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1、你们好2 2缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤3 3q 概念q 原因及条件q 发生机制q 功能代谢变化q 防治的病生基础缺血-再灌注损伤4 4概念v 缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)ischemiainjury 组织器官缺血结构受损功能障碍结构修复功能恢复恢复血流灌注5 5概念v 缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)ischemiainjury 组织器官缺血结构受损功能障碍结构功能损伤加重恢复血流灌注reperfusion injury 6 6概念v 缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion inju
2、ry)缺血的组织器官恢复血液灌注后，损伤不但没恢复反而进一步加重的现象7 7概念v 缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)缺血的组织器官恢复血液灌注后，损伤不但没恢复反而进一步加重的现象*反常现象8 8v 氧反常（oxygen paradox）低氧液 损伤灌流含氧液灌流损伤加重9 9v 钙反常（calcium paradox）无钙液 损伤灌流富钙液灌流损伤加重10 10vpH 反常（pH paradox）迅速纠正缺血组织的酸中毒组织损伤加重1 1 1 1概念v ischemia-reperfusion injuryv pH paradoxv oxygen p
3、aradoxv calcium paradox12 12原因及条件休克和DIC时疏通微循环心脏骤停后的心、肺、脑复苏体外循环下心脏手术器官移植及断肢再植冠状动脉阻塞后再通动脉搭桥术、溶栓疗法原因*各种原因引起缺血后再灌注13 13原因及条件 缺血时间条件*高压、高温、高pH、高钠、高钙 侧支循环 需氧程度 再灌注条件14 14发生机制v 自由基的作用v 细胞内钙超载v 白细胞的作用15 15自由基（free radical）自由基的概念与分类v 自由基的作用外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。16 16自由基（free radical）自由基的概念与分类v 自由基的作用L
4、、LO、LOO 脂性自由基：Cl、CH3、NO 其他自由基：O2、OH 氧自由基：17 17自由基（free radical）自由基的概念与分类v 自由基的作用L、LO、LOO 脂性自由基：Cl、CH3、NO 其他自由基：O2、OH 氧自由基：18 18自由基的概念与分类v 自由基的作用1O2、H2O2、O2、OH 活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)19 19氧自由基的生成v 自由基的作用e_O2O2e_+2H+H2O2O2SODOH e_+H+H2OH2O2Fe2+/Fe3+?20 20氧自由基生成增多的机制v 自由基的作用黄嘌呤脱氢酶（XD）黄嘌呤氧化酶（XO
5、）90%10%Ca 2+依赖性蛋白水解酶1.黄嘌呤氧化酶形成增多21 21黄嘌呤尿酸Ca 2+缺血XDXOATP分解次黄嘌呤缺血O2再灌注O2、H2O222 22黄嘌呤尿酸Ca 2+缺血XDXOATP分解次黄嘌呤缺血O2再灌注O2、H2O223 231.黄嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用2.中性粒细胞产自由基增多氧自由基生成增多的机制24 24 NADPH NADH氧化酶氧自由基释放中性粒细胞耗氧量增加25 25补体和趋化因子 NADPH NADH氧化酶氧自由基释放耗氧量明显增加吸引和激活中性粒细胞组织缺血再灌O2respiratoryburst26 261.黄嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的
6、作用2.中性粒细胞产自由基增多3.线粒体功能受损氧自由基生成增多的机制27 27O2再灌注e_O2 细胞色素氧化酶系功能失调线粒体Ca2+组织缺血28 281.黄嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用2.中性粒细胞产自由基增多3.线粒体功能受损4.儿茶酚胺增加和氧化O2 氧自由基生成增多的机制29 29膜脂质过氧化增强自由基的损伤作用v 自由基的作用自由基同膜脂质不饱和脂肪酸发生的链式氧化反应膜脂质过氧化(lipid peroxidation)30 30-SHHS-SHHS-CHCH33-S-S-跨膜gp 膜表面P自由基L-P交联磷脂脂质交联脂肪酸氧化OH OHOH OHHOO HOOOH OHH
7、O HOOH OHOOH OOHCHCH33-S-S-HOO HOOHO HO-S-S-S-S-O31 31破坏膜的正常结构抑制膜离子泵功能引起细胞信号转导功能障碍促进自由基及活性物质生成线粒体受损膜脂质过氧化增强自由基的损伤作用v 自由基的作用32 32蛋白质功能抑制自由基的损伤作用v 自由基的作用膜脂质过氧化增强33 33-SHHS-SHHS-CHCH33-S-S-氨基酸氧化跨膜gp 膜表面P自由基P交联磷脂OH OHOH OHHOO HOOOH OHHO HOOH OHOOH OOHCHCH33-S-S-HOO HOOHO HO-S-S-S-S-O34 34蛋白质功能抑制核酸损伤自由基的
8、损伤作用v 自由基的作用DNA断裂、染色体畸变膜脂质过氧化增强35 35发生机制v 自由基的作用v 细胞内钙超载v 白细胞的作用36 36钙超载(calcium overload)v 细胞内钙超载细胞内Ca2+过量积聚细胞结构损伤功能代谢障碍37 37再灌引起钙超载的机制Na+/Ca2+交换异常v 细胞内钙超载38 38 Ca2+3Na+正常Na+K+H+Na+39 39 Ca2+3Na+组织缺血 钠泵功能障碍H+Na+Na+H+H+40 40 Ca2+3Na+再灌注Na+/H+交换蛋白激活H+Na+Na+H+H+钠泵功能障碍41 41 Ca2+3Na+再灌注Na+/H+交换蛋白激活H+Na+
9、Na+钠泵功能障碍PKC活化激活Na+/H+细胞内Na+42 42Na+Na+钠泵功能障碍 Na+/H+交换蛋白激活 PKC活化激活Na+/H+细胞内Na+Ca2+H+Na+Na+/Ca2+交换蛋白激活再灌注43 43再灌引起钙超载的机制 Na+/Ca2+交换异常v 细胞内钙超载 生物膜损伤44 44 Ca2+Ca2+ATP钙泵 Ca2+45 45 细胞膜损伤 Ca2+ATP钙泵 Ca2+Ca2+膜通透性增高Ca2+46 46 Ca2+细胞膜损伤 线粒体及肌浆网膜损伤 Ca2+ATP 钙泵 Ca2+膜通透性增高Ca2+47 47再灌引起钙超载的机制v 细胞内钙超载 Na+/Ca2+交换异常 生
10、物膜损伤钙超载48 48 线粒体功能障碍钙超载引起组织损伤的机制v 细胞内钙超载干扰氧化磷酸化ATP生成减少 促进氧自由基生成*激活Ca2+依赖性蛋白酶49 49 线粒体功能障碍钙超载引起组织损伤的机制v 细胞内钙超载 促进氧自由基生成 激活多种磷脂酶胞膜结构破坏产生化学介质花生四烯酸、溶血磷脂50 50 线粒体功能障碍钙超载引起组织损伤的机制v 细胞内钙超载 促进氧自由基生成 激活多种磷脂酶 加重酸中毒*激活ATP酶水解高能磷酸盐51 51发生机制v 自由基的作用v 细胞内钙超载v 白细胞的作用52 52缺血、再灌注内皮细胞白细胞激活粘附分子促进内皮细胞与白细胞粘附、聚集膜磷脂降解趋化因子v
11、 白细胞的作用再灌注引起白细胞增多的机制53 53白细胞介导再灌注损伤的机制 血液流变学改变微血管损伤 微血管口径变小v 白细胞的作用内皮细胞损伤 管腔狭窄 缩血管物质增多舒血管物质减少血管收缩54 54白细胞介导再灌注损伤的机制 血液流变学改变 血管通透性增加微血管损伤 微血管口径变小v 白细胞的作用无 复 流 现 象no-reflow phenomenon55 55组织细胞损伤微血管损伤*白C和内皮C释放活性物质v 白细胞的作用自由基、蛋白酶和溶酶体酶等白细胞介导再灌注损伤的机制56 56机制小结钙超载白细胞的激活自由基作用缺血性损伤再灌注再灌注损伤57 57功能代谢变化局部组织器官功能代
12、谢变化防治 结束最常发生的器官是心脏和脑58 58功能代谢变化v 心脏缺血-再灌注损伤的变化心功能变化再灌注性心律失常发生率约高达80%以室性心律失常最多59 59功能代谢变化v 心脏缺血-再灌注损伤的变化心功能变化再灌注性心律失常心肌舒缩功能降低*心肌顿抑(myocardial stunning)再灌注后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低60 60功能代谢变化v 心脏缺血-再灌注损伤的变化心功能变化心肌能量代谢变化 ATP 心肌超微结构变化基底膜部分缺失，质膜破坏，肌原纤维结构破环，线粒体损伤61 61功能代谢变化v 脑缺血-再灌注损伤的变化能量代谢变化脂质过氧化反应导致能量生成障碍氨基
13、酸代谢变化兴奋性氨基酸减少抑制性氨基酸增多组织学变化脑水肿和脑细胞坏死62 62防治的病生基础v减轻缺血损伤，控制再灌条件低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙、高钾灌注尽早恢复血流63 63防治的病生基础v清除自由基脂质中：维生素E、A等低分子自由基清除剂水相中：半胱氨酸、维生素C、GSH、NADPH等64 64防治的病生基础v清除自由基低分子清除剂酶性自由基清除剂SOD、CAT等H2O2O2+O2._2H+O2._+SODCAT2H2O22H2O O2+65 65防治的病生基础v减轻细胞内钙超载*应用钙拮抗剂维拉帕米66 66防治的病生基础v应用中性粒细胞抑制剂羟基脲67 67防治的病生基础v其他细胞保护剂 牛磺酸、金属硫蛋白缺血预处理缺血后处理68 68防治的病生基础自学69 69The end