《2023成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（全文）.docx（41页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指存原则（试行）2023年4月 数据，利用模型模拟的方法预测儿科人群的药物暴露量，匹配 成人药物暴露量以支持儿科人群初始剂量选择、药代动力学研 究中样本量估算等方面。在取得一定的儿科人群临床数据后， 儿科药物暴露量可结合暴露-效应关系分析等，确定儿科人群 有效性研究中的剂量等。1 .相关考虑在儿科药物研发的早期阶段，由于缺少儿科人群临床数据 以及可能存在知识缺口，此时的儿科人群模型可能存在较大的 不确定性，建议采用不同的模型预测儿科人群中的暴露量。在 取得一定的儿科人群临床数据后，需根据临床数据对预测儿科 人群暴露量的模型进行进一步优化和/或验证，以提高和
2、评价 模型对儿科人群药物暴露量的预测能力。基于模型的方法具有 “学习-确认”的特性，相关模型会随着数据的积累不断得到优 化。在开展儿科人群临床研究前，可通过建模模拟的方法预测 儿科人群的暴露量水平；同时综合考虑疾病的相似性、药物已 知的有效性和安全性、以及在成人中的暴露-效应关系等信息， 预设儿科人群和成人的暴露量匹配标准，为儿科人群提供预期 安全且有效的暴露量范围。预设标准的设置应充分结合药物的 治疗窗和暴露-效应关系，考虑儿科人群因体重和生长发育等 因素导致的暴露量差异。通常该标准除了考虑暴露量平均值或 中位值相似外，还应关注儿科人群和成人暴露量分布的区间和 两端的尾部值，以保证儿科人群受
3、试者的预期暴露量处于安全 且有效的范围。需在研究方案中描述预设标准及其合理性。若 未达到预设标准，建议分析原因。在无法将儿科人群和成人的暴露量进行头对头比较的情 况下，可使用现有相关儿科研究或某些数据库中儿科人群的人 口统计学信息对儿科人群暴露量进行模拟，采用基于模型的方 法与成人暴露量进行比较。比较时需考虑的因素包括但不限于 药物的治疗窗、是否具有非线性药代动力学特征、个体内和/或 个体间变异程度、不同疾病患者对药代动力学的影响、不同年 龄段和/或不同体重范围人群的暴露量、暴露-效应关系、获得 暴露量研究的样本量，以及同作用机制的其他药物或同药物的 其他适应症在成人和儿科人群中的信息等。暴露
4、量比较的方法应视不同情况具体分析，并在外推计划 中预先说明。可采用图、表等方式描述不同人群的暴露量范围 以及年龄和/或体重等因素对暴露量的影响，例如，箱式图、重 叠的浓度时间曲线等图形以及以表格的形式呈现的相应指标 的分析结果。2 .利用模型模拟暴露量的常用方法目前常用的模拟暴露量的方法包括考虑异速生长法或生 长发育影响因素的群体药代动力学模型和生理药代动力学模 型等。儿科人群的群体药代动力学模型及生理药代动力学模型 的建立通常基于现有成人或其他年龄段儿科人群模型，并充分 考虑体重、年龄、器官成熟、疾病进程及其他可能影响药代动 力学的协变量（例如，关键酶、转运蛋白、肾功能等）在不同 人群中的差
5、异，从而对儿科药物暴露量进行模拟。针对特定参数（例如，清除率和分布容积）的异速生长法 通常与群体药代动力学模型协同使用，对儿科人群进行暴露量 榭以。对于儿科人群，异速生长公式可转换为：药物在儿科人 群中的清除率二成人中的清除率x（儿科人群体重/成人人群体 重）kl;儿科人群中的分布容积二成人中的分布容积x（儿科人 群体重/成人人群体重）J根据体内基础代谢理论，清除率和 分布容积的异速生长指数kl和k2通常可考虑分别取0.75和1 o 当在研药物已经有数据支持合理预测异速生长指数时，可使 用通过群体药代动力学模型优化异速生长指数。在适当的情况 下，还可以通过纳入生理发育变化机制的相关内容来调整群
6、 体药代动力学模型。青少年的个体发育已经基本成熟，一般情况下可考虑采用 校正体重的异速生长法联合群体药代动力学模型模拟药物在 青少年人群中的暴露量。对于低龄儿科人群（尤其是两岁以下 的儿科人群），通过简单的人体体重或体表面积尚不能充分表 征其个体发育过程，同时部分生理参数随年龄的个体发育存在 不确定性，因此在这部分人群中使用考虑异速生长的群体药代 动力学模型或者生理药代动力学模型的方法可能均存在一定 的不确定性，此时可考虑多种方法的联合应用以减少不确定性。对小分子药物等的建模方法及相关考虑如下：对于小分子药物，可考虑使用生理药代动力学模型的方法 预测儿科人群的暴露量。建模前建议先通过成人的临床
7、数据对 成人生理药代动力学模型进行验证；建模时应充分考虑个体发 育过程中酶、转运蛋白、肾功能等的影响。生理特征可能影响 吸收、分布、代谢和排泄途径等，仅采用生理药代动力学模型 的方法预测儿科人群的暴露量存在不确定性，因此当获得部分 儿科人群的药代动力学数据时，应考虑联合使用考虑异速生长 法的群体药代动力学模型和生理药代动力学模型等方法。若不 同模型得到的暴露量模拟结果差异较大，可采用群体药代动力 学模型获得年龄或其他生长参数与药代动力学参数的关系进 一步分析可能的原因。对于生物制品（包括抗体类药物），可根据药物的清除机 制考虑使用异速生长的群体药代动力学模型模拟儿科人群的 暴露量。如采用生理药
8、代动力学模型的方法，应关注由于生物 制品代谢相关的一些年龄依赖性生理参数可能存在较大的不 确定性（例如，FcRn和靶点的表达水平）。对于主要经肾小球滤过排泄的药物，也可考虑建立eGFR 的年龄依赖的半机制模型；对于经肾小管转运体主动分泌排泄 的药物，还可考虑建立转运体的个体发育机制模型。对于某些药物，可能涉及复杂的吸收过程和影响吸收的因 素，吸收过程涉及的生理参数在儿科人群中存在不确定性，因 此增加了儿科人群中暴露量模拟的不确定性，可能需要开展儿 科人群的药代动力学研究进行外部验证。（二）暴露-效应关系分析暴露-效应关系是儿科药物研发中需考虑的重要问题之一。 在儿科药物研发中，暴露-效应关系主
9、要用于三个方面。利用 外推进行儿科药物研发时，通过比较成人和儿科人群之间的暴 露-效应关系，评价治疗反应的相似性，作为支持在儿科人群 中进行有效性和/或安全性外推的依据。通过不断积累儿科人 群中暴露-效应分析的相关数据，可进行不同药物甚至不同作 用机制但同一适应症药物的合并分析，以帮助确立特定适应症 中儿科人群和成人之间治疗反应的相似性，最终作为基于药物 暴露量匹配外推的重要依据。值得注意的是，成人和儿科人群 之间暴露-效应的相似性评价关注的是在成人暴露-效应关系 的基础上，当儿科人群达到成人推荐治疗剂量下的药物暴露量 时，是否可以产生与成人相似的治疗反应。在儿科临床研究 设计时，作为剂量选择
10、的依据。在儿科适应症的不同剂型、改变给药方案和/或给药途径等时，为变更前后临床效应的变 化提供定量评价依据。1 .相关考虑在通过外推进行儿科药物研发时，成人的暴露-效应分析 结果是儿科暴露-效应分析的重要支撑，当通过比较暴露-效应 关系评价治疗反应相似性时，经充分验证的成人暴露-效应关 系是评价相似性的基础；在儿科人群中选择目标暴露量指标时， 需参照成人中与治疗反应相关性最强或最敏感的药物暴露量 指标。外推情形下，除了相同适应症的成人数据，儿科人群中的 暴露-效应分析还应最大可能地利用现有信息，包括来自相同 作用机制相同适应症药物、同一适应症不同作用机制药物以及 相同作用机制相关适应症药物的成
11、人和/或儿科人群的暴露-效 应分析等。而非外推情形中，儿科人群的暴露-效应分析则会相 对独立。儿科人群和成人之间暴露-效应关系相似性的证据等级取 决于暴露-效应分析中使用的效应指标，最高层级为使用临床 终点（有效性和安全性），其次为经验证的替代终点。此外， 在生物标志物具有临床意义的情况下，可根据成人中建立的暴 露量-生物标志物-效应的定量关系以及儿科人群的早期研究 结果对儿科人群和成人之间在暴露量-生物标志物的相似性进 行评价。这一结果对评价暴露-效应关系的相似性评价具有一定的提示作用。如发现儿科人群和成人在暴露量-生物标志物 方面存在差异，应考虑是否需对后续研发策略，尤其是后续临 床研究设
12、计和剂量选择进行调整。2 .暴露-效应关系的分析方法外推情形下的暴露-效应关系分析包括仅针对儿科人群的 分析，以及儿科人群与成人的比较分析。(1)仅针对儿科人群进行暴露-效应关系分析时，可采用模 型化的方法。大致分为两种：以数据为导向的分析方法。该 方法根据要分析的数据类型事先选择科学合理的模型对目标 剂量或给药方案等进行预测。模型的选择应根据所分析变量(即 效应指标)的类型，针对离散型变量的概率模型分析包括 logistic模型等；针对事件发生时间的生存分析包括Cox回归 模型和Weibull分布模型等；针对连续型变量的经验性或基于 机制的药代动力学-药效动力学模型分析包括Emax模型或间接
13、 反应模型等。以机制为导向的分析方法。该方法主要是通过 既往知识或体内外、临床前研究结果等获得模型参数，建立能 够描述生理机制的定量系统药理学模型，从而对效应进行预测。 模型依赖于对于机制的了解以及临床前研究和临床研究数据 的可靠性和完整性，建议使用临床研究得到的数据对模型进行 验证。在结果解读时应注意不确定性较大的参数以及没有得到 验证假设的影响。如数据不支持进行模型化分析，也可采用图形化方法进行 探索，此时需考虑评价方法的可靠性。(2)通过比较成人和儿科人群中暴露-效应关系进行相似 性评价时，根据是否事先确定比较的界值，分为图形化描述法 和界值法。外推中，在进行儿科人群与成人之间暴露-效应
14、关系比较 时，基于暴露-效应曲线的图形可直观地显示儿科人群和成人 之间暴露-效应关系的差异。在无法获得儿科人群和成人之间 完整暴露-效应曲线的比较时，可考虑在成人完整暴露-效应曲 线的基础上叠加儿科人群的结果，从而在相应的暴露量水平上 对儿科人群与成人之间的治疗反应进行比较。图形化描述法有其局限性，例如，基于目视检查的评价方 法较主观。因此，可考虑结合界值方法。例如，通过模型方法 定量分析儿科人群与成人之间的疗效差异并基于非劣效方法 进行暴露-效应的相似性评价；在进行儿科人群与成人之间暴 露-效应的相似性评价时，将成人暴露-效应结果作为先验信息, 通过贝叶斯方法分析儿科暴露-效应数据。当采用界
15、值方法时，需在方案或统计分析计划中说明具体 评价指标、评价标准、模型假设、模型参数及模型合理性等。 评价指标和标准可能根据药物和/或疾病的不同而发生变化。在儿科人群和成人之间进行剂量-暴露-效应关系比较时， 需考虑潜在的影响因素，包括年龄、体重及其关联因素（例如， 体表面积等），还可能包括器官成熟度、蛋白结合率、关键酶 的活性和表达水平、转运蛋白、肾功能、特定的合并用药、疾 病严重程度以及特定靶点的表达水平和对药物的敏感性等，必 要时可能还需考察对照药（例如，安慰剂或阳性药）的影响及 其在成人和儿科人群之间的差异。了解这些因素对剂量-暴露- 效应关系的影响可以更好地探索儿科人群和成人之间存在暴
16、 露-效应或治疗反应差异的原因，并通过模型模拟的方法找出 解决方案，从而为后续研发策略提供依据。另外，识别影响暴 露-效应的因素后，可为优化剂量，并进行适当的给药方案调 整提供依据。（三）剂量选择1 .相关考虑剂量-暴露-效应关系是剂量选择的关键。本指导原则中的 剂量选择指给药方案的选择，包括给药剂量和频率的选择。可 利用定量方法进行剂量-暴露-效应关系分析后进行最佳剂量 选择。外推中，由于通常对药物在成人中的剂量-暴露-效应关 系有一定的认知，因此儿科人群进行剂量选择时，应着重考察 不同生长阶段的生理发育对剂量-暴露效应关系的影响。需要 注意的是，剂量选择需平衡药物在儿科人群中的获益风险，根
17、 据药物的特点选择合适的方法，同时儿科人群本身是一个非常 多样化的人群(早产儿到青少年)，在进行科学合理的剂量选 择时，大部分药物需联合应用多种方法。2 .剂量选择的方法儿科人群中的剂量选择贯穿儿科药物研发的整个过程。本 指导原则对初始剂量选择和关键研究中的剂量选择建议如下。(1)在选择儿科人群研究中的初始剂量时，可通过匹配 成人中的目标暴露量为儿科人群选择科学合理的初始剂量提 供依据。对于治疗窗较宽或具有线性药代动力学特征的药物，在充 分保证受试者安全的情况下，可考虑直接采用预测的暴露量进 行初始剂量的选择，后续研究可采用稀疏采样(或机会采样) 的策略收集药物的暴露量数据以获得在儿科人群中的
18、药代动 力学特征，对儿科人群剂量进行验证。对于治疗窗窄、非线性 药代动力学特征，或在儿科人群和成人之间药代动力学特征存 在明显差异的药物，建议首先进行探索性的儿科人群药代动力 学试验，以获得儿科人群中的剂量和暴露量的关系，从而进行 剂量选择。(2)关键研究中的剂量选择有多种方法，常用方法有暴 露量匹配和剂量滴定到合适的药物效应。其他剂量选择的方法 包括剂量滴定到合适的药物浓度、药代动力学-药效动力学分目录一、概述3二外推策略和计划4（一）外推策略4（二）外推计划6（三）外推策略和计划的更新8三、外推实施中的定量方法 9（一）暴露量预测91 .相关考虑102 .利用模型模拟暴露量的常用方法11（
19、二）暴露-效应关系分析141 .相关考虑152 .暴露-效应关系的分析方法16（三）剂量选择181 .相关考虑182 .剂量选择的方法19（四）有效性201 .对照组的选择202 .研究终点的选择223 .估计目标234 .统计分析方法23（五）安全性26四、其他考虑28五、参考文献29六、附录32（）外推流程图32（二）案例33（三）附表40析、药效动力学效应或与成人剂量一致等。由于将儿科患者的 暴露量于低于治疗剂量可能不符合伦理要求，并且现有安全性 数据可能不支持选择更高剂量/暴露量，在平衡获益风险后，建 议根据具体情况选择合适的方法。值得注意的是，在某些情况下，基于儿科人群的暴露-效 应
20、关系，儿科人群的获批剂量需进一步优化，儿科人群的获批 剂量可能并非有效性研究中的剂量。（四）有效性若外推计划显示，需要在儿科人群中开展临床研究收集临 床终点的有效性数据以支持科学合理的外推，从而为药物的获 益-风险评估提供充分的证据和信息时，相应的研究设计相对 灵活，当样本量有限时，应慎重考虑假阳性和假阴性结果的相 对重要性。申办者可采用合理的试验设计，例如，剂量对照、 延迟启动、随机撤药、交叉设计、具有期中分析的适应性设计、 以及同时利用外部数据的合成对照组等，这些设计保留了对照 试验的优势，增加使用试验治疗的机会。在研究设计阶段，需 考虑对照组的选择、研究终点的选择、样本量估计、分析方法
21、等关键要素。1 .对照组的选择对照组的选择是最重要的设计决策之一，其选择受到儿科 外推计划中确定的科学问题的影响。(1)随机对照研究在可行的情况下，应优先选择随机对照研究以提供治疗效 应的无偏估计。当外推策略显示需要进行随机对照研究才能得 出获益风险结论时，随机对照研究应作为外推计划的一部分。(2)单臂研究若随机对照不可行，单臂研究是可选择的策略之一，申办 者应说明采用单臂研究的科学性及合理性，其对照形式包括外 部对照和目标值对照。外部对照：对照的来源包括来自成人的对照组、其他随机 对照试验的相关对照组或儿科人群的真实世界证据等。与采用 随机对照的研究相比，利用外部对照研究进行因果推断非常具
22、有挑战性。由于是把研究数据与外部来源的数据进行直接比较, 应使用适当的统计方法解释人群之间的差异。在设计和分析时, 应采取合理的措施和方法控制潜在偏倚对因果估计目标估计 的影响。潜在的偏倚包括选择偏倚、信息偏倚(例如，由于缺 失数据、测量误差或错误分类而产生的信息偏倚)、混杂偏倚 和时间相关偏倚(例如，永恒时间偏倚)。应采用倾向性评分、 虚拟匹配对照等合理的统计分析方法，并进行充分的敏感性分 析和偏倚的定量分析来评价已知或已测的混杂因素及未知或 不可测量的混杂因素以及模型假设对分析结果的影响。目标值对照：在某些情况下，采用目标值对照可能是合理 的，例如，当成人中的证据标准是以目标值为对照的单臂
23、研究 时。应预先指定评估主要疗效指标的目标值。在目标疗效确定 的情况下，样本量估计应保证研究具有较高的检验效能或估计 值有足够的准确度。2 .研究终点的选择应尽早确定儿科人群研究的终点指标，对于特定年龄和发 育亚组，可能有必要研发、验证和使用与成人不同的终点指标， 鼓励采用标准化的测量、收集、分析和报告以优化儿科药物的 研发。在所有可行情况下，均应在成人中评估儿科人群拟定终点 指标与成人有效性研究中主要有效性终点指标之间的关系。在可行的情况下，可考虑在纳入儿科开发计划之前，将潜 在的儿科终点指标作为成人人群开发计划的一部分或在成人 研究中纳入部分儿科人群进行评估。某些情况下，可能有必要根据生物
24、标志物、替代终点或与 成人关键研究中主要终点指标不同的指标来制定外推计划。例 如，在儿科人群和成人中测量的终点指标可能不同，或者测量 时点不同。一般而言，生物标志物终点指标的选择应得到成人 和儿科人群中现有数据的支持，并在外推计划中说明其合理性。 如果采用在成人中无法测量的生物标志物作为儿科人群临床研究的主要终点指标，建议测量儿科人群中的相关临床结局， 以帮助理解在儿科人群中，此生物标志物与相关临床结局之间 的关系。3 .估计目标外推应有合理的依据，对外推中的不确定性应当有明确的 科学认识，其应反映在主要估计目标的依据和定义中。临床研 发阶段不同，关注的科学问题也不同，申办者应根据实际情况 设
25、计相应的临床研究以回答所关注的科学问题。科学问题越明 确，定义的主要估计目标也越清晰明确。申办者应遵循ICHE9 (R1),通过定义估计目标以确保试验目的与研究设计、数据 收集和分析相一致，研究设计和样本量估算应明确反映主要估 计目标。4 .统计分析方法5 1 )贝叶斯方法外推中，贝叶斯方法可通过预测验证方法评价成人和儿科 人群之间疗效的相似性，还可通过将儿科人群的信息和成人的 证据相结合进行证据综合。预测验证方法的目的是探究儿科试 验观察到的数据与儿科试验预期结果的分布的一致性。根据成 人现有数据建立预测分布时应纳入与结局相关的疾病状态等 关键协变量。证据综合的目的是将来自儿科人群的试验信息
26、（例如，治 疗组相对于对照组的治疗效应）与来自此试验以外其他来源的 信息（例如，成人或儿科人群历史试验中在治疗组和/或对照组 的疗效信息）相结合。可通过层次模型（例如，MAP法）将 从其他来源数据中获得的信息作为儿科人群试验贝叶斯分析 的信息先验。为了降低儿科人群试验数据与其他来源数据得出 的先验信息之间的冲突风险，建议进一步构建稳健先验。稳健 先验是通过层次模型从其他来源数据导出的信息先验和弱信 息先验的混合，在稳健化MAP先验中，如果MAP先验与儿 科人群试验的数据有冲突时，MAP先验基本上不会被使用。如果有多个信息来源（例如，成人的多个历史试验），使 用层次模型（例如，MAP方法）可能相
27、对合适。如果只有一 个信息来源可用，也可考虑使用其他方法，例如，塞先验法或 相称先验的方法。使用幕先验方法，从源数据借用的信息量是 预先指定和固定的，在儿科人群试验之前对具体借用量参数的 选择可能会存在困难并且对预期外的异质性程度容忍度较低。 相称先验方法与层次模型一样，信息的借用是动态的，即取决 于源数据和目标数据之间的一致性。在只有单一信息源的情况 下，相称先验方法和层次模型可能会面临相同的挑战，须提供 源数据和儿科人群数据之间相似度的信息先验。当使用贝叶斯方法时，应在方案或统计分析计划中提供详 细的模拟参数、模拟过程和模拟结果，并需说明参数的合理性； 为了获得充分的统计学证据，保证研究的
28、质量、有效性和完整 性，申办者应充分评估先验信息的合理性以及对统计学结论和 最终结论可能带来的影响，应设置不同先验进行充分的敏感性 分析，以评估贝叶斯方法的稳健性和适用性。临界点分析中的 先验信息可以有系统地变化，是用于评估分析结果对于先验分 布的不同选择是否敏感的一种方法。建议在获得儿科人群试验 数据前预先制定贝叶斯分析计划，并与监管机构尽早就使用的 先验分布和分析方法达成一致。应提供儿科人群不借用信息的分析结果，若其与贝叶斯分 析的结果都能显示临床获益，则能够与阳性的外推分析结论相 互印证。若不借用信息的分析结果未能显示临床获益，则不能 完全基于阳性的外推分析结论进行临床决策。样本量考虑：
29、应事先了解被纳入设计和分析的先验信息， 以支持儿科试验结果的解释。特别是，有必要了解在成人中产 生的数据哪些可用于儿科人群的外推，以及成人中产生的数据 相对于儿科人群中的数据量。如果将可用信息(基于成人数据， 或建模模拟结果)总结为统计分布，有效样本量是描述使用信 息程度的其中一种方法。先验的有效样本量(ESS)是指该先 验信息等价于儿科人群的样本数量。在没有使用试验外部信息 的情况下，儿科人群试验的样本量为N例，当使用证据综合 时，通过（稳健化）MAP等贝叶斯先验方法借用外部信息， 可考虑大约N-ESS的样本量。应通过模拟评估样本量减少的 确切程度。（2）频率方法外推情形下有效性研究的设计可
30、能与传统方法不同，样本 量的考虑相对灵活，基于外推的样本量往往小于非外推场景下 的样本量。对于样本量估计时的I类错误、n类错误、效应量、 变异度等参数的设置，应说明其合理性，应采用相应检验水准 进行频率方法的比较分析，以支持外推策略。如果儿科人群的 终点与成人相同，建议在儿科人群中采用与成人相同的分析方 法。在将数据进行合并分析合理的情况下，可采用结合成人数 据和儿科人群数据的频率论荟萃分析方法。（五）安全性可将相同作用机制药物的安全性信息作为参考，或者参考 该药物在其他适应症儿科人群中的安全性信息来预估短期的 安全性风险。但是与生长发育或成熟度相关的长期安全性或其 它机制不明的安全性风险不能
31、直接从成人外推。在儿科研发早 期，非临床数据（药理机制，临床前毒理，体外、体内的数据）、 同靶点药物的安全性信息、该研究药物在其他适应症患者中的 安全性信息等，在制定外推计划阶段是重要的参考信息。此外， 生长和发育的动态过程中可能短时间内不会表现出不良反应， 而在生长和成熟的后期却可能出现。在患者接受治疗期间或治 疗后，可能需要进行长期研究或监测，以确定对骨骼、行为、 认知、生殖、免疫成熟和发育等方面可能的影响。在可行的情况下应尽量设置对照组，通过比较试验药物与 对照组药物之间的安全性，明确试验药物相较于对照组药物是 否可能增加安全性风险，可提高结果的可解释性。结合在成人 中识别到的需要特别关
32、注的不良事件，以及是否能建立暴露- 安全性的分析/模型等具体情况具体分析，在儿科人群中收集 安全性信息，具体方式包括但不限于：(1)趋势分析。基于已观察到的成人研究数据，通过结 合儿科人群所对应剂量、疾病、有效性及实验室检测值正常范 围等，综合评价成人与儿科人群在安全性方面的趋势，尤其是 在成人研究中常见和需要特别关注的不良事件在儿科人群中 的发生率、是否存在新的安全性事件及风险等。关于儿科研究 的规模及随访时间，应提供合理依据以支持不良事件发生率估 计的精确程度，确保趋势解读的合理性。(2)独立安全性研究。基于前期数据，若儿科人群与成 人患者在安全性方面可能存在较大差异时，可考虑进行独立的
33、安全性临床研究。应提供样本量估算的合理性，以确保能提供 充分的安全性信息，例如，对发生率较低的不良事件，是否有 足够的样本量观察到该不良事件。(3)长期随访研究。长期随访(包括上市后监测)对于 确定药物对儿科人群患者生长发育的影响具有重要意义。建议 开展长期随访研究，为儿科人群患者提供长期安全性或有效性 等方面的信息。四、其他考虑考虑到儿科人群、治疗领域和药物性质的差异，外推的具 体情形和方法有其多样性。任何基于外推的结论都存在局限性， 需要通过临床研究和/或临床实践进行科学验证。值得注意的是, 无论儿科人群和成人之间在疾病和治疗反应相似性方面的证据 是否充分，均建议充分考虑药物作用机制、药代
34、动力学信息， 以及靶器官、毒性器官等生理成熟程度相关信息。国外儿科人群药物临床研究数据对于支持国内儿科药物 的研发具有重要意义。若药物在国外成人和儿科人群中都有应 用且药物在国内成人中的安全、有效性已确认，建议综合国外 儿科人群的临床研究数据，重点考察建立成人和儿科人群剂量 -暴露-效应关系的相似性和种族差异，以支持药物在国内儿科 人群中的安全、有效性。在儿科药物研发中，建议申请人充分利用现有数据，基于 相似性的评价等，制定科学合理的研发策略和计划以呈现完整的证据链，收集高质量的研究数据并综合临床价值，确保药物 在儿科人群中的安全、有效性。拟用于成人和儿科人群共患疾病的药物，在获得成人初步 安
35、全性及潜在获益的临床研究数据后，在保证青少年患者安全 性的前提下可纳入部分青少年患者以加速儿科药物的研发。定量方法中涉及的模型方法均需进行模型评价和验证，应 贯穿儿科药物研发的整个过程。在成人药物研发过程中建议申办者尽早考虑药物在儿科 人群中的研发策略和计划（包括儿科剂型的开发等），随着数 据的不断增加，策略和计划也应相应调整。建议申办者就儿科 药物研发策略和计划、计划的调整、采用新技术、新方法（例 如生物信息学、机器学习等）等方面与监管机构进行沟通，沟 通时需提供研发计划、方案等相关资料。五、参考文献1. ICH.E11A：儿科外推（征求意见稿）.2022.2. ICH. Ell（Rl）：用
36、于儿科人群的医学产品的药物临床研究.2017.3. ICH. E9（R1）：临床试验中的估计目标与敏感性分析（E9指导原则增补文件）.2019.4. ICH.E10：试验中对照组的选择.2000.5. （原）国家食品药品监督管理局.成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则.2017年.6. 国家药品监督管理局药品审评中心.真实世界证据支持药物研发与审评的指 导原则（试行）.2020.7. 国家药品监督管理局药品审评中心.用于产生真实世界证据的真实世界数据 指导原则（试行）.2021.成人用药数据外推至儿科人群的定最方法学指存原则一、概述儿科药物的研发，应有足够的证据支持药物在儿科人群中 的有效
37、性和安全性。随机对照试验仍是儿科适应症研发的金标 准。与成人适应症的研发相比，由于伦理、临床研究实际操作困 难等方面的因素，开展儿科药物临床研究的难度较大。同时儿 科药物在研发之初可能存在一些可被利用的成人数据，因此， 在遵循良好的临床研究设计原则和法规要求的基础上，通过充 分利用现有数据，尽量减少儿科受试人群的数量和研究步骤， 优化儿科人群的药物研发流程，是儿科药物研发的策略和方法 之一。外推是一种提供药物在儿科人群中安全性、有效性证据的 方法，其前提是儿科人群和成人在疾病、药物药理学以及药物 的预期治疗反应等方面的足够相似。本指导原则主要阐述基于 现有成人等数据外推至儿科人群的外推策略、主
38、要定量方法及 应用场景，从而为以注册为目的基于成人用药数据外推至儿科 人群的药物研发提供指导，也可供不同年龄段儿科人群数据外 推以及以非注册为目的的儿科人群的药物研发参考。8. 国家药品监督管理局药品审评中心.药物真实世界研究设计与方案框架指导 原则(试行).2022年.9. Ollivier Cecile,Sun Haihao,Amchin Wayne et al. New Strategies for the Conduct of Clinical Trials in Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension: Outcome of a Multi
39、stakeholder Meeting With Patients, Academia, Industry, and Regulators, Held at the European Medicines Agency on Monday, June 12, 2017.J .J Am Heart Assoc, 2019, 8: eOl 1306.10. FDA Drugs for Treatment of Partial Onset Seizures Full Extrapolation of Efficacy from Adults to Pediatric Patients 2 Years
40、of Age and Older, 2019 .11. Singh Renujvaturi Vijay D,Penzenstadler Justin et aL Response Similarity Assessment Between Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis and Adult Rheumatoid Arthritis for Biologies.J .Clin Pharmacol Ther, 2021, 110: 98- 107.12. Zhang Qunshu,Travis James,Rothwell Rebecca e
41、t al. Applying the Noninferiority Paradigm to Assess Exposure-Response Similarity and Dose Between Pediatric and Adult Patients.J .J Clin Pharmacol, 2021, null: S165-S174.13. Gamalo-Siebers Margaret,Savic Jasmina,Basu Cynthia et al. Statistical modeling for Bayesian extrapolation of adult clinical t
42、rial information in pediatric drug evaluation.J .Pharm Stat, 2017, 16: 232-249.14. Kaddi Chanchala D,Niesner Bradley,Baek Rena et al. Quantitative Systems Pharmacology Modeling of Acid Sphingomyelinase Deficiency and the Enzyme Replacement Therapy Olipudase Alfa Is an Innovative Tool for Linking Pat
43、hophysiology and Pharmacology. J .CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2018,7:442-452.15. Peterson M C, Riggs M M, FDA Advisory Meeting Clinical Pharmacology Review Utilizes a Quantitative Systems Pharmacology (QSP) Model: A Watershed Moment?J .CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2015, 4: e00020.16.
44、Mahmood Iftekhar, Theoretical versus empirical allometry: Facts behind theories and application to pharmacokinetics.J .J Pharm Sci, 2010, 99: 2927-33.17. Dong Min,Fukuda Tsuyoshi,Selim Sally et aL Clinical Trial Simulations and Pharmacometric Analysis in Pediatrics: Application to Inhaled Loxapine i
45、n Children and Adolescents.J .Clin Pharmacokinet, 2017, 56: 1207- 1217.18. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL. Developmental Changes in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. J Clin Pharmacol. 2018 Oct;58 Suppl 10:S10-S25.19. Burger, H.，Gerlinger, C., Harbron, C, Koch, A.，Posch, M., Ro
46、chon, J., & Schiel, A. (2021, 11). The use of external controls: To what extent can it currently be recommended? Pharmaceutical Statistics, 20(6), 1002- 1016.20. Hobbs, B.，Carlin, B., Mandrekar, S.，& Sargent, D. (2011, 9). Hierarchical Commensurate and Power Prior Models for Adaptive Incorporation o
47、f Historical Information in Clinical Trials. Biometrics, 67(3), 1047- 1056.21. Hobbs, B,Sargent, D,& Carlin, B. (2012). Commensurate priors for incorporating historical information in clinical trials using general and generalized linear models. Bayesian Analysis, 7(3), 639-674.22. Ibrahim, J., & Che
48、n, M.-H. (2000). Power Prior Distributions for Regression Models.23. Neuenschwander, B.，Weber, S.，Schmidli, H.，& OHagan, A. (2020, 6). Predictively consistent prior effective sample sizes. Biometrics, 76(2), 578-587.24. Ross L. Prentice. (1989). prentice 1989. Statistics in Medicine, 8(4), 431-440.25. Schmidli, H., Gsteiger, S,Roychoudhury, S., OHagan, A., Spiegelhalter, D.,& Neuenschwander, B. (2014, 12). Robust meta-analytic-predictive priors in clinical trials with historical control information. Biometrics, 70(4), 1023- 1032.26. Schmidli, H., Haring, D.,Thomas, M.,Cass