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1、2023卒中的病理生理机制（全文）卒中时血流不足会导致复杂的病理生理反应，从而导致神经损伤。多种机 制，包括兴奋性毒性、线粒体反应、自由基释放、蛋白质错误折叠和炎症 变化，导致神经细胞损失，但这些途径中的许多最终为恢复铺平了道路。星形胶质细胞的损伤和死亡，以及白质损伤，也有助于脑损伤。有害或有 益影响之间的微妙平衡往往取决于所涉及因素的时机和程度。炎症反应是 一个既传播缺血性损伤又有助于促进恢复的系统的主要例子。炎症最初通 过释放细胞因子和有害自由基导致细胞损伤，但最终有助于清除受损组 织，使突触重塑。胶质细胞也有双重作用，有助于调节血脑屏障，促进血管生成和突触生成，但相反，形成胶质疤痕可能会
2、阻止进一步的可塑性。以下为卒中损伤的几个重要机制。兴奋性毒性中枢神经系统缺血导致葡萄糖和氧气缺乏，导致神经元细胞无法维持正常 的离子梯度。这些神经元的去极化导致过多的谷氨酸释放，导致细胞内钙 的涌入，触发细胞死亡途径，如凋亡、自噬和坏死途径。这一过程被称为 兴奋性毒性,主要是通过谷氨酸途径介导的，包括NMDARs、AM PARS 和KA受体。钙在兴奋性中的作用也仍然复杂，在缺血环境中有许多影响。 细胞内钙的增加引发线粒体功能障碍和自由基、磷脂酶和蛋白酶的激活， 从而导致细胞死亡或损伤。有趣的是，细胞之间的相互作用对缺血损伤后 的损伤扩散也至关重要。在成人大脑中，细胞间间隙连接的堵塞减少了神 经
3、元的死亡，这可能表明在神经元损伤期间细胞之间发生了重要的相互作 用。这些过程还会促进脑水肿，这在卒中后的前几天具有临床意义。许多 治疗方法都集中在中断兴奋性毒性引发的通路以改善卒中恢复，虽然在动 物模型中经常成功，将这些发现转化为临床仍然具有挑战性。线粒体的改变线粒体在细胞能量稳态中起着关键作用，因此在缺血时能量平衡被破坏和 ATP合成被改变时起着显著的作用。钙在兴奋性下的快速流入导致线粒体 过量积聚,引起功能障碍，从而导致线粒体通透性转换孔(mtPTP)打开和 细胞色素C释放。这些事件导致线粒体肿胀和膜塌陷，引发细胞死亡级联 反应，如细胞凋亡。线粒体产生的活性氧(ROS)在缺血环境下的再融合
4、损 伤和细胞死亡中也起着重要作用。维持线粒体完整性和限制细胞内凋亡和 氧化应激途径的诱导是防止缺血性损伤引起广泛细胞毒性的重要途径。自由基脑缺血还会引发自由基，从而导致神经组织的氧化应激。钙的流入触发一 氧化氮合酶(NOS)产生一氧化氮(NO)，通过形成氧自由基和产生过氧亚硝 酸盐(0N00-)导致损伤。线粒体在缺血期间发生功能障碍，导致进一步的 氧化应激。NADPH氧化酶在兴奋性中毒和缺血的ROS生成中也起着关键作用。此 外，嵌合骨髓研究表明，炎症有助于中性粒细胞释放诱导性NOS (iNOS), 从而导致NO中毒水平。自由基触发PI3K/Akt信号通路，并上调转录因子NF-kB0有趣的是，该
5、通路激活的时间和环境可能决定了该信号级联是 否会改善或阻碍卒中恢复。其他感兴趣的途径是瞬时受体电位(TRP)通道。 TRP通道，特别是TRPM7 ,在缺血时与自由基有关，可能有助于增加钙的流入和在氧合减少期间经历的细胞毒性。自由基不仅会导致初始毒性还会阻碍恢复，这使得自由基成为卒中后重要的治疗靶点。许多方法都减 少了缺血性损伤中自由基引起的氧化应激，并在临床前模型中显示出神经 改善。将这些通路的调控与其他缺血性损伤机制相结合，可能会导致新的 治疗方法。蛋白质错误折叠细胞内钙的最大储存量存在于内质网(ER),内质网是一种调节蛋白质合成 并对蛋白质错误折叠做出反应的细胞器。这些过程在很大程度上受到
6、缺血 损伤引起的内质网应激的影响。当神经细胞中发生兴奋毒性变化时，肌浆 /内质网钙ATP酶(SERCA)泵因能量耗尽而失效，增加了细胞死亡的发生。 错误折叠蛋白质的增加也会触发蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)通路，调 节eIF23敷酶的激活，从而阻止新蛋白质的合成。eIF2渊磷酸化被认为是 改变脑缺血损伤的一种途径。内质网应激相关基因需肌醇酶1QRE1)是另 一种参与蛋白质错误折叠的蛋白质，已被证明在内质网应激期间诱导凋亡 途径。通常指导蛋白质合成的伴侣蛋白(如氧调节蛋白150 kDa和结合免 疫球蛋白蛋白)在缺血时也会发生改变，上调这些伴侣蛋白可减少细胞凋 亡，限制缺血损伤。SERCA泵衰
7、竭和伴侣蛋白功能障碍的累积效应使内质 网应激及其在蛋白质错误折叠中的作用成为急性卒中治疗的重要靶点。星形胶质细胞改变与白质损伤围绕神经元及其连接的神经胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶质细胞）在大 脑对缺血和恢复的反应中起着不可或缺的作用。轴突和胶质细胞紧密地交 织在一起，形成了组成神经活动的连接和信号，并被视为增强恢复机制和 减少损伤机制的关键治疗靶点。在基线时，白质比灰质接受的血供少，这 可能使白质易发生缺血性损伤，血流变化较轻微。在缺血性损伤期间，神经胶质细胞的损伤途径与神经元类似，包括谷氨酸 毒性。缺血还会触发少突胶质细胞上的P2X7受体，从而导致钙过载和线 粒体去极化。与灰质相比，缺血对
8、白质影响的关键区别之一是功能缺陷依 赖少突胶质细胞，以及NMDA型谷氨酸受体对白质损伤的影响降低。在对缺氧条件的急性反应后，胶质细胞也有助于调节炎症和恢复。虽然神 经胶质疤痕已被证明可以阻止新的生长，但它也显示出有助于恢复血脑屏 障完整性的积极作用。此外，与胶质瘢痕形成相关的反应性星形胶质细胞 也能调节营养因子，从而促进恢复。因此，神经胶质在调节脑卒中后损伤 级联和最终恢复中起着重要作用。炎症反应和血脑屏障的作用免疫系统在中枢神经系统对缺血的反应和最终功能的恢复中起着至关重 要的作用。免疫细胞和炎症因子的复杂级联导致血脑屏障的破坏，卒中后 组织的重塑,也提供了神经保护，免受剧烈的兴奋性毒性卒中
9、后自由基和 酶增加的环境。最初，小胶质细胞对缺血损伤作出反应，随后树突状细胞、 巨噬细胞和淋巴细胞增加，随着星形胶质细胞减少和血脑屏障破裂，中性 粒细胞涌入梗死区和梗死周围区。脑卒中后组织中的免疫细胞还释放促炎 细胞因子(即TNF-西口 IL-10)以及自由基,增加炎症反应,上调细胞粘附 分子表达，进一步传播免疫反应。免疫细胞也会释放可诱导的NOS ,这 有助于NO在脑缺血中的有害作用。止矽卜，MMPs和MPO的产生会因免 疫反应而升高，这两者都是导致血脑屏障破坏的主要因素。在啮齿类动物 卒中模型中，抑制卒中后的急性炎症反应已被证明可以减少损伤并改善神 经结局，但尚未转化为临床。补体级联的组成
10、部分在缺血性损伤和恢复中发挥作用。缺血后补体蛋白数 量增加。有证据表明，补体蛋白标记的突触可被小胶质细胞移除，以实现 突触的修剪和重塑。补体蛋白(特别是C3a和C5a)的另一个作用是保护神 经元免受脑卒中后发生的NMDA兴奋性毒性。嗜酸性粒细胞等免疫细胞 也产生营养因子，如神经生长因子(NGF)和NGF -3，促进神经元生长,并 可能对梗死后可塑性产生重大影响。小胶质细胞还在产生胶质细胞源性神 经营养因子(GDNF)和脑源性神经营养因子(BDNF)方面发挥着突出作用, 促进神经生长和愈合。胰岛素样生长因子(IGF-1)是由小胶质细胞调节的另 一种分子，它可以促进轴突生长以及脑室下区(SVZ)的
11、神经发生，以改善 卒中的恢复。细胞因子，如转化生长因子邛(TGF-0)和白细胞介素 -10(IL-10),通常具有双重作用，既可以驱动炎症反应，也可以促进组织 修复和炎症的解决，这取决于时间和环境。多方面的免疫反应对存活的组织既有有益的影响，也有有害的影响。炎症 因子和细胞的时间和水平有助于卒中后损伤和恢复过程的平衡。免疫反应 通过修剪不需要的突触，并允许新的生长和连接的形成,对恢复具有积极 作用。然而，啮齿动物模型的炎症反应也有负面影响，显示免疫缺陷动物 的卒中量和梗死面积减少。中性粒细胞释放细胞因子和自由基，使炎症反 应恶化，炎症细胞也有助于清除碎片和受损组织，促进恢复。卒中后炎症 反应的平衡对恢复至关重要，研究导致恢复和可塑性改善的成分与恶化缺 血性损伤的成分是进一步研究和转化研究的一个令人兴奋的领域。