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1、同学们好，今天我们来学习药物制剂的稳定化方法。在上次课程 中，我们学习到 药物可通过水解、氧化以及其他方式发生化学降解。 那么本次课程，我们要继续学习，都有哪些“因素”会影响药物的化学 降解以及制剂的稳定性呢？如果说，我们想避免药物的化学降解，改 善制剂的稳定性，都可以采取哪些稳定化措施呢？好，开始我们今天的学习。本次课程包括三个方面的内容：影响 制剂稳定性的处方因素及稳定措施、影响制剂稳定性的外界因素及稳 定措施、药物制剂稳定化的其他方法。这是具体的学习要求：同学们需要掌握影响药物及制剂稳定性的 处方因素和环境因素有哪些；熟悉改善药物及制剂稳定性的稳定措施; 了解药物制剂稳定化的其他方法。先
2、看第一部分内容，处方因素及其稳定措施。药物会不会发生降 解，制剂会不会不稳定，我们要先从自身来找原因也就是处方因素。 那么有哪些处方因素会对药物及制剂的稳定性产生影响呢？主要有 这几个方面：pH值、缓冲液、离子强度、溶剂、处方基质以及表面 活性剂等。下面我们逐一来看。先看pH值的影响。我们知道，酯类、酰胺 类药物容易发生水解，而水解是要受氢离子或氢场根离子的催化才能 进行的。那么体系的pH值，就会对药物的水解起着决定性作用。我 们把这一类，受H+或0H-催化发生水解、水解速度主要由pH决定的 反应，称之为：专属酸碱催化。那么水解的速率常数，可以用这个公 式来表示：k=ko+kH+H+koH-O
3、H-o这里边，k是整个酸碱催化反应的速度常数*0是水分子的催化 速度常数；kH+和kOH-分别是H+和OH的催化速度常数。这个公 式的意思就是，整个反应的速率常数，是由水分子的催化、氢离子的 催化和氢氧根离子的催化，三个部分的综合的结果。那么，在pH较 低或者较高时，就会分别以氢离子的催化和氢氧根离子的催化为主, 可以得到这两个简化的式子。有了这两个式子，我们就可以算一下，药物在什么样的pH值下 才最稳定呢？也就是我们要找到一个最稳pH值，我们写为pHmo我 们分析一下，随着pH值不断升高,pH值和反应速率常数k是一个 怎样的关系呢？在以氢离子催化为主时，pH升高，反应速率越来越 小；而在以氢
4、根离子催化为主时，pH升高，反应速率越来越大。 这样我们就可以画出来一条折线图，折现是先下降再升高。那么最低 点的位置，就是反应速率最小的时候也就是水解最慢、体系最稳定。 这样我们就可以计算出来pHm :怎么算呢？在最低点时，刚才的两 个式子是相等的，它俩相等之后，我们可以得到：pHm等于，二分之一 pKw ,减去二分之一 lg ( k0H-除以kH+ 这样就可以计算出pHm来。这儿还要再跟同学们提醒一下，计 算得到了最稳pH值，是指药物在这个pH值下最稳定。但是呢，我 们还要综合考虑其他的因素，比如药物在这个pH值下溶解度好不好 呢？以及人体是不是能够适应这个pH值呢？所以呢，需要一个综合
5、的考虑。下面我们再看缓冲液体系对水解的影响。除了酸和碱，一些缓冲 剂对药物水解也会有影响。对媛冲液的这种催化作用我们称之为广义 酸碱催化。一般来讲，相同pH值下，谖冲剂浓度越大，催化速率越 快斯以为了减小药物的水解，我们应该尽量使用低浓度的媛冲体系。第三个处方因素是离子强度的影响。离子强度对药物水解的影响 有这样一个公式。这个公式中，ZAZB代表溶液中离子的电荷以及药 物所带的电荷，如果是相同电荷，那么ZAZB的乘积为正，离子强度 对水解速率起促进作用，也就是离子强度越大，水解速率越大。而如 果二者的电荷相反，那么zazb乘积为负，离子强度对水解速率起抑 制作用，也就是离子强度越大，水解速率越
6、小。这儿呢，公式是不需 要大家去记忆的，但是离子强度对水解速率的影响这个结论，大家需 要知道。再看第四个处方因素，溶剂的影响。溶剂主要通过介电常数。伊 普西龙）影响药物的水解。这个也有一个公式，和离子强度类似。但 是需要注意，中间是一个减号。那么如果溶剂离子所带电荷与药物所 带电荷相同时，ZAZB为正，根据这个公式，此时lgk-1/e （伊普西 龙）的斜率为负值。也就是说，介电常数越小，会使分解速度降低。 同样的，如果ZAZB为负，我们可以得出结论：介电常数越小，会使 分解速度升高。此外呢，影响药物稳定性的因素还有：处方中的基质或赋形剂的 影响，以及表面活性剂的影响。在这儿我们就不再具体介绍了
7、。以上呢，就是处方因素的影响，我们也叫做自身的因素。那么除 了处方因素之外，还有很多外界的因素，也会影响药物的降解及制剂 的稳定性。下面呢，我们再来看一下外界因素对药物制剂稳定性的影 响。外界因素主要包括：温度、光线、空气中的氨、金属离子、湿度 水分、包装材料等。其中这些因素对制剂稳定性的影响是不一样的。 温度主要影响药物的降解，对各种降解途径均有影响，而光线、 金属离子主要影响的是药物的场化，湿度水分主要影响固体制剂的稳 定性、包装材料则是对各种制剂产品都可能会有影响。首先看温度的影响。温度对反应速率的影响有两大理论基石。一 是范特霍夫规则，对于大多数反应来说，温度每升高10 ,反应速 度就
8、会约增加23倍。二是阿仑尼乌斯公式，它定描述了温度和反 应速率之间的关系，是预测药物稳定性的主要理论依据。那么在药剂 中，我们知道，很多操作都是需要加热的，比如药物的溶解、制剂的 灭菌，有时候就会跟药物的稳定性产生冲突。那么在保证完全灭菌的 前提下，我们可以降低灭菌温度缩短灭菌时间，以减少药物的降解。 而对于一些对热特别敏感的药物，如抗生素、生物制品，我们常常需 要采用特殊的工艺，比如冷冻干燥、无菌操作等。再看光线的影响。光线主要影响药物的氧化。一些易被光降解的 药物叫做光敏感药物，常见的比如硝普钠、氯丙嚎/异丙嗪、强的松、 核黄素、维生素A等等。此外，酚类和分子中有双键药物，一般也对 光敏感
9、。那么针对光的影响，我们常采取的措施主要有两种：一是避 光操作，二是采用一些特殊包装，比如棕色瓶或黑色内衬纸，目的呢 都是尽避免与光的接触。三是空气中氧的影响。氧进入制剂会发生缓慢的氧化，其进入途 径主要包括：氧在水中有一定溶解度，所以溶剂中会溶解带进来一定 的疑；还有就是药物的容器空间，是存在一定空气的，也会有一定的 o那么解决的方案主要有：采用惰性气体填充、或使用真空包装、 使用非水溶剂、以及在制剂中加抗新剂。抗氧剂在药剂中有着非常重要的应用，我们再单独介绍一下。目 前使用的抗氧剂主要分为两种：一是强还原剂，它可以与氧结合发生 反应，所以它自身也是被消耗的，这一类抗氧剂主要是水溶性的，比
10、如亚硫酸钠类、维生素C、半胱氨酸等。还有一类是阻化剂，它本身 不消耗，但是能够阻滞氧化反应的发生，这一类抗氧剂一般是油溶性 的，常用的比如BHA、丁甲苯酚、维生素E等。第四是金属离子。制剂在生产过程中，会不可避免要接触到各种 金属，比如容器等。那么金属离子是殖化反应很好的催化剂，因为它 能够产生氧自由基，大大加快氧化速率。那么针对金属离子的影响, 我们可以采取一定的措施，比如尽,不使用金属器具，加入一定的螯 合剂与金属离子发生络合，像依地酸盐、枸梅酸、酒石酸等等，都是 很好的金属离子络合剂。第五是湿度和水分的影响。湿度水分主要是影响固体制剂的稳定 性。水分的存在可以加速药物的水解及化。因此，我
11、们可以通过控 制环境湿度、控制药物水分含量、采用防潮包装、加入吸湿剂（干燥 剂）等措施，来提高其稳定性。第六还有包装材料的影响。包装材料对制剂其阻隔和媛冲作用。但是不同的材料种类，其水汽透过性、透光性、化学精性以及毒性也 是有区别的。因此，选择合适的包装材料也是很重要的。最后呢，还有关于药物制剂稳定化的其他方法，简要介绍一下。 一是改变药物的结构。比如对不稳定药物进行改造，做成难溶盐、制 成复合物、制成前体药物等，目的都是为了让药物更稳定。还有就是改进剂型或者生产工艺，像水不稳定药物，可制成固体 剂型入注射用无菌粉末。对湿热不稳定药物，可以直接压片或干法制 粒；以及制成微鎏或包合物等一些纳米制
12、剂。好了，以上就是本次课程的内容，我们再总结一下。影响药物制 剂降解的因素可分为处方因素和外界因素，处方因素包括pH值、绶 冲剂、离子强度、溶剂、处方基质以及表面活性剂等；外界因素主要 包括：温度、光线、空气中的寂、金属离子、湿度水分、包装材料等。我们再将药物降解的两大途径水解和氧化，与今天的影响因素结 合一下来看。防止药物水解的方法可以有：调节pH、改变溶剂，这 是处方因素；控制水分和湿度、控制温度，这是外界因素。防止药物 氧化的方法可以有：调节pH、除氧加抗氧剂、加鳌合剂，这三个是 处方因素；避光、控制温度，这是外界因素。希望同学们也能够将知 识穿起来连贯记忆。好，本次课程结束。同学们再见。