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1、医学遗传学MedicalGenetics第三章第三章 基因突变的基因突变的 细胞分子生物学效应细胞分子生物学效应授课人:程龙球暨南大学生命科学技术学院l【目标要求】l1掌握遗传性酶病和分子病等基本概念；l2掌握基因突变导致蛋白质功能改变的机制；l3掌握基因突变引起性状改变的分子机制；l4熟悉常见先天性代谢病发病的分子机制和主要临床表现l【教学内容】l1.基因突变导致蛋白质功能改变l2.基因突变引起性状改变的机制l【重点难点】l突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部位，关于突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临床表型之间的关系;酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病，基因突变引起非酶蛋白分子的缺陷，进而导致
2、分子病的发生。l前言l第一节基因突变导致蛋白质功能异常l第二节基因突变引起性状改变的分子生物学机制l复习复习遗传学的三大基本定律遗传学的三大基本定律前言前言细胞是机体正常生命活动的基本单位，也是机体疾病发生的病理生理基础。人类疾病的发生，正是在各种内外环境致病因素作用下，造成机体组织细胞内正常代谢机能紊乱，以至发生细胞病变的综合表现。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞代谢机能紊乱而致病。l在以遗传因素作为病因的疾病中，基因突变改变了该基因所编码的多肽链的数量和质量，导致蛋白质的功能结构异常。l而染色体畸变同样也是改变了相应基因所编码的多肽链的数量和质
3、量，导致蛋白质的功能结构异常。l而细胞生理活动的异常及机体遗传性状的改变，则是蛋白质功能结构异常的结果。l因此，从疾病的发生来说，基因突变和染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应是相同的，差别在于基因突变往往仅涉及一个或几个基因所编码的多肽链；l而染色体畸变则影响到的几个、几十个甚至数千个基因所编码的多肽链。l所以染色体畸变所引起的疾病常更严重；所涉及的机制也更复杂。l本章原则性地介绍基因突变所引起的细胞及分子生物学效应。基因突变基因突变蛋白或酶功能改变蛋白或酶功能改变细胞效应细胞效应性状改变性状改变从两大部分讲述从两大部分讲述第一节第一节 基因突变基因突变导致导致蛋白功能蛋白功能异常异常l可表
4、现在以下可表现在以下四个方面四个方面：l基因基因突变导致异常蛋白的生成突变导致异常蛋白的生成；l基因基因突变导致蛋白突变导致蛋白质功能异常；质功能异常；l突变突变导致组织细胞蛋白表达类型的改导致组织细胞蛋白表达类型的改变；变；l突变突变蛋白的分子细胞病理学效应与相蛋白的分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系。应临床表型之间的关系。一、基因一、基因突变导致异常蛋白的生成突变导致异常蛋白的生成(用五点来说明）用五点来说明）l原发性损害原发性损害(primary abnormalities)突变改变了蛋白质的一级结构突变改变了蛋白质的一级结构l继发性损害继发性损害(secondary abnor
5、malities)突变干扰多肽链的合成过程突变干扰多肽链的合成过程突变突变蛋白的产生蛋白的产生与疾病的关系与疾病的关系突突变变涉及的涉及的步步骤骤原原发损发损害害病例病例继发继发性性损损害害病例病例核苷酸序列转录、RNA剪切地中海贫血、HPFH转录的调节急性间隙性卟啉症mRNA翻译地中海贫血翻译的调节急性间隙性卟啉症多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征三维空间构象亚单位聚合、细胞定位胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细胞定位的调节Zellweger综合征、I细胞病生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知（一）一）基因突变影响功能蛋白质的基因突变
6、影响功能蛋白质的正常生物合成正常生物合成(五点之一）五点之一）l1通过通过原发性原发性损害机制影响蛋白质的合成损害机制影响蛋白质的合成 例如：例如：-珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 点突变导致转录受阻点突变导致转录受阻-珠蛋白生成减少珠蛋白生成减少2 2通通过过继发性继发性损害机制影响损害机制影响蛋白质的合成蛋白质的合成l其主要表现形式是突变改变了mRNA和蛋白质的合成速率。l通常情况下，决定某种蛋白质合成速度和效率的并非编码该蛋白质的基因本身，而是对该基因的表达具有调节作用的顺式作用元件（顺式作用元件（cis-actingelement）和反式作用因子（反式作用因子（trans-a
7、ctingfactor）或其他相关因素。l如果这些调节因子或因素发生改变，同样地能够影响这些蛋白质的正常功能。例如：例如：急性间隙性卟啉症急性间隙性卟啉症（acute acute intermittent intermittent porphyriaporphyria，AIPAIP）缺缺乏乏胆胆色色素素原原（PorphobilinogenPorphobilinogen，PBGPBG）脱脱氨氨酶酶使使细细胞胞内内-氨氨基基-酮酮戊戊酸酸（-aminolevulinc-aminolevulinc acidacid，ALAALA）、胆胆色色素素原原不不能能转转化化为为血血红红素素，血血红红素素含含量
8、量下下降降；而而血血红红素素的的下下降降则则调调节节着着ALAALA合合成成酶酶表表达达的的增增加加,ALAALA和和胆胆色色素素原原更更严严重重的的积积聚聚，导导致疾病。致疾病。由此可见，AIP虽然是由于ALA合成酶合成增加直接所致，但其根本原因却是PBG脱氨酶缺陷间接脱氨酶缺陷间接作用作用的结果。血红素的合成与急性卟啉症的发生血红素的合成与急性卟啉症的发生急性间隙性卟啉症急性间隙性卟啉症（青春期以后出现神经系统症状）急性间隙性卟啉症患者急性间隙性卟啉症患者患患有有急急性性间间隙隙性性卟卟啉啉症症的的英英王王乔乔治治（二）基因突变引起功能蛋白（二）基因突变引起功能蛋白正常结构的改变正常结构的
9、改变l1基因突变对蛋白质结构的基因突变对蛋白质结构的原发性原发性损害损害l蛋白质多肽链中特定的氨基酸组成序列氨基酸组成序列及在此基础之上形成的三维立体构象三维立体构象，是蛋白质行使其正常生理功能的基本前提，也是反映蛋白质功能状态的两个最基本的特征。l如果基因突变使其一发生了改变，都可能导致蛋白质正常功能的异常或损害。l最常见的形式是：构成球蛋白分子非极性疏水区内的1个或1个以上的非极性或疏水性氨基酸，被极性或亲水性氨基酸所取代；或者在该区域有极性或亲水性氨基酸的插入，使得结构原本较为紧密的疏水区形成间隙，导致相应蛋白质稳定性的下降，引起功能的改变。l这不仅涉及到蛋白质一级结构肽链中氨基酸组成的
10、异常，而且，也牵扯到蛋白质次级结构的变化。l研究表明，20以上的血红蛋白病属于这一类突变。此类突变往往发生于直接为蛋白质编码的结构基因。l正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（87His，92His）和作用（58His，63His），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。l血红蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因突变，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白（methemoglobin），影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生紫钳症状。l2基因突变对蛋白质结构的基因突变
11、对蛋白质结构的继发性继发性损害损害例如：例如：Ehlers-Danlos综合征综合征型型 赖赖氨氨酸酸羟羟化化酶酶缺缺陷陷所所致致，胶胶原原分分子子上上的的赖赖氨氨酸酸不不能能被被羟羟化化，使使胶胶原原分分子子间间的的连连结结发发生生障障碍碍，而而不不能能适适应应于于组组织织细细胞胞内内胶胶原原网网络络结结构构的的形形成成，最最终终而而导导致致结结缔缔组组织织的的结结构构改改变变和和功功能能紊紊乱乱。-蛋白质的修饰、加工过程缺陷蛋白质的修饰、加工过程缺陷Ehlers-Danlos综合征综合征（三）基因突变影响蛋白质（三）基因突变影响蛋白质的正常亚细胞定位的正常亚细胞定位l细胞内各类蛋白质合成后
12、，只有经过准确的修饰加工，正确的折叠，形成特定的空间构象或结构形式，被定向地转运到其特定的空间位置，才能发挥、行使它们各自的正常生理功能。l这其中的任何一个环节发生障碍，都可能导致蛋白功能的异常。1影响蛋白质细胞内转运的影响蛋白质细胞内转运的原发性原发性缺陷缺陷l蛋白质的细胞内定位，是由其多肽链的氨基酸组成序列所决定的。l例如，一些由细胞核基因编码的线粒体蛋白，在其多肽链氨基端，均含有一段可被线粒体膜受体识别的特殊氨基酸序列，称为导肽导肽（leadersequence或或targetingsequence）。这是线粒体蛋白转运所必需的。l如果导肽序列的编码基因DNA发生突变，就会导致相应的核编
13、码线粒体蛋白的线粒体导入障碍，从而影响到线粒体的正常功能。例如：甲基丙二氨酸（例如：甲基丙二氨酸（methylmalonicmethylmalonic aciduria）尿症）尿症l甲基丙二酸尿症（甲基丙二酸尿症（OMIM#251000）是一种常染色体隐性遗传病。该病是由于机体内甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶（methylmalonylCoAmutase）缺乏，使得甲基丙酰CoA不能够转变为琥珀酰CoA，造成甲基丙二酸（methylmalonicacid，MMA）在线粒体内的堆积所致。l然而，究其根本，则是因为MM-CoA变位酶氨基端导肽序列的氨基酸残基组成出现错误使该酶不能进入线粒体所致。l2.
14、影响蛋白质细胞内转运的影响蛋白质细胞内转运的继发继发性性缺陷缺陷例如：例如：I-细胞病（细胞病（包涵体细胞包涵体细胞病，病，inclusion-cell，I-cells）M-6-P（6-磷酸磷酸-甘露糖）是酸性水解酶甘露糖）是酸性水解酶转运到溶酶体的关键。如果转运到溶酶体的关键。如果甘露糖转变为甘露糖转变为M-6-P的酶的酶缺陷缺陷，致酸性水解酶不能进入溶，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。由于酸性水解酶涉及到多种物质的分解由于酸性水解酶涉及到多种物质的分解代谢，因此这类患者具有多种临床效应。代谢，因此这类患者具有多种临床效应。I-细
15、胞病细胞病患者具有多种临床效应，患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。的生长迟缓和智力低下等。（四）突变影响功能性辅基或辅助因子（四）突变影响功能性辅基或辅助因子与蛋白质结合或解离与蛋白质结合或解离l许多蛋白质生物学功能的获得，必须依赖于同某些非蛋白辅助基团（prostheticgroup）或辅助因子（cofactor）的结合或解离。l例如，珠蛋白只有在和血红素结合后，才能形成具有气体携带功能的血红蛋白。l因此，凡是影响到多肽链与辅助集团或辅助因子结合解离的突变；或使辅助集团与辅助因子的形成、转运过程发生缺陷的突变，都可能成为遗传病发生的分子病理学机
16、制1影响辅助因子与蛋白质结合或解离影响辅助因子与蛋白质结合或解离的的原发性原发性突变突变l例如：同型胱氨酸尿症例如：同型胱氨酸尿症l常染色体隐性遗传病同型胱氨酸尿症（同型胱氨酸尿症（homocystinuria，OMIM#220100），是由胱硫醚合成酶（cystathioninesynthase）缺陷引起的一种氨基酸代谢病。l该症患者临床上表现为多器官损害。其分子病理学机制，是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与其辅助因子磷酸吡哆醛（pyridoxalphosphate）的结合障碍。l大剂量的吡哆醛（维生素B6）对该病具有一定的治疗作用。2影响辅助因子与蛋白质结合或解离影响辅助因子与蛋白质结合或解
17、离的的继发性继发性突变突变l某些情况下，那些可催化蛋白质分子辅助集团或辅助因子合成、转运的酶缺陷；l或者催化蛋白质与其辅助集团及辅助因子结合解离的酶缺陷，也会影响到蛋白质功能活性的获得，从而表现为一种继发性的功能损害。（五）突变影响蛋白质分子与其功能性（五）突变影响蛋白质分子与其功能性亚基及其他因子之间的结构组成亚基及其他因子之间的结构组成l1 1影响蛋白质各组成亚单位之间相互组装影响蛋白质各组成亚单位之间相互组装的的原发性原发性突变突变l对于那些由2个以上亚单位组成的蛋白质来说，其分子构象的改变，往往会影响到亚单位之间的相互聚合，使之不能形成正常的功能结构复合体。l例如：成骨不全症例如：成骨
18、不全症是pro1（I）和pro2（I）基因的突变，致使它们聚合形成I型胶原的组装受阻，造成骨发育不良，引发多种临床病理症状。2导致组装后复合蛋白功能结构异常导致组装后复合蛋白功能结构异常的的继发性继发性突变突变l某些多肽链（亚单位）的遗传缺陷，或许并不直接影响蛋白质功的聚合与组装，但是在组装后却会造成复合蛋白整体功能结构的异常而导致疾病的发生，从而表现为继发性的突变损伤效应。l较为典型的例证如Zellweger综合征综合征（OMIM#214100）。其已经基本确认的相关易感基因分布于包括1q22；2p15；6q23q24；7q21-q22在内的染色体区带。例如：例如：Zellweger综合征综
19、合征（脑（脑-肝肝-肾综合症）肾综合症）l主要为头面部异常例如外主要为头面部异常例如外耳畸形、前额突出、大囟门、耳畸形、前额突出、大囟门、枕部平坦、内眦赘皮、白内枕部平坦、内眦赘皮、白内障、眼周水肿等。神经系统障、眼周水肿等。神经系统症状为普遍性肌无力、抽搐、症状为普遍性肌无力、抽搐、屈曲性挛缩等。此外多有屈曲性挛缩等。此外多有生长发育不良、肝肿大、黄生长发育不良、肝肿大、黄疸。可以伴有出血蛋白尿、疸。可以伴有出血蛋白尿、低血糖、软骨钙化。低血糖、软骨钙化。l无特殊治疗方法。患者多在无特殊治疗方法。患者多在发病后发病后36个月内死亡。个月内死亡。孪孪生生兄兄弟弟中中一一为为Z Ze el ll
20、 lw we eg ge er r综综合合征征患患者者（右右），一一正正常常。二、基因突变导致蛋白质功能异常二、基因突变导致蛋白质功能异常(表现在五点）表现在五点）l（一）丢失功能（一）丢失功能l脆性X智力障碍综合征l（OMIMOMIM：300624300624）l（二）获得功能（二）获得功能lVon willebrand 病型l（OMIMOMIM：193400193400）l（三）获得新性状（三）获得新性状l镰状细胞贫血症l（OMIMOMIM：603903603903）Von Von willebrandwillebrand 病，病，vWFvWF与血小板结合与血小板结合的功能加强，不易从血小
21、板上分离，患的功能加强，不易从血小板上分离，患者损伤时，带有者损伤时，带有vWFvWF的血小板的凝血作的血小板的凝血作用减弱。用减弱。影响蛋白质功能而产生多种分子细胞生物学效应的突变影响蛋白质功能而产生多种分子细胞生物学效应的突变(四四)显性负效应显性负效应l在一对等位基因中，如果其中一个基因突变，另一个基因正常，即使突变基因的功能完全丧失，理论上仍应保留一半的功能，类似于显性遗传病的杂合子。l但在某种情况下，突变蛋白不仅自身没有生理功能，还会影响另一个正常蛋白质发挥其生理功能。l这种蛋白质相互作用中的干涉现象称为显性负效应(dominantnegativeeffect)。l显性负效应通常通过
22、蛋白质亚单位形成多聚体的形式实现的。l如原胶原蛋白基因突变导致成骨不全(osteogenesisimperfect,OI)(OMIM:166200)就是因为型胶原蛋白的显性负效应所致。l已知型胶原蛋白由2个COL1A1亚单位和1个COL1A2构成的三螺旋体，螺旋区主要由G-X-Y三个氨基酸重复构成，其中G(甘氨酸)为最小的氨基酸，且位于螺旋轴的位置。如果突变导致甘氨酸被其他大的氨基酸替代，就可能影响整个胶原蛋白的结构进而改变胶原纤维的三螺旋结构并致病。(五五)异时或异地基因表达异时或异地基因表达l有的基因突变影响基因调节区的序列导致该基因在不适当的时间或不适当的细胞中表达，即所谓异时基因表达(
23、heterochronicgeneexpresssion)或异地基因表达(ectopicgeneexpression)。l如珠蛋白基因簇中链在胎儿期高表达，而在出生后迅速下降；而链在胎儿期低表达，而在出生后迅速上升。珠蛋白基因簇调节区的基因突变则可使链在出生后持续高表达，导致遗传性胎儿血红蛋白持续症的发生。三、突变导致组织细胞蛋白三、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变表达类型的改变l细胞蛋白质可分为两大类：一是持家蛋白（housekeepingprotein）；另一是奢侈蛋白（luxuryprotein）。l持家蛋白持家蛋白产生、存在于几乎所有的组织细胞类型之中，为细胞一般正常结构和最基本的生
24、命活动的维系所必需。例如，核酸聚合酶蛋白、核糖体蛋白、细胞骨架蛋白等等。l奢侈蛋白奢侈蛋白则仅仅表达、存在于某些特定的组织细胞类型，是特异组织细胞类型分化及特殊生理功能的标志。活跃地表达、合成于网织红细胞中的、家族珠蛋白；B淋巴细胞中的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）等等即属此类。（一）奢侈蛋白突变（一）奢侈蛋白突变l具有组织特异性的奢侈蛋白的突变，不仅可引起其原发细胞组织内部的结构及生理功能异常和细胞功能特性的丧失，而且也能够累及其他细胞组织的正常结构或生理功能。l更有甚者，奢侈蛋白的突变还可在不影响其原发组织细胞一般结构或生理功能的情况下而造成对其他细胞组织的损害。l苯丙酮
25、尿症苯丙酮尿症即为最典型的例证：患者肝、肾中苯丙氨酸羟化酶的缺陷，造成的后果则是病人智力的低下。（二）持家蛋白突变（二）持家蛋白突变l持家蛋白对于维持细胞一般正常的结构和生命活动是不可或缺的。其一旦发生普遍性的突变，势必会对机体产生极其严重的全面性影响和危害，甚至会具有致死性效应。l但是，常见的持家蛋白突变，则往往只引发局限的临床效应。其所累及的通常也仅仅是那些该类蛋白起特殊作用，或对该类持家蛋白具有某种特殊功能依赖性的组织细胞。l例如，精氨酸琥珀酸合成酶与精氨酸琥珀酸裂解酶，普遍地表达于几乎所有的细胞，参与精氨酸的合成代谢，是为一类持家蛋白。但由于它们在肝组织中的高水平表达，催化肝内的尿素循
26、环代谢，故又表现出一定的组织特异性。这两种持家酶蛋白缺陷的直接生理生化效应，往往是导致尿素循环代谢障碍，而不是影响精氨酸的合成代谢过程。四、突变蛋白的分子细胞病理学效应四、突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系与相应临床表型之间的关系(表现在三点）表现在三点）l（一）同一基因的不同突变产生不同（一）同一基因的不同突变产生不同的临床表型的临床表型同一基因的不同突变形式往往会导致不同的临床表现，这种现象称为等位基因异质性。l如MPZ基因编码在髓鞘中最为丰富的P0蛋白，该基因不同位置的突变均会影响髓鞘的形成而导致神经病变，但疾病类型及临床症状却有明显差别。其中症状较重的为先天髓鞘发育不
27、良性神经病(congenitalhypomyelinatingneuropathy，CHN)(OMIM:159440)，症状较轻的为腓骨肌萎缩症1B型(Charcot-Marie-Toothdisease1B，CMT1B)(OMIM:118200)。产生这种现象的原因常常与一种无义介导的mRNA降解(nonsense-mediatedmRNAdecay,NMD)机制有关。l已知NMD是广泛存在于真核生物细胞中的一种mRNA质量监控机制。该机制通过识别和降解含有提前终止密码子(prematuretranslational-terminationcodon,PTC)的转录产物进而防止有潜在毒性的截
28、短蛋白的产生(图)。l一般来说，只有当PTC与其下游临近外显子-外显子连接点复合物(exon-exon junction complex，EJC)距离大于或等于5055个核苷酸时才会触发NMD机制。若PTC与其下游的EJC距离小于5055个核苷酸时则会逃脱NMD机制。l上述CHN、DSN症状较重的原因就是因为无义突变使MPZ基因3端PTC逃脱了NMD作用，从而产生有害的截短蛋白所致；CMT1B症状较轻的原因则是由于引发了NMD作用，从而导致P0蛋白功能缺失所致。(二二)同一基因的不同突变可改变疾病的遗传方同一基因的不同突变可改变疾病的遗传方式式l同一基因在不同位置发生基因突变有时会改变遗传病的
29、遗传方式。l如先天性肌强直(congenitalmyotonia)是一种以肌强直和肌肥大为主要临床表现的遗传性肌病，该病由一种编码骨骼肌氯离子通道蛋白(skeletalmusclechloridechannel-1，CLCN1)的基因突变所致。其中无义突变是该基因较常见的突变类型之一。l当无义突变引发NMD机制时可导致氯离子通道蛋白无法合成继而引发常染色体隐性遗传的先天性肌强直，也称Becker病(OMIM:255700)。l突变纯合子患者氯离子通道蛋白显著下降导致全身性肌强直，突变杂合子虽氯离子通道蛋白下降了约50%，但不出现肌直性的临床表现。l当无义突变发生在最后一个外显子而无法引发NMD
30、机制时则产生大量异常蛋白，并对机体产生毒害作用，因此导致常染色体显性遗传的肌强直，也称Thomsen病(OMIM：160800)，临床表现为肌强直和肌肉肥大。（三）基因突变引发（三）基因突变引发“无法预测无法预测”的临床效的临床效应应l尽管遗传病的发生是在一定条件下基因有害突变的必然结果。l然而，在很多情况下却又无法估计和预测到某一基因突变是否能够、或者应该还是不应该引起这样或那样的生理生化异常及与之相应的临床表型效应。l即 便 像 血 红 蛋 白 病、自 残 综 合 征(self-mutilationsyndrome)等已初步阐明了它们的分子遗传学机制的单基因遗传病，科学家仍不能够解释为什么
31、HbA突变为HbS后，就会发生血红蛋白在缺氧状态下的聚合?也不能理解为什么患者在次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase，HGPRT)缺陷后所引起的体内代谢紊乱却会在临床上表现出强迫性自残这样的异常行为。l为什么HbA突变为HbS后，即会发生血红蛋白在脱（缺）氧状态下的聚合？l也不能够理解：患者因次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（hypoxanthineguaninephosphosibosyltransferase，HGPRT）的遗传性缺陷所引起的体内代谢紊乱，为什么却会在临床上表现出强迫性自残这样严重的异常行为？等
32、等诸如此类的问题，也都是有待现代医学进一步深入研究的课题。第二节第二节基因突变引起性状改变的基因突变引起性状改变的分子生物学机制分子生物学机制l基因突变引起的细胞及分子生物学效应的第二部分l表现在以下表现在以下三个方面三个方面一、基因突变引起酶分子的异常一、基因突变引起酶分子的异常l酶是生物有机体内具有特殊生物催化活性的催化剂。人体细胞中的每一步生化代谢反应，几乎都需要某种专一性酶的催化才能进行和完成。l酶又是基因表达的产物，由结构基因突变所引起的酶分子组成与结构的改变，或由调节基因突变所导致的酶合成异常，都有可能造成相关代谢过程的障碍或代谢程序的紊乱。l如果这种基因突变发生于生殖细胞或受精卵
33、中，就有可能传递给后代个体，从而产生相应的先天先天性代谢缺陷（性代谢缺陷（inbornerrorsofmetabolism）或遗传性酶病（遗传性酶病（hereditaryenzymopathy）。（一）结构基因突变引起的酶蛋白结构异常（一）结构基因突变引起的酶蛋白结构异常l酶一般可以分为两种类型：单体酶单体酶和复合酶复合酶。前者，仅由酶蛋白组成；后者，除酶蛋白之外，尚含有某种辅助基团或辅助因子。l但无论是何种类型，其催化活性都是建立在与其催化功能相适应的特定三维空间构象基础之上的。l所有结构基因的突变，除同义突变一般不致引起酶蛋白结构之异常外，其他突变形式都有可能造成酶分子特定立体构象不同程度
34、的改变。l空间构象变化引起的酶活性失常，主要地表现为以下几种形式：l酶的功能活性完全丧失；l酶尚具有一定的功能活性，但其稳定性降低，因此，极易被降解而失去活性；l酶与其作用底物的亲和性降低，以致不能迅速、有效地与之结合，造成代谢反应的延滞；l酶蛋白与辅助因子的亲和性下降，影响了酶的正常活性。（二）调节基因突变引起的酶蛋白合成异常（二）调节基因突变引起的酶蛋白合成异常l基因是一个可调控的遗传功能表达单位。每一个结构基因的构成，除其转录序列之外，都还含有侧翼的非转录调控序列。l此类调控序列突变，或者使基因转录启动障碍，不能进行mRNA的合成；或者造成转录速率下降，影响mRNA合成产量。l这些最终都
35、导致了同样的遗传学效应，亦即因为酶蛋白的缺失，或酶蛋白合成量的不足而引发的代谢缺陷。二、酶分子异常引起的代谢缺陷二、酶分子异常引起的代谢缺陷l人体细胞内的绝大多数生理活动过程，都是建立在一系列相互联系的级联生化反应基础之上的。而在这些级联的生化反应中，其每一步几乎都是在特定的酶或酶系的催化下实现和完成的。l因此，酶是实现机体细胞内各种生命活动过程最为直接、极其关键的重要因素之一。（一）酶与代谢反应的关系（一）酶与代谢反应的关系l如图图所示，作为某种代谢反应的原初底物A，在细胞膜上的转运系统TA（通常也是一种酶或具有酶活性的膜功能结构蛋白）的作用下进入细胞内，然后在酶EAB的催化下，转变为初级代
36、谢产物B；B又在酶EBC、ECD的催化作用下依次转化为其代谢的次级中间产物C和代谢的终产物D。lA物质的代谢除了沿上述ABCD这一主要途径进行之外；一定条件下，还可能在其他相应酶类的作用下沿着AFG这一次要的代谢旁路而进行。l由此可以看出，每一个代谢过程的反应途径，以及由此所产生的各种中间代谢产物的最终去向，均和参与催化该代谢反应的酶密切相关。换句话说，即在一定条件下，酶能够决定体内代谢反应的类型和反应的途径及去向。l同时，从图图还可以看出，在体内复杂的代谢反应过程中，各参与代谢过程的物质，往往表现出作为反应底物和反应产物双重属性，以及彼此之间互为底物与产物的交错关系。l而这种属性与相互关系，
37、又构成了体内普遍存在的反馈调节机制的基础。（二）酶缺陷对代谢反应的影响（二）酶缺陷对代谢反应的影响l1酶缺陷造成代谢底物缺乏酶缺陷造成代谢底物缺乏l绝大多数非脂溶性或极性的小分子物质（如葡萄糖、氨基酸等），都必须依赖于膜转运酶的作用，才能进入细胞内作为某种代谢活动的原初反应底物而引发相应的代谢反应。一旦与之相关的膜转运酶缺陷或异常，就造成代谢底物的缺乏而阻碍和影响整个代谢过程的发生，最终引发一系列的疾病症状。l例如，呈常染色体隐性遗传的色氨酸加氧色氨酸加氧酶缺乏症（酶缺乏症（OMIM#191070），由于患者肠粘膜上皮组织细胞膜上缺乏转运色氨酸的色氨酸加氧酶，使色氨酸不能被吸收。l如图图所示，
38、作为多种代谢的原初反应底物，其转运障碍，使得细胞内烟酰胺、5-羟色胺等重要物质不能得以正常地合成，从而导致整个机体的生理活动紊乱。l该类病人主要表现为：反复发作的小脑运动失调；皮肤粗糙、色素沉积、表皮溃烂等临床症状。色氨酸代谢示意图色氨酸代谢示意图2酶缺陷导致代谢底（产）物堆积酶缺陷导致代谢底（产）物堆积l（1）堆积产物对机体的直接危害）堆积产物对机体的直接危害l例如半乳糖血症（半乳糖血症（galactosemia，OMIM#230400）就是因为患者体内半乳糖-磷酸尿苷酰转移酶（GPUT）的缺乏，导致代谢的中间产物半乳糖与半乳糖-磷酸在血液中的大量堆积所致。该病新生儿的发病率约为1/6000
39、01/400000；患儿可有哺乳后呕吐、腹泻，继而拒乳等胃肠道症状。随着病情的发展、加重，还会出现黄疸、肝硬化、腹水和智力低下等肝、脑损害症状。体内半乳糖代谢途径体内半乳糖代谢途径l（2）堆积底物或产物激发代谢旁路开放）堆积底物或产物激发代谢旁路开放l有些时候，催化主要代谢途径的酶缺陷所形成的堆积底（产）物，其本身也许并不造成对机体的直接危害。l但是，却会导致某些代谢旁路的激活，使得反应沿次要的途径进行，结果形成某些代谢副产物的堆积，并因此而引发相应的疾病。例如：苯丙酮尿症例如：苯丙酮尿症l从图图所示苯丙氨酸的不同代谢途径可了解到苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU；
40、OMIM#261600）的发生机制：由于患者体内苯丙氨酸羟化酶的缺乏，使得苯丙氨酸不能进入酪氨酸转化的这一主要代谢途径被正常分解利用，结果导致其代谢旁路的开放，转而形成了苯丙酮酸；l因为苯丙酮酸堆积对神经系统的毒性作用，影响了病人智力的正常发育，表现为智力低下的临床症状。苯丙氨酸与酪氨酸代谢苯丙氨酸与酪氨酸代谢1 1 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 2 2 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 3 3 白化病白化病3酶缺陷导致代谢终产物缺乏酶缺陷导致代谢终产物缺乏l在机体细胞内的物质代谢级联反应中，酶的缺陷出现在其整个过程的任何一个环节或步骤，都可能导致正常反应途径受阻或中断，造成某些必需代谢终产物的缺乏，并因此而引起
41、机体疾病的发生。l例如，白化病白化病是因为患者上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶的缺乏，使得酪氨酸氧化受阻，不能产生其正常的代谢终产物黑色素所致。l该病为常染色体隐性遗传，群体发病率约为1/10000。患者表现为皮肤浅红或白化；毛发淡黄或银白；虹膜及脉络膜浅红、惧光等临床症状。4酶缺失导致反馈调节失常酶缺失导致反馈调节失常l在体内代谢的一系列级联反应过程中，形成的某些代谢产物，往往会反过来影响、调节其初始的或前一反应步骤的进行和反应速率，此即所谓的反馈调节。l某些酶的缺陷，若导致此类产物生成的减少或缺失，就可能造成这种自我反馈调节作用的失常，扰乱细胞代谢相对恒定、相互协调的运转秩序，从而引起机体疾病
42、的发生。l以先天性肾上腺皮质增生症（先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenalhyperplasia；OMIM#201910）为例，其主要发病原因是由于体内21-羟化酶的缺陷，使得孕酮及17-羟孕酮不能正常转化形成醛固酮与可的松等盐皮质激素和糖皮质激素，却产生了大量的雄烯二酮和睾酮。l患者血液中皮质激素的缺乏，反馈性地促使垂体过量分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），导致了肾上腺皮质的增生。其结果依然不能使皮质激素合成增加，却造成了睾酮等性激素继续大量合成。l该病表现为常染色体隐性遗传方式；基因定位于6q21.3。l男性患婴刚出生时，其外生殖器正常或稍大。但很快就会体重迅速增长；出
43、现阴毛、腋毛等一系列假性早熟现象。l女性患婴一出生即有阴蒂肥大，大阴唇发育等外生殖器异常；多数从岁开始出现阴毛等假性早熟现象；此后，则会随着年龄的增长继而出现逐渐男性化的性畸形症状。先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症l人体及细胞内的代谢活动十分复杂。同一代谢过程的不同反应步骤之间，不同代谢途径相互之间，往往都有着各种形式的相互联系。或互为促进，或彼此制约，形成了以反馈作用为其主要形式的生理活动及调节体系。在这一体系中，各种酶具有至关重要的作用。l参与体系反应催化的任何一种酶的缺陷，都可能造成代谢反应中某些底物的堆积或产物的缺乏；或者改变正常的代谢途径和反应方向，最终导致机体生理代谢机
44、能的紊乱。l总之，“基因突变基因缺陷酶缺陷代谢缺陷代谢机能紊乱”是遗传性代谢病产生的基本机制。三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病l基因突变除引起酶蛋白分子缺陷而导致代谢性疾病的发生之外，还可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，从而引发机体细胞的生物学性状改变，并最终导致机体遗传性状的异常。l一般，把由非酶蛋白分子结构和数量的异常所引发的疾病，统称为分子病（分子病（moleculardisease）。比如由某些运输蛋白、免疫蛋白缺陷所引发的疾病，皆属此类。l代谢病与分子病，只是根据相应蛋白质的主要功能特性而进行的一种相对的划分，二者之间并无本质上的区别：l首先它们有着共同的分子遗传学基础，即都涉及到遗传物质的异常；l其次许多蛋白质同时兼有作为细胞和机体内某些结构组分、物质运输及生物催化的多重功能。l所以，也有人把这两类疾病通称作生化遗传病。l请预习请预习l第四章单基因病的遗传l请回答：请回答：l1什么是系谱?请说出系谱分析的符号。l2AD、AR、XD、XR、YL的遗传特点有哪些？代表性疾病有哪些?l3简述单基因的遗传方式。l4.影响单基因遗传病分析的因素有哪些?l5.如果某人有两个致病基因会如何遗传？Thanks