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1、2023中枢神经系统生殖细胞肿瘤的疗效评价（全文）CNS生殖细胞肿瘤简介中枢神经系统（CNS ）生殖细胞肿瘤是一种异质性和罕见的肿瘤，地理发 病率不同在欧洲和北美约占儿童脑瘤的2%-3%在东亚国家高达10%o CNS生殖细胞肿瘤的发病高峰在青春期（10至19岁），几乎所有病例都 发生在30岁之前。根据组织学成分、治疗反应和预后，恶性CNS生殖细胞肿瘤通常分为生 殖细胞瘤（50%-70%的病例）或非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤。非生殖 细胞瘤性生殖细胞肿瘤包括内胚窦瘤（也称为卵黄囊瘤）、胚胎癌、绒毛 膜癌，以及更常见的混合瘤，其可以单独或组合含有上述任何成分。CNS生殖细胞肿瘤主要发生在幕上中线部位
2、，尤其是鞍上（30%-40% ） 和松果体（50%-60% ）部位哟6%-10%的肿瘤发生在非中线颅内结构， 通常发生在丘脑或基底节，小脑更为罕见，原发性脊髓生殖细胞肿瘤极为 罕见。CNS生殖细胞肿瘤管理的国际共识:具有生殖细胞肿瘤的影像学特点且血 清或脑脊液中AFP或0-HCG高于规定阈值的的患者，不需要手术活检， 没有组织学确诊也可以开始治疗。只有AFP和0-HCG阴性肿瘤在诊断时 通常需要活检。影像学反应评价的问题和挑战1 .典型解剖学（1）垂体的大小和形状在一生中会发生生理变化，这取决于个体的年龄 和性别，尤其是在儿童时期。即使在相同年龄和性别的儿童中，形态和大 小也有很大差异。（2）
3、垂体高度的测量仍然是快速、间接测定腺体大小最常用的方法。青春期前，儿童的垂体高度在3-6毫米（mm ）之间。青春期女孩的脑垂体高度可以对称地膨胀到10-11mm几乎呈球形,而男孩的脑垂体可以达到7-8mmo垂体后叶（或称神经垂体）可识别为鞍背附近的亮点，在T1加权像上 具有明显的高信号。在儿童期,垂体后叶不会发生大小或信号强度的生理 变化。（3）垂体柄是评估潜在鞍上生殖细胞肿瘤的关键部分。目前，在儿科人 群中没有研究确定健康儿童垂体柄大小的生理范围。（4 ） 2021年,英国针对患有特发性垂体柄增厚或中枢性尿崩症的儿童和青少年（19岁以下）的调查指出：如果在矢状面或冠状面上有均匀或局灶 性增厚
4、，并且在垂体插入处直径至少为3 mm,或在视交叉处直径至少为 4 mm ,则垂体柄被定义为病理性增厚。（5 ）典型的松果体重量和体积随着年龄的增长而增加。1996年的一项研 究确定了婴儿、儿童和青少年（2周龄至20岁）典型松果体的平均大小， 发现所有年龄组之间的尺寸差异很大（范围：长3.5-8.5mm ;高2-6mm ; ffi2.0-7.5mm 本积lO-BSmm3 1980年对30个成人大脑进行的尸 检研究中，松果体的平均长度为7.4mm （范围为5.0-10.0mm）,宽度为6.9mm （ 5.0-9.0mm ）,高度为 2.5mm （ 1.5-4.0mm （6）松果体也可能呈囊性，静脉
5、注射造影剂后可能会不均匀增强。松果 体在生理上增强，因为它也位于血脑屏障之外。（7）在5岁以下的儿童中，松果体通常不会钙化，但随后会逐渐钙化。（8）尽管存在大小、外观和增强模式的可变性，松果体的实际测量值在 每个维度上不超过10 mmo因此，任何尺寸（长度、高度或宽度）超过 10 mm的实体强化松果体应视为病理性的。2.中线、中线外和转移性生殖细胞肿瘤的注意事项（1灼5%-20%的生殖细胞肿瘤同时累及鞍-鞍上区和松果体区，主要但 不限于）单纯生殖细胞瘤患者。在其他地方没有肿瘤的情况下，这种表现 仍被认为是局限性疾病。（2 ）鞍上和基底节同时受累（但不连续），与双灶性疾病相比，这种模式 不被视为
6、局限性疾病。（3 ）在SIOP-CNS-GCT-II试验中，核磁共振成像（MRI）上存在一个以 上的肿瘤部位（即头部和脊髓，除双灶外），脑脊液细胞学阳性，或两者 兼有，均为转移性疾病。（4 ）在ACNS1123试验中，位于鞍-鞍上、松果体、双灶（松果体和鞍-鞍上）或具有单灶实质连续延伸的脑室内的生殖细胞肿瘤被视为局限性疾 病。（5这种连续延伸最常见的部位是第三脑邕100例患者中有88例88%, 包括基底节的连续延伸1丘脑（100例中有47例47%（中脑（42例 42%）和视路（19例19%(6)工作组规定，原发肿瘤的这种连续局部区域扩展不被视为播散性疾 病，而该疾病在脑或脑室的非连续或跳跃性传
7、播被视为播散性(即转移性) 疾病，因此应采用卢页脊放射治疗。疗效评估建议1 .生殖细胞肿瘤临床试验中的影像学标准(1 )临床试验应具有预先指定的成像参数，理想情况下，应在整个试验 过程中使用相同的成像方法和磁场强度对患者进行评估。所有患者在诊断 时和研究登记前都必须进行脑MRI检查，无论是否使用铝造影剂。目前最 安全的铝基造影剂标准剂量为0.1mmol/kg。(2)如果进行手术切除，患者必须在术前和术后使用铝造影剂进行脑部 MRI。术后的脑部MRI应在手术后72小时内获得，并应作为基线扫描。 如果患者仅进行了活检，仍然建议术后进行脑部MRI检查(以评估活检后 出血性变化)，但这不是强制性的。(
8、3 )所有患者在诊断时和研究登记前都必须进行脊髓增强MRI检查。如 果临床医生无法在手术前获得基线脊髓MRI ,最好在手术切除或活检后 72小时内与脑MRI同时获得。如果术后存在广泛的硬膜下积液，建议在 术后大约2-3周重复进行脊髓MRI检查。监测脊髓MRI应与脑MRI在相 同的时间间隔同时进行。(4)值得注意的是，在累积X射线诊断照射(例如，连续诊断性脑CT 扫描)后，CNS生殖细胞肿瘤可以消退，因此在确诊前，应限制可疑CNS 生殖细胞肿瘤患者在此类成像暴露的数量和剂量。2 .脑成像标准MRI是评估CNS生殖细胞肿瘤的主要成像方法（表1 ）,至少应包括以下序列：使用包造影剂前后的T1加权MR
9、I ;T2加权MRI ;流体衰减反演恢复（FLAIR ）图像；弥散加权或弥散张量图像。由于现在MRI系统（1.5T和3T ）能够进行高质量的三维T1加权成像，因此应使用各向同性体积（三维）MRI序列获取对比前后T1加权图像, 以提高分辨率，在任何平面上更好地重建图像，并可能实现体积评估。3 .脊髓成像标准（1 ）脊髓成像（表1 ）应在脑M RI后立即进行，基本序列是整个脊髓（包 括整个硬膜囊）的矢状二维对比后T1加权成像。（2 ）在任何可疑转移的区域，应进行轴向二维或三维T1加权造影后序列, 此外，后者可以进一步确认是脊髓表面生理血管强化或肿瘤转移。（3）由于脂肪抑制序列通常会导致伪影，并且对
10、于脑膜疾病的描述不是 特别必要的，因此不应常规使用。重T2加权序列在检测小转移瘤（直径 3 mm ）方面也非常有用,建议作为补充序列。（4 ）弥散加权成像越来越成为常规临床脊髓MRI的一部分。如果可行, 也建议将脊髓的矢状位弥散加权成像序列作为补充序列。4 .肿瘤的测量和评估标准（1 ）通过测量两个（面积）或三个（体积）平面的垂直径乘积，来评估 CNS生殖细胞肿瘤。(2)一般来说，对于肿瘤评估，基线时可测量病变的大小应至少是层厚 的两倍。(3)应使用最具代表性的肿瘤序列来确定可测量的病灶，无论该序列是 强化病灶的T1加权序列还是基线MRI上无强化的肿瘤的T2加权序列。(4)纯生殖细胞瘤是典型的
11、实性病灶，但如果原发于基底节，则主要为 囊性病变。非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的囊性成分在化疗和放疗后可以 突出并持续存在。畸胎瘤成分可以出现在恶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿 瘤或纯畸胎瘤中。(5)从影像学角度看，囊性成分为不可测量病灶，应从目标病灶评估中 排除。(6)如果大部分病变由囊肿组成，则可能无法测量反应评估，而应进行 定性监测。值得注意的是，如果囊性成分是中心，但只代表肿瘤的一小部 分(根据确定肿瘤测量的标准，25% ),则可以测量整个病变。如果囊肿 位于中心，但代表了肿瘤的大部分，则只应确定可重复测量的肿块的实体 部分。此外，对于囊性成分，钙化成分不应考虑治疗疗效评价。(7)对于大多数
12、生殖细胞肿瘤病例，只有一个病变存在，因此被认为是 测量和随访的目标，以评估肿瘤反应或进展。对于双灶疾病，鞍上病变和 松果体病变都应作为目标病变。柔脑膜和室管膜下继发性病变通常是不可 测量的(可测量的结节区是罕见的)0如果存在多个可测量病变，应选择 最多4个目标病变进行随访以评估疗效。5.疗效反应标准的定义疗效反应标准包括影像学评估和生化(即标志物)评估，必要时还需要进 行细胞学评估，并需结合患者当时的神经状况。评估注意事项：(1)对于可疑进展的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，如果在化疗期间或早期 随访期间影像学上观察到病灶生长，但肿瘤标志物阴性或正常化，则怀疑 有生长性畸胎瘤综合征(点击查看相关内
13、容)，应尝试进行手术切除以获 取病理。如果病理证实为生长性畸胎瘤综合征，或仅表现为坏死或纤维化, 且不存在任何活性成分，则患者不能被视为疾病进展。(2)弥散加权成像用于目标病灶反应评估的定性估计。(3)因为弥散加权成像对血液制品的敏感性，不应考虑与出血成分相关的弥 散系数降低。(4)弥散加权成像不能单独用于确定疾病进展,需要与其他影像学决定因素 联合使用：T1加权对比增强像或T2-Flair。(5)如果在基线时未获得弥散加权成像，则在没有此标准的情况下，确定肿 瘤反应或进展是可以接受的。(6)不可测量的转移性疾病的程度只能作定性估计。(7)对于肿瘤标志物，诊断时应在血清和脑脊液中评估AFP和0
14、-HCG ,如 果诊断时高于规定的阈值，或如果存在临床或影像学上的担忧，则应在相 关科室随访时再次评估。对于随访中观察到的任何后续升高，在归因于进 展性疾病之前，应排除任何其他明显原因(如AFP ,化疗继发的伴随肝功 能紊乱X频繁的连续测量有助于确定指标的上升是真正的上升还是由于 低水平的波动。(8)当出现神经功能恶化时，如果不清楚患者是否有进展性疾病，则可以合 理地对患者进行相同的治疗，直到后续评估(如放影像学、肿瘤标志物或 脑脊液细胞学)证实疾病进展。如果随后的检查证实进展，则进展日期应 回溯到神经功能恶化的最初发病日期。参考文献：Morana G, et al. Lancet Oncol. 2022, 23: e218-28.