (anti-streptolysin 0 , ASO )进行过度解读，进而可能造成过度使用抗 菌药物。基层医师对ASO很困惑，ASO升高是否就需要
9、抗菌药物治疗， 而国外对ASO的解释如何。在本共识中对诸如此类问题都作了详细阐述。传统的GAS诊断以细菌培养为主，而培养法是GAS感染诊断的金标 准22 。但细菌培养法阳性率低、培养时间长，目前急性GAS感染的 病原学诊断常采用快速抗原检测rapid antigen detection test ,RADT )o RADT可对GAS感染进行快速诊断，为临床早期治疗提供重要参考，早 期应用抗菌药物可减轻临床症状，避免并发症发生、降低传播率。肾小球 肾炎、ARF等GAS感染后继发疾病的诊断，多采用特异性抗体检测。GAS 急性感染后需要1 2周才产生抗体，故血清学检测不用于急性感染诊断, 常用于风湿
10、热和肾小球肾炎的辅助诊断。抗体升高仅见于GAS感染者， 携带者抗体滴度一般不升高23 。链球菌感染的诊断抗体最常用的是 ASO和抗DNA酶B ( DNase B )。一般感染1周后ASO抗体开始升高, 3 6周后达到最高。ASO滴度的增加并不是GAS感染的一个特异性指 标。一般感染2周后抗DNase B抗体出现，6 8周可能仍未达到高峰， GAS特异性成分DNase B比ASO更可靠地确认前驱皮肤感染。风湿热 患者出现ASO滴度升高的比例一般只占80% 85% ,故ASO联合使用 抗DNase B抗体有助于确诊，若二者均升高，提示为GAS感染23 。除此之外，还有基于核酸序列分析的GAS分子分
11、型方法在分子流行病学研究、暴发溯源调查等方面发挥重要作用，如核酸检测、质谱检测等； 质谱检测则具有较高的GAS识别特异性，可用于快速筛查识别菌落245、关注并重视GAS耐药GAS的主要治疗手段是抗感染。GAS感染优选,内酰胺类抗菌药物 25 0国外对内酰胺类抗菌药物过敏者推荐大环内酯类抗菌药物治疗, 但我国GAS对大环内酯和克林霉素的耐药率一直较高，均在90%以上， 甚至一度高达98% 26-28 ,均高于欧美国家 29-30 ,且GAS菌株对抗菌药物的耐药性及其相关表型在不同年代和/或地区有较大差异31 o因此，在我国用大环内酯类或克林霉素作为对如内酰胺类过敏者 的替代治疗可能面临治疗失败的
12、风险32-34 o若已做过药敏试验，敏感抗菌药物可根据药敏结果选用。对青霉素或头泡类抗菌药物过敏的患者，可考虑万古霉素、利奈唾胺等作为备选剂35-36 。GAS对内酰胺类抗菌药物的中介和耐药折点始终没有在美国临床 实验室标准化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute , CLSI)的标准中设定，推荐青霉素和氨莘西林作为治疗溶血性链球菌感染 的一线药物。然而却有不少报道中出现GAS对3内酰胺类抗菌药物的中 介率、“耐药率”，且大多数来自于国内研究或耐药监测网25,37 。经 回顾分析发现，这些菌株并非真正耐药。除此之外，墨西哥、印度、日 本也
13、均出现类似不严谨的报道38-41 o这提示国内外学者对GAS耐药 的认识均存在不足。迄今为止，在全球范围内，尚未发现一株真正耐青霉素的必溶血性链 球菌，这是一种极其特殊的情况，而其机制目前尚未明确。近些年，多项 新研究发现编码青霉素结合蛋白2X ( pbp2x )基因，与GAS对火内酰胺 类抗菌药物的敏感性降低有关42-46 0GAS对3内酰胺类抗菌药物敏 感性降低的问题也不可轻视47 。但对青霉素敏感性降低最小抑菌 浓度(minimum inhibitory concentration,MIC )值增高的 GAS 出现 在了许多国家。这些报道引起了国际传染病、医学微生物学和公共卫生界 的极大关注。对青霉素敏感性降低的GAS的出现是令人极为担忧的，因 为青霉素结合蛋白基因突变被认为是最终完全青霉素耐药的第一步，正如 以前在其他链球菌中观察到的那样48 。一个值得关注的问题是，GAS 耐药性的出现可能与过去20年观察到的肺炎链球菌耐药性的演化程度相 似。因此，持续监测GAS的药敏模式对于监测耐药性的发展至关重要。参考文献：略